KR100368163B1 - 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드의신규제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염화아연, 물 및 염화수소로 이루어진 시약과 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드와의 반응에 의해 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 제조하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 몇가지 약학적으로 중요한, 5-치환 3-니트로카테콜 구조(예를 들면 엔타카폰)를 갖는 화학물의 합성에서 중요한 중간체인 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드의 신규 제조방법에 관한 것이다.
3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드의 통상적으로 알려진 제법은 4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드의 메틸기 이탈반응(demethylation)에 기초를 둔다. 가장 오래된 방법(Hayduck, F. Chem. Ber. 36(1903), p.2930)은 시약으로 염산을 이용한다. 그 방법은 출발물질 및/또는 생성물이 반응과정중에 분해되기 때문에 수율이 감소하여 적용할 수 없다. 상기 과정은 또한 불순한 생성물(mp. 106℃)을 생성하고 반응은 반드시 가압 조건에서 실행해야만 한다.
진보된 방법은 EP 237929 및 GB 2200109에 설명되어 있다. 이 방법은 염산 대신에 브롬산을 이용한다. 이 방법이 갖는 특이한 문제는 브롬화된 고리 불순물(아마도 2-브로모-3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드) 및 특기하지 않는 다갈색을 띤 검은 불순물의 생성이다. 더욱이, 이 방법과 상기 언급한 염산에 기초한 반응은 완결반응이 불순물의 양을 높게 증가시키는 공통적인 문제를 갖는다. 만약 메틸기 이탈반응이 완결되지 않으면 생성된 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드는 약간의 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤즈알데히드를 포함한다. 이 불순물은 제거하기가 매우 어려워서 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 만드는 것을 더 진행하는 것을 부적절하게 만든다.
세 번째 방법은 PCT특허출원 WO 93/00323에 설명되고 있다. 상기 방법은 극성 비양성자성 용매에서 리튬 하이드록사이드와 티오페놀 또는 2-미캅토벤조티아졸의 조합을 이용한 알킬기 이탈반응(dealkylation)에 기초를 둔다. 이 과정은 반응 중간에 생성물이 분해되는 문제가 없고, 그래서 상기 반응을 완성할 수 있다. 상기 반응은 순수한 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 제조하는 것이 가능하나, 아직까지 공업적으로 유용하게 대량으로 만드는 것에 많은 어려운 문제를 가지고 있다. 첫째, 유기시약과 비싼 리튬하이드록사이드가 반응이 일어나는 동안 소비되어 재순환 될 수 없다. 둘째로, 상기 과정은 다른 유기 용매 및 물과 함께 극성 비양성자성 용매의 이용을 필요로 한다. 용매 등이 재순환하는 동안 두용매를 서로 분리하고 극성 비양성자성 용매를 더 사용하기 위하여 충분히 건조시키는 방법이 요구된다.
본 발명은 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드가 염화아연, 물 및 염화수소를 포함한 시약에 의해 분리되어 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 생성한다는 놀라운 관찰에 기초를 두고 있다. 알킬 아릴 에테르가 루이스산을 이용하여 분리될 수 있다는 것은 잘 알려져 있지만(Bhatt, M. V. and Kulkarni, S. U., Synthesis(1983), p. 249; Burwell, R. L. Chem. Rev. 54(1954), p. 615; K.-F. Wedemeyer in Methoden der Organischem Chemie(Houber - Weyl), Vol 6/1c, pp.340-358, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976), 알킬기 이탈반응을 촉진하기 위하여 루이스산으로서 염화아연을 이용할 수 있다는 것은 놀라운 것이다.
반응을 수용성 조건하에서 실행할 수 있다는 것 또한 특별하다. 여기에서 기술된 방법은 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드에 대한 특이성이 있어서, 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤즈알데히드는 그 조건하에서는 화학변화를 일으키지 않으므로 이 방법을 적용할 수 없다. 알킬기 이탈 반응을 촉진시키는 통상적인 산에서 에톡시기가 메톡시기보다 낮은 반응성을 갖는다고 보고되었기 때문에 이 발견은 놀라운 것이다(K.-F.Wedemeyer in Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl, Vol 6/1c, p.314, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1976).
