SK281789B6 - Spôsob prípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu - Google Patents

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy 3,4-dihydroxy-5- nitrobenzaldehydu uvedením 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu do reakcie s reakčným činidlom obsahujúcim chlorid zinočnatý, vodu a chlorovodík.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález, sa týka nového spôsobu prípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, ktorý je dôležitý medziprodukt v syntéze niekoľkých farmaceutický dôležitých zlúčenín majúcich 5-substituovanú 3-nitrokatecholovú skupinu, napr. antakapon.

Doterajší stav techniky

Všetky známe spôsoby 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu sú založené na demetylácii 4-hydroxy-3-metoxy-5-nitrobenzaldehydu. Najstarší spôsob (Hayduck, F. Che. Ber. 36 (1903), str. 2930) používa ako reakčné činidlo kyselinu chlorovodíkovú. Tento spôsob je neaplikovateľný, pretože východiskový materiál a/alebo produkt sa počas procesu rozkladá, čo znižuje výťažok. Tento spôsob takisto produkuje nečistý produkt (t. t. 106 °C) a reakcia sa musí uskutočňovať pri zvýšenom tlaku.

Zlepšený spôsob je opísaný v patentových dokumentoch EP 237929 a GB 2200109. Tento spôsob používa namiesto kyseliny chlorovodíkovej kyselinu fluorovodíkovú. Špecifickým problémom tohto spôsobu je tvorba kruhovej brómovanej nečistoty (pravdepodobne 2-bromo-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd) a nešpecifikovanej hnedočiemej prímesi. Okrem toho, tento spôsob a uvedený spôsob na báze kyseliny chlorovodíkovej, majú spoločný problém, ktorým je podstatné zvýšenie vzniku prímesi, ak sa reakcia tlačí k ukončeniu. Ak demetylácia neprebehne úplne, obsahuje pripravený 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd určitý' 4-hydroxy-3-metoxy-5-nitrobenzaldehyd. Táto nečistota sa veľmi neľahko odstraňuje, a preto robí tento 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd málo vhodný na ďalšie spracovanie.

Tretí spôsob bol opísaný v PCT patentovej prihláške WO 93/00323. Je založený na dealkylácíi používajúcej kombináciu hydroxidu lítneho a tiofenolu alebo 2-merkaptobenzotiazolu v polárnom aprotickom rozpúšťadle. Tento spôsob nemá problémy súvisiace s rozkladom produktu v reakčnom prostredí, takže reakcia môže byť tlačená k ukončeniu. Spôsob umožňuje prípravu čistého 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, ale ešte stále je spojený s mnohými problémami, ktoré komplikujú jeho použitie v priemyselnom rozmere. Prvým problémom je to, že organické reakčné činidlo a drahý hydroxid lítny sa počas reakcie spotrebujú, takže sa nedajú cyklizovať. Druhým problémom je nevyhnutnosť použitia polárneho aprotického rozpúšťadla spolu s ďalším organickým rozpúšťadlom a vodou. Počas recyklovania rozpúšťadiel je nevyhnutné použiť spôsob, ktorý navzájom separuje dve organické rozpúšťadlá a spôsob, ktorý dostatočne vysuší uvedené aprotické rozpúšťadlo na ďalšie použitie.

Podstata vynálezu

Vynález je založený na prekvapivom zistení, že 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd môže byť rozštiepený reakčným činidlom obsahujúcim chlorid zinočnatý, vodu a chlorovodík za vzniku 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd. Je prekvapivé, že je možné použiť chlorid zinočnatý ako Lewisovu kyselinu na uľahčenie dealkalizačnej reakcie napriek tomu, že je známe, že alkylarylétery sa dajú štiepiť použitím Lewisovej kyseliny (Bhatt, M. V. a Kulkami, S. U., Synthcsis (1983), str. 249; Burwell, R. L. Chem. Rev. 54 (1954) str. 615; K. F. Wedemeyer v Methoden der orga nischen Chemie (Houben- Weyl), zv. 6/lc, str. 340 - 358, Georg Thieme Verlag, Stutgart 1976).

Takisto je výnimočné, že reakcia môže prebiehať za prítomnosti vody. Tu opísaný spôsob je špecifický pre 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd a nie je aplikovateľný na 4-hydroxy-3-metoxy-5-nitrobcnzaldehyd, ktorý je pri použitých podmienkach prakticky inertný. Toto zistenie je prekvapivé, pretože sa uvádza, že etoxyskupina má v porovnaní s metoxyskupinou vo všeobecnej, kyselinou katalyzovanej dealkylácii nízku reaktivitu (K. F. Wedemeyer v Methoden der organischen Chemie (Houben- Weyl), zv. 6/lc, str. 314, Georg Thieme Verlag, Stutgart 2976).

