FI68808C - Foerfarande foer framstaellning av bromhexin och en ny dibromfoerening foer anvaendning som mellanprodukt vid foerfarandet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av bromhexin och en ny dibromfoerening foer anvaendning som mellanprodukt vid foerfarandet Download PDFInfo
- Publication number
- FI68808C FI68808C FI801705A FI801705A FI68808C FI 68808 C FI68808 C FI 68808C FI 801705 A FI801705 A FI 801705A FI 801705 A FI801705 A FI 801705A FI 68808 C FI68808 C FI 68808C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzoxazin
- dihydro
- methylcyclohexylamine
- dibromo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
rRl M1. KUULUTUSJULKAISU ΑποΠο B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT OOoUo C (45) Patentti ayiSnnetty 11 11 1985 Patent meddelat (51) Kv.lk.4/lnt.Cl.* C 07 C 87/60, C 07 D 265/18 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 801 705 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2 7.05.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 27.05.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig Q2 12 80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — n7 fic
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad y I .u / .05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 01 .06.79 01.06.79 Tanska-Danmark(DK) 2300/79, 2301/79 (71) A/S GEA, 89, Holger Danskevej, 2000 Kdbenhavn F, Tanska-Danmark(DK) (72) Bdrge Alhede, Greve Strand, Niels Gelting, Hvalsd,
Herbert Preikschat, Birkertfd, Tanska-Danmark(DK) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä bromiheksiinin valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteena käytettävä uusi dibromiyhdiste - Förfarande för framstäl 1 ning av brom-hexin och en ny dibromförening för användning som mellanprodukt vid förfarandet
Keksintö koskee uutta menetelmäää bromiheksiinin eli N-(2-amino-3,5-dibromibentsyyli)-N-metyylisykloheksyyliamiinin valmistamiseksi ja menetelmässä välituotteena käytettävää uutta dib-romiyhdistettä. Bromiheksiini on tunnettu limaa irrottava ja yskän ärsytystä lievittävä aine.
Tanskalaisista patenttijulkaisuista DK 101066, DK 101301, DK 101795 ja DK 119408 ja kuulutusjulkaisuista DK 135499, DK 135574 ja DK 135680 sekä saksalaisesta hakemusjulkaisusta DE 2273193 tunnetaan useita erilaisia bromiheksiinin valmistusmenetelmiä.
Näissä tunnetuissa valmistusmenetelmissä on kaikissa varjopuolensa, jotka joko liittyvät ei-reagoivien substituenttien väliaikaiseen suojaukseen, vaikeasti saatavissa olevien lähtöma-teriaaleihin tai kalliisiin pelkistysaineisiin ja kaikille näille menetelmille on yhteistä, että varjopuolet johtavat pienentyneihin saantoihin.
2 68808
Nyt on keksitty uusi bromiheksiinin valmistusmenetelmä, jolla vältytään edellä mainituista haitoista ja jolla bromiheksiiniä saadaan suurella saannolla ja erittäin puhtaana.
Keksintö koskee menetelmää N-(2-amino-3,5-dibromibentsyy-li)-N-metyylisykloheksyyliamiinin (bromiheksiini) valmistamiseksi, jonka kaava on A-, "XX / \
ch\_V
tunnettu, siitä, että 1,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-oni, jonka kaava on ocv H2 saatetaan jääetikassa tai muussa sopivassa liuottimessa reagoimaan vapaan bromin kanssa, jolloin reaktio saatetaan alkuun huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen saatu 6,8-dibromi-l,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-oni, jonka kaava on
Br H
^C=0
1 1 II
H2 saatetaan korotetussa lämpötilassa ja hapon sekä edullisesti iner-tin liuottimen läsnäollessa reagoimaan N-metyylisykloheksyyliamiinin kanssa, jonka kaava on ch3nh- 111 3 68808 jolloin saadaan bromiheksiini, joka otetaan talteen reaktioseok-sesta happoadditiosuolan muodossa.
