CS229113B1 - Způsob přípravy N-chlorokarbonylimid-azolid-2-onu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy N-chlorokarbonylimid-azolid-2-onu, klíčového meziproduktu syntézy polosyntetického antibiotika azlocilinu, a to reakcí N,N *-bis-trimethylsilylethylenmočoviny s fosgenem, nejlépe v benzonovém roztoku, při teplotě 5 až 10 °C. Odštěpením chráničích skupin, například působením vody nebo alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, se získá žádaná látka v krystalické formě, ve vysokém výtěžku a v dostatečné čistotě pro další zpracování.

Description

Vynález se týká způsobu přípravyN-chlorokarbonylimidazolid-2-onu, klíčového meziproduktu syntézy polo syntetického peniéilinového antibiotika azlocilinu, ze skupiny tzv» ureidopenicilinů*

Z literatury jsou známy dva způsoby přípravy, které spočívají v reakci fosgenu s ethylenmočovinou* Podle prvního způsobu /NDR pat»spis ě. 118 649/ se uvádí fosgen do reakoe s ethylenmočovinou v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu, při čemž konečný produkt je nutné ještě čistit krystalizací· Podle druhého způsobu /j.Org.Chem· 29 , 2402, 1964/ se uvádí fosgen do reakce s močovinou v prostředí bezvodého dichlorethanu při zvýšené teplotě, blízké teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž obě reakční složky se přesně dávkují. Nevýhoda prvního způsobu spočívá v použití bezvodého tetrahydrofuranu, ó němž je známo, že sám reaguje s fosgenem, reakční směs se v krátkém čase barví, tvorba žádaného produktu je provázena vznikem nežádoucích vedlejších produktů·

Pokud se týká druhého způsobu, obě reakční složky, jak bylo uvedeno, se musí pečlivě dávkovat, a to i za vyšší teploty, zřejmě proto, že ethylenmočovlna je při teplotě místnosti v dichlorethanu málo rozpustná· Tak například na 17 g ethylenmoč oviny se používá 520 ml bezvodého dichlormethanu, a to ještě při teplotě varu. Tím se celý tento způsob stává málo vydatným a nepoužitelným pro přípravu většího množství titulní sloučeniny*

Bylo tedy velice žádoucí nalézt nový způsob přípravy N-chlorokarbonylimidazolid-2-onu, prostý uvedených nedostatků,

- 2 229 113 realizovatelný při teplotách, blízkých teplotě místnosti, jenž by dosahoval vysokých výtěžků při dostatečných koncentracích obou reakčních složek, oož by zvýšilo podstatně ekonomičnost celého prooesu, dále, aby bylo možné používat i rozpouštědla typu aromatických uhlovodíků, se kterými fosgen nereaguje a je v nich navíc výborně rozpustný*

Uvedené požadavky splňuje způsob přípravy H-chlorokarbonyllmidazolid-2-onu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se N,H*-bis-trimethylsilylethylenmočovina uvádí v reakci s fosgenem, v prostředí netečného organického rozpouštědla, zejména chlorovaného alkanu s 1 až 2 atomy uhlíku, například methylenchloridu a/nebo diohlorethanů, nebo aromatického uhlovodíku, například benzenu, při teplotě 0 až 25 °G> načež se po ukončené reakci odštěpí chrániči, skupiny, například působením vody nebo alkanolů s 1 až 3 atomy uhlíku·

M,N*-bis-trimethylsilylethylenmočovina, sloužící jako výchozí sloučenina při způsobu podle vynálezu, je snadno přístupná z ethylenmočoviny silylací vhodným silylačním činidlem, například hexamethyldisilazanem* Získaný chráněný derivát ethylenmočoviny má fyzikální vlastnosti zcela odlišné od výchozí ethylenmočoviny* Je výborně rozpustný, a to i při teplotě místnosti nejen v chlorovaných alkanech, nýbrž i v aromatických uhlovodících, například v benzenu, toluenu nebo xylenu nebo v jejioh směsi, které představují optimální netečná rozpouštědla pro fosgen* Posgenaoe probíhá hladce při teplotě místnosti nebo i při teplotě nižší /5 až 10 °C/, s koncentrovanými roztoky reakčních složek* Po ukončené reakci se chránící silylové skupiny velmi snadno odštěpí působením vody, nebo alkanolů, přidaných v teoretickém množství· Kromě vody jsou k tomuto učelu použitelná i jiná činidla, poskytující OH- nebo NH-skupiny, například a lkáno ly s vodou mísltelné, vodné roztoky kyselin, organických bází apod*

