NO148415B - Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcykloheksylamin - Google Patents
Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcykloheksylaminInfo
- Publication number
- NO148415B NO148415B NO823977A NO823977A NO148415B NO 148415 B NO148415 B NO 148415B NO 823977 A NO823977 A NO 823977A NO 823977 A NO823977 A NO 823977A NO 148415 B NO148415 B NO 148415B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- bromhexine
- preparation
- methylycylohexylamine
- dibrombenzyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 2-AMINO-3,5-DIBROMBENZYL Chemical class 0.000 title description 3
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RQJFMNQNCRVVFJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical group N1C(=O)OCC2=CC(Br)=CC(Br)=C21 RQJFMNQNCRVVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002335 bromhexine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)=O)C(C)=O YRSGDLIATOURQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en hittil ukjent forbindelse
som kan anvendes som et mellomprodukt ved fremstilling av N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-N-metylcykloheksylamin med tri-vialnavnet bromheksin og med formelen:
som er en kjent forbindelse med verdifulle farmakologiske egenskaper i form av slimløsende og hostestillende virkninger.
Bromheksin fremstilles som regel ved omsetning av et 2-amino-3,5-dibrombenzylderivat med N-metylcykloheksylamin eller et reaktivt derivat av dette amin, men de kjente fremstillings-måter av denne type har ulemper, f.eks. i form av vanskelig tilgjengelige utgangsmaterialer eller nødvendigheten av å
benytte beskyttelsesgrupper som bevirker at det ikke kan opp-
nås optimalt utbytte av sluttproduktet, eller at fremstill-
ingen er mindre økonomisk enn ønskelig.
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe et mellomprodukt
som lett kan fremstilles i høyt utbytte og fra hvilke bromheksin også lett kan fremstilles i høyt utbytte.
Det angjeldende mellomprodukt er ifølge oppfinnelsen 6,8-dibrom-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on med formelen:
Det er et hvitt, krystallinsk stoff med smeltepunkt 218-
220°C, og det fremstilles lett i et utbytte på opptil 90%
fra det kjente 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on ved brom-ering.
Ved oppvarming med N-metylcykloheksylamin gir dette mellomprodukt bromheksin direkte. Omsetningen foretas hensikts-messig under anvendelse av heksametylfosforsyretriamid som oppløsningsmiddel, og bromheksinet kan utvinnes fra reaksjonsblandingen som analytisk rent hydroklorid i et utbytte på ca. 9 0%.
Den beskrevne omdannelse av mellomproduktet til bromheksin
i høyt utbytte under enkle reaksjonsbetingelser er ytterst overraskende, fordi omsetninger av heterocykliske forbind-elser med nukleofile reagenser ifølge litteraturen kan føre til substitusjon på forskjellige steder i den heterocykliske gruppe, og det vil ikke kunne forutses om substitusjonen skjer på det ene eller det andre sted eller på flere steder.
I et kjent oppslagsverk: "Advances in Heterocyclic Chemistry" fra 1979 angis dette direkte og belyses med flere eksempler.
Videre kan foreliggende mellomprodukt betraktes som en cyklisk uretanforbindelse, og om uretaner angis det like-ledes i "Comprehensive Organic Chemistry" fra 1979 at den for disse mest karakteristiske reaksjon er med nukleofile reagenser, idet det f.eks. ved erstatning av alkoksy- eller aryloksygruppen med et amin fås et ureaderivat eller en alko-hol, altså et helt annet sluttprodukt enn det som oppnås ved den ovenfor beskrevne omsetning.
Mellomproduktets fremstilling og anvendelse belyses ved nedenstående eksempel.
Eksempel
Til en oppløsning av 9,0 g (0,0604 mol) 1, 4-dihydro-2H-3 ,1-benzoksazin-2-on i 40 ml iseddik ble det tilsatt 60,9 g
(0,38 mol) brom, hvorved oppløsningens temperatur steg til 74°C.
Oppløsningen ble hensatt for avkjøling og deretter helt i
500 ml vann hvorved den bromerte benzoksazinon ble utfelt. Etter frafiltrering og vasking på filteret med vann, en for-tynnet oppløsning av surt natriumsulfitt og heksan i den angitte rekkefølge oppnådde man 6,8-dibrom-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoksazin-2-on i et utbytte på 16,5 g (0,0537 mol) hvilket tilsvarer 89% av det teoretiske. Smeltepunktet var 218-220°C.
Etter omkrystallisering fra etoksyetanol tilsatt aktivt karbon var stoffet analytisk rent.
Overskudd av brom kunne gjenvinnes fra modervæsken og vaske-vann ved destillasjon.
For fremstilling av bromheksin, ble en blanding av 3,07 g (0,010 mol) av mellomproduktet og 4,52 g (0,040 mol) N-metylcykloheksylamin oppvarmet i 10 ml heksametylfosforsyretriamid under omrøring og tilbakeløpskjøling på et olje-bad med en temperatur på 210°c i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i 70 ml vann og det ble tilsatt konsentrert saltsyre til sur reaksjon. Ved avkjøling i isvann under omrøring i en time ble hydrokloridet av bromheksin utkrystallisert. Det ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Dette ga 3,7 g (0,00897 mol) analytisk rent bromheksinhydroklorid med smeltepunkt 232-233,5°C, hvilket tilsvarer 89,7% av det teoretiske.