Reaktiot tapahtuvat seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: f f Ϊ1 YVN Ί=0 —Br2_^ YVN "'p-0 ch3cooh x
I II
Br , - ·. X NH -HC1 CH0-NH—< H \ 2
3 --------.. I I
HC1 ^ —<T H
2 I X - CH3 bromiheksiini, hydrokloridi Lähtöaine I on tunnettu yhdiste, jota voidaan valmistaa o-aminobentsyylialkoholista kondensoimalla esimerkiksi fosgeenin kanssa.
Välituote II on uusi dibromiyhdiste, joka liukenee huonosti veteen ja muodostaa valkeita kiteitä, jotka sulavat lämpötilassa 218-220°C.
Edullisessa toteutusmuodossa reaktio N-metyyliheksyyliamii-nin kanssa suoritetaan N-monometyyliformamidin liuoksessa, jolloin saadaan jopa 90 %:n saanto.
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavilla esimerkeillä .
Esimerkki 1
Liuokseen, joka sisältää 9,0 g (0,0604 moolia) 1,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-onia 40 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 60,9 g (0,38 moolia) bromia, jolloin lämpötila nousi 24°C:sta 74°C:seen. Reaktioseoksen annettiin seistä, kunnes se oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan ja kaadettiin sitten 500 ml:aan vettä, jolloin bromat-tu bentsoksatsinoni saostui. Saostuma suodatettiin ja pestiin suodattimena ensin vedellä, sitten laimealla natriumvetysulfiitin liuoksella ja lopuksi heksaanilla.
4 68808
Emäliuoksesta ja pesuvedestä voitiin bromiylimäärä ottaa talteen tislaamalla.
Bromatun bentsoksatsinonin saanto oli 16,5 g (0,0537 moolia), joka vastasi 89 % teoreettisesta. Sulamispiste oli 218-220°C ja ohutlevykromatografinen analyysi ei osoittanut epäpuhtauksia.
Seosta, jossa oli 3,07 g (0,010 moolia) saatua 6,8-dibro-mi-1,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-onia ja 4,52 g (0,040 moolia) N-metyylisykloheksyyliamiinia 10 ml:ssa N-monometyyliforma-midia, kuumennettiin sekoittaen ja palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan öljyhauteessa, jonka lämpötila oli 210°C. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähtynyt se kaadettiin 70 ml:aan vettä ja lisättiin konsentroitua suolahappoa happameen reaktioon asti.
Jäähdyttämällä jäävedessä samalla sekoittaen kiteytyi N-(2-amino-3,5-dibromibentsyyli)-n-metyyli-sykloheksyyliammonium-kloridia (bromiheksiinin hydrokloridia), joka suodatettiin erilleen tunnin kuluttua, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Saanto oli 3,7 g (8,97 nmoolia), joka vastasi 89,7 % teoreettisesta. Sulamispiste oli 232-233,5°C ja aine oli analyyttisesti puhdasta.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 1,65 g (5,4 mmoolia) esimerkin 1 mukaan saatua 6,8-dibromi-l,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-onia ja 2,4 g (21 nmoolia) N-metyylisykloheksyyliamiinia 10 ml:ssa diety-leeniglykolia, kuumennettiin sekoittaen ja palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan öljyhauteessa, jonka lämpötila oli 210°C. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 150 ml vettä ja konsentroitua suolahappoa happameen reaktioon asti, minkä jälkeen seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Kiehuvaan seokseen lisättiin 10 ml etanolia ja aktiivihiiltä, minkä jälkeen se suodatettiin kirkkaaksi palautusjäähdytyslämpötilassa.
Suodos jäähdytettiin jäävedessä, jolloin N-(2-amino-3,5-dibromibentsyyli) -N-metyylisykloheksyyliammoniumkloridi kiteytyi.
Aine suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Analyyttisesti puhtaan aineen saanto oli 1,1 g (2,67 nmoolia), mikä vastasi 49,4 % teoreettisesta.