V závislosti na použitém rozpouštědle lze M-ohlorokarbonylimidazolid-2-on získat způsobem podle vynálezu ve výtěžku 73 až 98 0 teorie· Množství vedlejšího nežádoucího produktu,

22S 1Í3 — 3 tj* hydrochloridu 1-chlorimidazolinu, nepřevyšuje 2 $ teorie·

Provedení způsobu podle vynélezu je velice jednoduché! obzvláště výhodná alternativa spočívá v tom, že ee fosgen v plynné formě nebo ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle uvádí do reakce s koncentrovaným roztokem MjW^-bís-trimethylsilylmočoviny buá v témže nebo v odlišném rozpouštědle, a to při teplotě blízlcé teplotě místnosti* Beakoe je okamžitá, , přidáním vypočteného množství vody nebo alkoholu ee odštěpí chránící eílylové skupiny za současného vyloučení krystalického B-ehlorokarbonylimidazolid-S-onu ve výtěžcích přesahujících 90 fi teorie® Asi 2 až 5 fi teorie dalšího produktu lze získat zpracováním matečných louhů®

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrny z příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují®

Příklad 1

9,2 g B,Sf*-bis-trimethylsilylethyleamočoviny se rozpustí ve 30 ml bezvodého methylenchloridu za míchání a ochladí se na 6 °C® Potom se za míchání přidá 14 ml dichlorethanového roztoka obsahujícího 4,2 g fosgenu. Asi po 2 min se reakční směs zbaví probubláváním dusíkem těkavých kyselých podílů*

Za prudkého míchání a chlazení na teplotu kolem 6 ®Q s® přidá 0,7 ml vody® Okamžitě se vyloučí krystalický produkt, který se po 10 min míchání odsaje, promyje acetonem a vysuší ve vakuu® Se zpracováním matečných louhů ae získá celkem 4,2 g H-ohlorokarbonylimidazolid-2-onu s t.t. 140 až 151 °0, který vyhovuje pro další použití.

Příklad 2

9,2 g 2í,l*-bis-trimethylsilylethylenmočoviny se rozpustí ve 30 ml benzenu a k roztoku se za míchání při teplotě asi °0 přidá '19 ml benzenového roztoku obsahujícího 4,2 g fosgenu. Potom se k čirému roztoku přidá za dalšího míchání a

- 4 229 113 ohlazení na stejnou teplotu 0,7 ml vody, čímž se vyloučí krystalioký produkt· Ten se odsaje, promyje aoetonem, a petrol etherem· Po dosušení ve vakuu bez zahřívání se získá 5,6 g krystalického produktu s t.t. 140 až 151 °0j zpracováním benzenových matečných louhů se získá ještě 0,2 g, celkový výtěžek je tedy 5,3 g žádané látky s obsahem 90 4» hmot· a s 2 Jé hmot· hydroohloridu 1-chlorimidazolinu*

Claims (1)

1. Způaob přípravy lř-chlorokarbonylimidazolid-2-onu, vyznačující se tím, že se bia-trimethylsilylethylenmočovina uvádí v reakoi a foagenem, v prostředí netečného organického rozpouštědla, zejména chlorovaného alkanu a 1 až 2 atomy uhlíku, například methylenchloridu a/nebo diohlorethaau, nebo aromatického uhlovodíku, například benzenu, při teplotě 0 až 25 °C, načež ae po ukončené reakoi odštěpí chránící skupiny, například působením vody nebo alkanolu a 1 až 3 atomy uhlíku»