본 과정은 단순하고, 시약들이 싸고 쉽게 재순환 할 수 있는 것이다. 더욱이, 잔류 출발물질, 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드가 한 번의 재결정에 의해 쉽게 제거되기 때문에 고순도의 생성물이 얻어진다. 상기 반응은 물에서 실행할 수 있다; 유기용매는 필요하지 않다. 상기 과정이 일어나는 동안 소비된 시약은 단지 염화수소이다. 반응 후에 생성물은 물과 혼합하여 묽혀서 분리하고 생성물을 여과한다. 상기 생성물은 통상적인 유기용매, 바람직하게는 톨루엔을 이용한 재결정화에 의해 더욱 정제될 수 있다. 염화아연은 여과액을 증발로 건조시켜 회수할 수 있다. 증발시키기 전에 유기 불순물을 제거하기 위하여 에틸아세테이트와 같은 유기 용매로 여과액을 추출하는 것이 유용하다. 증발후에 염화아연을 녹이는 것이 가능하고, 이 과정애서 유기 불순물이 제거된다.
본 과정은 다음 조건에서 실행할 때 성공적이다: 염화아연의 양은 바람직하게는 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드의 1kg당 1.5 - 25kg, 가장 바람직하게는 2.5 - 4kg이다. 염산의 양은 바람직하게는 염화아연 1kg당 0.17 - 0.6L이고, 가장 바람직하게는 0.22 - 0.4L이다. 반응 혼합물에 첨가되기 위한 염산의 농도는 바람직하게는 10 - 40%이고, 가장 바람직하게는 20 - 38%이다. 온도는 70 - 130℃이며, 가장 바람직하게는 80 - 110℃이다.
출발물질의 제조
3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드: 발연질산(22.0mL)을 5-10℃, 디클로로메탄(400mL) 중의 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데히드(83.0g) 용액에 교반하면서 첨가(거의 1.5mL/min 속도로) 하였다. 그 후에 상기 반응물을 3℃에서 30분동안 교반하고 여과하였다. 상기 생성물을 디클로로메탄과 물로 씻고 50℃조건으로 진공상태에서(in vacuo) 건조시컸고, 수율은 77.8g(73.7%)였다.
3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드: 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드(20.0g), 염화아연(60.0g) 및 염산(37%, 15mL)의 혼합물을 17시간동안 90℃에서 교반하었다. 상기 혼합물을 물(100mL)로 묽히고 난 후 3℃까지 냉각하였다. 1시간 후 상기 생성물을 여과하여 차가운 물로 씻었다. 상기 생성물을 100℃조건에서 진공상태에서(in vacuo) 건조시켜서 조생성물(crude product) 16.5g(95.1%)을 얻었다. 상기 조생성물을 톨루엔(275mL) 및 활성탄(activated carbon)(2.0g)과 혼합하고 그 혼합물을 45분동안 환류시켰다. 상기 뜨거운 용액을 여과하고 3℃까지 냉각하였다. 1시간 후에 상기 생성물을 여과하여 차가운 톨로엔으로 씻었다. 50℃조건에서 진공상태에서(in vacuo) 건조시켜서 순수한 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 12.6g(72.6%)(mp. 146-8℃)를 얻었다.
Claims (10)
- 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 염화아연, 물 및 염화수소로 이루어진 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드를 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 염화아연의 양이 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 1kg당 1.5 - 25kg인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 염화아연의 양이 3-에톡시-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드 1kg당 2.5 - 4kg인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 염산의 양이 염화아연 1kg당 0.17 - 0.6L인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 염산의 양이 염화아연 1kg당 0.22 - 0.4L인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 염산의 농도가 10-40%인 것을 특징으로 히는 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 염산의 농도가 20-38%인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 온도가 70 - 130℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 온도가 80 - 110℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 조생성물(crude product)을 톨루엔으로부터 더 결정화되는 것을 특징으로 하는 방법.
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