Spôsob podľa vynálezu je jednoduchý a reakčné činidlá sú lacné a ľahko recyklovateľné. Okrem toho sa pomocou tohto spôsobu získa veľmi čistý produkt, pretože zvyšný východiskový materiál, 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd, je ľahko odstrániteľný pomocou jedného kryštalizačného kroku. Reakcia sa dä uskutočňovať vo vode; organické rozpúšťadlo nie je potrebné. Jediné reakčné činidlo, ktoré sa počas procesu spotrebuje je chlorovodík. Po ukončení reakcie sa produkt izoluje nariedením zmesi vodou a prefiltrovaním produktu. Získaný produkt sa dá ďalej čistiť kryštalizáciou použitím bežných organických rozpúšťadiel, výhodne toluénu. Chlorid zinočnatý sa dá z filtrátu izolovať odparovaním dosucha. Pred odparovaním je výhodné extrahovať filtrát organickým rozpúšťadlom, napríklad etylacetátom s cieľom odstrániť organické nečistoty. Takisto je možné po odparovaní chlorid zinočnatý roztaviť a zničiť tak organické prímesi.

Spôsob podľa vynálezu je úspešný, ak sa uskutočňuje pri použití týchto podmienok: množstvo chloridu zinočnatého sa výhodne pohybuje od 1,5 kg do 25 kg/kg 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu, najvýhodnejšie od 2,5 kg do 4 kg. Množstvo kyseliny chlorovodíkovej sa výhodne pohybuje od 0,17 1 do 0,6 1/kg chloridu zinočnatého, najvýhodnejšie od 0,22 1 do 0,4 1. Koncentrácia kyseliny chlorovodíkovej, ktorá sa má do zmesi pridať, je výhodne 10 % až 40 %, najvýhodnejšie 20 % až 38 %. Teplota sa výhodne pohybuje od 70 °C do 130 °C, najvýhodnejšie od 80 dol 10 °C.

Príprava východiskového materiálu 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd·. Do miešaného roztoku 3-etoxy-4-hydroxybcnzaldehydu (83,0 g) v dichlórmetáne (400 ml) sa pri teplote 5 až 10 °C pridala dymivá kyselina dusičná (22,0 ml, rýchlosťou približne 1,5 ml/min.). Potom sa zmes miešala 30 minút pri teplote 3 °C a potom sa prefiltrovala. Získaný produkt sa premyl dichlórmetánom a vodou a vysušil sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok bol 77,8 g (73,7 %).

Príklady uskutočnenia vynálezu

3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd: Zmes 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu (20,0 g), chloridu zinočnatého (37 %, 15 ml) sa miešala 17 hodín pri 90 °C. Po uplynutí tohto času sa zmes nariedila vodou (100 ml) a potom sa ochladila na 3 °C. Po uplynutí jednej hodiny sa produkt prefiltroval a premyl studenou vodou. Získaný produkt sa vysušil vo vákuu pri 100 °C. Výťažok bol 16,5 g (95,1 %) surového produktu. Tento surový produkt sa zmiešal s toluénom (275 ml) a aktívnym uhlím (2,0 g) a výsledná zmes sa varila 45 minút pod spätným chladičom. Horúci roztok sa prefiltroval a potom ochladil na 3 °C. Po jednej hodine sa produkt prefiltroval a premyl studeným toluénom a potom sa sušil vo vákuu pri teplote 50 °C a poskytol 12,6 g (72,6 %) čistého 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu (t. t. 146-8 °C).

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehydu, vyznačujúci sa tým, že sa 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyd zavedie do reakcie s reakčným činidlom obsahujúcim chlorid zinočnatý, vodu a chlorovodík.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa množstvo chloridu zinočnatého pohybuje od

   1.5 kg do 25 kg/kg 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu.
3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa množstvo chloridu zinočnatého pohybuje od

   2.5 kg do 4 kg/kg 3-etoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehydu.
4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa množstvo kyseliny chlorovodíkovej pohybuje od 0,17 1 do 0,6 1/kg chloridu zinočnatého.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa množstvo kyseliny chlorovodíkovej pohybuje od 0,22 1 do 0,4 1/kg chloridu zinočnatého.
6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že koncentrácia kyseliny chlorovodíkovej je 10 % až 40%.
7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že koncentrácia kyseliny chlorovodíkovej je 20 % až 38%.
8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že teplota sa pohybuje od 70 °C do 130 °C.
9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že teplota sa pohybuje od 80 °C do 110 °C.
10. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že surový produkt ďalej kryštalizuje z toluénu.