NL8003153A - Werkwijze voor het bereiden van n-(2-amino-3,5-dibroombenzyl)-n-methylcyclohexylamine ("bromhexin"). - Google Patents

Description

Λ 49 657/Bos/AS - 1 - w •T v.

Werkwijze voor het bereiden van N-(2-amino-3,5-dibroom-benzyl) -N-methylcyclohexylamine ("bromhexin") .

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van N-(2-amino-3,5-dibroom-benzyl)-N-methylcyclohexylamine ("bromhexin"), dat een bekende verbinding is met een mucolytisch en hoestver-5 lichtend effect, en op een tussenprodukt dat bij de werkwijze wordt gebruikt.

Verschillende methoden voor het bereiden van bromhexin zijn bekend en beschreven in de Deense octrooi-schriften 101.066, 101.301, 101.795 en 119.408 en in de 10 openbaargemaakte Deense octrooiaanvragen 135.499, 135.574 en 135.680 en het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.273.193.

Deze bekende methoden hebben nadelen, hetzij in de vorm van de noodzaak van tijdelijke beschermende maatregelen voor niet-reagerende substituenten of van moei-15 lijk toegankelijke uitgangsmaterialen of dure reductie-middelen, en gemeenschappelijk voor alle ervan is dat de nadelen resulteren in verlaagde opbrengsten.

Het oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een werkwijze voor het bereiden van bromhexin, waarbij 20 de genoemde nadelen worden vermeden en het bromhexin wordt gewonnen in een hoge opbrengst en uitzonderlijk zuiver.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding laat men l,4-dihydro-2H-3,l-benzóxazine-2-on met de formule 1 van 25 het formuleblad reageren met vrij broom onder vorming van 6,8-dibroom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on met de formule 2 van het formuleblad, welke verbinding men daarna laat reageren met N-methylcyclohexylamine onder vorming van bromhexin, welke laatste verbinding wordt 30 gewonnen als een zuur-additiezout met de formule 3 van het formuleblad uit het reactiemengsel.

De reacties vinden plaats volgens het op het formuleblad vermelde schema.

Het uitgangsmateriaal met de formule 1 is een 35 bekende verbinding, die kan worden bereid uit o-amino-benzylalcohol door middel van condensatie met bijvoor- 8003153 < - 2 - beeld fosgeen.

Het tot nu toe onbekende tussenprodukt met de formule 2 is een witte, kristallijne verbinding die enigszins oplosbaar is in water en smelt bij 218-220°C.

5 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werk wijze vindt de reactie met N-methylcyclohexylamine plaats in een oplossing in N-monomethylformamide, aangezien daarbij een opbrengst van tot 90% van de reactie wordt verkregen .

10 De werkwijze volgens de uitvinding wordt toege licht met de navolgende voorbeelden.

Voorbeeld I,.

Aan een oplossing van 9,0 g (0,0604 mol) 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on in 40 ml ijsazijn werden 15 60,9 g (0,38 mol) broom toegevoegd, waarbij de tempera tuur toenam van 24° tot 74°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en daarna werd dit uitgegoten in 500 ml water, waarbij het gebromeerde benzoxa-zinon neersloeg. Het neerslag werd afgefiltreerd en ge-20 wassen op het filter, eerst met water en daarna met een zwakke oplossing van natriumwaterstofsulfiet en tenslotte met hexaan. De overmaat broom kon worden gewonnen uit de moederloog en waswater door middel van destillatie.

De opbrengst aan het gebromeerde benzoxazinon 25 was 16,5 g (0,0537 mol), overeenkomende met 89% van de theoretische opbrengst. Het smeltpunt was 218-220°C en dunne laag-chromatografie toonde geen onzuiverheden aan.

Een mengsel van 3,07 g (0,010 mol) van het gewonnen 6,8-dibroom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on 30 en 4,52 g (0,040 mol) N-methylcyclohexylamine in 10 ml N-monomethylformamide werd gekookt onder terugvloeikoe-ling en roering gedurende 2 uren in een oliebad van 210°C. Na afkoelen werd het mengsel uitgegoten in 70 ml water en werd geconcentreerd zoutzuur toegevoegd tot 35 zure reactie.

Door afkoelen in ijs-water onder roering kristalliseerde N-(2-amino-3,5-dibroombenzyl)-N-methylcyclo-hexylammoniumchloride (bromhexinhydrochloride) en dit werd afgefiltreerd na 1 uur, gewassen met water en gedroogd.

8003153 Ή - 3 - ν

De opbrengst was 3,7 g (8,97 inmol), overeenkomende met 89/7% van de theoretische opbrengst. Het smeltpunt was 232-233,5°C en de verbinding was analytisch zuiver.

Voorbeeld II.

5 Een mengsel van 1,65 g (5,4 mmol) van het 6,8-dibroom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on uit voorbeeld I en 2,4 g (21 mmol) N-methylcyclohexylamine in 10 ml diethyleenglycol werd gekookt onder terugvloeikoe-ling gedurende 20 uren met roering in een oliebad van 10 210°C. Na afkoelen werd 150 ml water toegevoegd en daar na werd zoutzuur toegevoegd tot zure reactie, waarna het . mengsel werd verwarmd op de terugvloeitemperatuur. Aan het kokende mengsel werden 10 ml ethanol en actieve koolstof toegevoegd, waarna helder filtreren bij de 15 terugvloeitemperatuur werd uitgevoerd.

Het filtraat werd afgekoeld in ijs-water, waarbij N- (2-amino-3,5-dibroombenzyl) -N-methylcyclohexyl-ammoniümchloride kristalliseerde. De verbinding werd afgefiltreerd en gewassen met water. De opbrengst van de 20 analytisch zuivere verbinding was 1,1 g (2,67 mmol) over eenkomende met 49,4% van de theoretische opbrengst.

*

Conclusies.

8003153

Claims (3)

1. Werkwijze voor het bereiden van N-(2-amino- 3,5-dibroombenzyl)-N-methylcyclohexylamine, met het kenmerk, dat men 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxaxine-2-on laat reageren met vrij broom onder vorming van 6,8- 5 dibroom-1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on, welke ver binding met daarna laat reageren met N-methylcyclohexyl-amine onder vorming van de beoogde verbinding, die wordt gewonnen uit het reactiemengsel als een zuur-additiezout.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het 10 kenmerk, dat de reactie met N-methylcyclohexylamine wordt uitgevoerd in oplossing in N-monomethylformamide.

3. 6,8-dibroom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine- 2-on. 8003153 y H Br Η I I ^ Ij Γ° Br2 __ I I Y° CH3COOH ^ BrX^XXXX° 1 2 Br CH3-NR—«X* H^X, ^^\n/NH2'HCI -HCÏ-> i I _^ Br '/nXXh2-N_</ Η X. CH3 3 AkLieselskabcL· Gcvi 8003153