Claims (5)
- 68808
- 1. Menetelmä N-(2-amino-3,5-dibromibentsyyli)-N-metyyli-sykloheksyyliamiinin (bromiheksiini) valmistamiseksi, jonka kaava on Br j 2 -'AAcvt,Q tunnettu siitä, että 1,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-oni, jonka kaava on H N-co H2 saatetaan jääetikassa tai muussa sopivassa liuottimessa reagoimaan vapaan bromin kanssa, jolloin reaktio saatetaan alkuun huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, minkä jälkeen saatu 6,8-dibromi-l,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-oni, jonka kaava on n Br y | I ΑΛΓ -o ii Br ^ C H2 saatetaan korotetussa lämpötilassa ja hapon sekä edullisesti iner-tin liuottimen läsnäollessa reagoimaan N-metyylisykloheksyyliamii-nin kanssa, jonka kaava on ch3nh—-Q 111 6 68808 jolloin saadaan bromiheksiini, joka otetaan talteen reaktioseok-sesta happoadditiosuolan muodossa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio N-metyylisykloheksyyliamiinin kanssa tapahtuu N-monometyyliformamidissa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä dibromiyhdiste, tunnettu siitä, että se on 6,8-dibromi-l,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-oni, jonka kaava on Br H Nx=o il II Br I H2 II 7 68808
- 1. Förfarande för framställning av N-{2-amino-3,5-dibrom-bensyl)-N-metylcyklohexylamin (bromhexin) med formeln Br ' 1 ^ CH3 kännetecknat därav, att 1,4-dihydro-2H-3,1-bensoxazin- 2-on med formeln H Y'v Nvc=o I 1 ' r h2 omsätts i isättika eller ett annat lampiigt lösningsmedel med fritt brom, varvid omsättningen inleds vid rumstemperatur eller nägot förhöjd temperatur, varefter den erhällna 6,8-dibrom-l,4-dihydro-2H-3,l-bensoxazin-2-onen med formeln Br H I I II Br-^YY^ f-O U2 omsätts vid förhöjd temperatur och i närvaro av en syra och företrädesvis ett inert lösningsmedel med N-metylcyklohexylamin med formeln ch3nh____/ \ III
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK230079 | 1979-06-01 | ||
| DK230179 | 1979-06-01 | ||
| DK230179A DK145718C (da) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Dibromforbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcyclohexylamin |
| DK230079A DK145714C (da) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af n-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-n-metylcyklohexylamin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801705A FI801705A (fi) | 1980-12-02 |
| FI68808B FI68808B (fi) | 1985-07-31 |
| FI68808C true FI68808C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=26066477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801705A FI68808C (fi) | 1979-06-01 | 1980-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av bromhexin och en ny dibromfoerening foer anvaendning som mellanprodukt vid foerfarandet |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT371800B (fi) |
| CH (1) | CH642617A5 (fi) |
| DE (1) | DE3020604A1 (fi) |
| ES (1) | ES492005A0 (fi) |
| FI (1) | FI68808C (fi) |
| GB (1) | GB2053900B (fi) |
| IE (1) | IE49820B1 (fi) |
| KE (1) | KE3302A (fi) |
| NL (1) | NL8003153A (fi) |
| NO (2) | NO148372C (fi) |
| SE (1) | SE433847B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2881955B1 (fr) | 2005-02-11 | 2007-05-11 | Oreal | Nanoemulsion cosmetique contenant un compose d'uree hydroxyle |
| CN102775316B (zh) * | 2012-08-17 | 2013-06-12 | 夏智红 | 一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物 |
| CN102924295B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-10-29 | 石家庄东方药业有限公司 | 一种盐酸溴己新晶体及其制备方法和用途 |
| CN103145564B (zh) * | 2013-03-15 | 2014-06-18 | 湖北美林药业有限公司 | 盐酸溴己新化合物及其药物组合物 |
-
1980
- 1980-05-23 SE SE8003874A patent/SE433847B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-23 IE IE1081/80A patent/IE49820B1/en unknown