Claims (1)
- Mellomprodukt for fremstilling av N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-N-metylcykloheksylamin med formelen:karakterisert ved at det er 6,8-dibrom-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoksazin-2-on med formelen:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK230079A DK145714C (da) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcyklohexylamin |
| DK230179A DK145718C (da) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Dibromforbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcyclohexylamin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823977L NO823977L (no) | 1980-12-02 |
| NO148415B true NO148415B (no) | 1983-06-27 |
| NO148415C NO148415C (no) | 1983-10-12 |
Family
ID=26066477
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801617A NO148372C (no) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | Fremgangsmaate til fremstilling av bromheksin |
| NO823977A NO148415C (no) | 1979-06-01 | 1982-11-26 | Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcykloheksylamin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801617A NO148372C (no) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | Fremgangsmaate til fremstilling av bromheksin |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT371800B (no) |
| CH (1) | CH642617A5 (no) |
| DE (1) | DE3020604A1 (no) |
| ES (1) | ES492005A0 (no) |
| FI (1) | FI68808C (no) |
| GB (1) | GB2053900B (no) |
| IE (1) | IE49820B1 (no) |
| KE (1) | KE3302A (no) |
| NL (1) | NL8003153A (no) |
| NO (2) | NO148372C (no) |
| SE (1) | SE433847B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2881955B1 (fr) | 2005-02-11 | 2007-05-11 | Oreal | Nanoemulsion cosmetique contenant un compose d'uree hydroxyle |
| CN102775316B (zh) * | 2012-08-17 | 2013-06-12 | 夏智红 | 一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 |
| CN102924295B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-10-29 | 石家庄东方药业有限公司 | 一种盐酸溴己新晶体及其制备方法和用途 |
| CN103145564B (zh) * | 2013-03-15 | 2014-06-18 | 湖北美林药业有限公司 | 盐酸溴己新化合物及其药物组合物 |
-
1980
- 1980-05-23 IE IE1081/80A patent/IE49820B1/en unknown
- 1980-05-23 SE SE8003874A patent/SE433847B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-27 FI FI801705A patent/FI68808C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 GB GB8017619A patent/GB2053900B/en not_active Expired
- 1980-05-30 CH CH423780A patent/CH642617A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 NL NL8003153A patent/NL8003153A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-30 NO NO801617A patent/NO148372C/no unknown
- 1980-05-30 ES ES492005A patent/ES492005A0/es active Granted
- 1980-05-30 DE DE19803020604 patent/DE3020604A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-30 AT AT0288580A patent/AT371800B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-11-26 NO NO823977A patent/NO148415C/no unknown
-
1983
- 1983-07-11 KE KE3302A patent/KE3302A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8003153A (nl) | 1980-12-03 |
| CH642617A5 (de) | 1984-04-30 |
| ES8104185A1 (es) | 1981-04-01 |
| GB2053900B (en) | 1983-04-20 |
| ES492005A0 (es) | 1981-04-01 |
| SE433847B (sv) | 1984-06-18 |
| NO801617L (no) | 1980-12-02 |
| IE801081L (en) | 1980-12-01 |
| GB2053900A (en) | 1981-02-11 |
| IE49820B1 (en) | 1985-12-25 |
| FI68808B (fi) | 1985-07-31 |
| NO148415C (no) | 1983-10-12 |
| ATA288580A (de) | 1982-12-15 |
| NO148372B (no) | 1983-06-20 |
| FI68808C (fi) | 1985-11-11 |
| FI801705A (fi) | 1980-12-02 |
| SE8003874L (sv) | 1980-12-02 |
| KE3302A (en) | 1983-08-19 |
| DE3020604A1 (de) | 1980-12-11 |
| AT371800B (de) | 1983-07-25 |
| NO823977L (no) | 1980-12-02 |
| NO148372C (no) | 1983-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Finnegan et al. | Preparation and isomerization of 5-alkylaminotetrazoles | |
| NO119798B (no) | ||
| Miller et al. | Some Analogs of Troeger's Base and Related Compounds1 | |
| NO742255L (no) | ||
| NO148415B (no) | Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcykloheksylamin | |
| EP1377568A1 (en) | Method for carbamoylating alcohols | |
| NO148974B (no) | Differensetrykkfoelsom styreinnretning. | |
| Kiang et al. | 268. The action of acyl cyanides on 2-and 1: 2-substituted indoles. Part II. Derivatives of 2-o-aminophenylindole | |
| DK145718B (da) | Dibromforbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcyclohexylamin | |
| US2739984A (en) | Tetra-substituted diamino alkanes | |
| TW202210486A (zh) | 一種製備ｇｌｐ—１受體激動劑的方法 | |
| KR100368163B1 (ko) | 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드의신규제조방법 | |
| US5091581A (en) | Process for the selective preparation of n-substituted 1,4-diamino-2-nitrobenzenes | |
| JPS61145149A (ja) | 新規なジアミノアルジフエニルエーテル、その合成法と利用 | |
| US2397391A (en) | Phenanthridine derivatives | |
| US4201722A (en) | Process for separating 4,4'-diaminodiphenylmethane | |
| JP2002155058A (ja) | １位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
| SU18745A1 (ru) | Способ получени 4-замещенных мочевин | |
| Borrows et al. | S 44. The synthesis of thyroxine and related substances. Part III. The synthesis of thyroxine from 2: 6-dinitrodiphenyl ethers | |
| US2836592A (en) | Chloeination procedure | |
| Hunter et al. | Synthesis of 4-(or 5-) carbamidoglyoxaline | |
| Wright | The Decomposition of Dibutylchloramine | |
| DK145714B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcyklohexylamin | |
| US2850530A (en) | Substituted urea compounds and processes for preparing the same | |
| NO153368B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 10-okso-10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)-asepin-5-karboksamid |