- 1980-05-27 FI FI801705A patent/FI68808C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-29 GB GB8017619A patent/GB2053900B/en not_active Expired
- 1980-05-30 CH CH423780A patent/CH642617A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 NL NL8003153A patent/NL8003153A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-30 DE DE19803020604 patent/DE3020604A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-30 NO NO801617A patent/NO148372C/no unknown
- 1980-05-30 AT AT0288580A patent/AT371800B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 ES ES492005A patent/ES492005A0/es active Granted
-
1982
- 1982-11-26 NO NO823977A patent/NO148415C/no unknown
-
1983
- 1983-07-11 KE KE3302A patent/KE3302A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO801617L (no) | 1980-12-02 |
| FI68808B (fi) | 1985-07-31 |
| NO148372C (no) | 1983-09-28 |
| NO148372B (no) | 1983-06-20 |
| NO148415B (no) | 1983-06-27 |
| KE3302A (en) | 1983-08-19 |
| GB2053900B (en) | 1983-04-20 |
| NO148415C (no) | 1983-10-12 |
| NL8003153A (nl) | 1980-12-03 |
| NO823977L (no) | 1980-12-02 |
| SE8003874L (sv) | 1980-12-02 |
| ES8104185A1 (es) | 1981-04-01 |
| ES492005A0 (es) | 1981-04-01 |
| GB2053900A (en) | 1981-02-11 |
| IE49820B1 (en) | 1985-12-25 |
| AT371800B (de) | 1983-07-25 |
| ATA288580A (de) | 1982-12-15 |
| CH642617A5 (de) | 1984-04-30 |
| IE801081L (en) | 1980-12-01 |
| DE3020604A1 (de) | 1980-12-11 |
| FI801705A (fi) | 1980-12-02 |
| SE433847B (sv) | 1984-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IMMEDIATA et al. | β-Naphthyl derivatives of ethanolamine and n-substituted ethanolamines | |
| FI68808C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bromhexin och en ny dibromfoerening foer anvaendning som mellanprodukt vid foerfarandet | |
| HU195763B (en) | Process for production of derivatives of nitrosubstituated benzotrifluorid | |
| US4247479A (en) | Process for the manufacture of aromatic amines from α, β-unsaturated cycloaliphatic ketoximes | |
| US3822311A (en) | Process for the production of 2,5-dichloro-3-nitro-benzoic acid | |
| Shaw | Serotonin Analogs. The Synthesis of 5-Dimethylaminoindoles | |
| US3031446A (en) | Butyrolactone derivatives | |
| DE3035403C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorindol | |
| Den Otter | The preparation of symmetric and asymmetric aminopropanediol and of some of their derivatives | |
| US4010160A (en) | Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| FI77017B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
| IL31463A (en) | 1-formyl-3-nitro-azacycloalkan-2-ones and process for their production | |
| JP3640319B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH0830065B2 (ja) | フルオル化された▲下０▼−ジアミノベンゾ−１，４−ジオキセン類の製造法 | |
| BE1000112A5 (fr) | Procede de preparation d'encainide. | |
| US6121492A (en) | Method for preparing 2-trifluoro-methoxy-aniline | |
| US4048169A (en) | 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate | |
| SU173787A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-НАФТИЛХЛОРКАРБОНАТ^ ]1>& t | |
| JP2706554B2 (ja) | ４―トリフルオロメチルアニリン誘導体及びその製造法 | |
| JPS6054948B2 (ja) | α，β↓−不飽和環状脂肪族ケトキシムから芳香族アミンを製造する方法 | |
| US3980706A (en) | Synthesis of 2,7-bisdimethylamino-10-P-dimethylaminophenyl-9,10-dihydro-9,9-dimethylanthracene | |
| JPH0143731B2 (fi) | ||
| JP2852023B2 (ja) | ２−フルオロシクロプロピルアミンスルホン酸塩及びその化学的化合物２−フルオロシクロプロピルイソシアネートの製造法 | |
| RU2109729C1 (ru) | Способ одновременного получения о- и п-броманилинов | |
| US3189602A (en) | Process for the production of 1, 4-benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A/S GEA |