CS195210B1 - Způsob výroby 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu demethylací 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu chloridem hlinitým v prostředí bezvod.ého organického rozpouštědla. 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin je hlavním meziproduktem při výrobě známého antimykotika 2-methylthio-5/3-jodpropargyloxy/pyrimidínu

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu demethylací 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu chloridem hlinitým v prostředí bezvod.ého organického rozpouštědla. 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin je hlavním meziproduktem při výrobě známého antimykotika 2-methylthio-5/3-jodpropargyloxy/pyrimidínu.

Demethyláce 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu za účelem získání 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu je předmětem Ss. autorského osvědčení č.- 184103, podle něhož se reakce provádí chloridem hlinitým v organickém rozpouštědle za zvýšené teploty a vzniklý 2-methylthio-5-hydroxypyriraidin se izoluje vlitím reakčni směsi do přebytečného amoniaku, odfiltrováním vyloučeného hydroxidu hlinitého a zahuštěním ke krystalizaci. Způsobem popsaným v uvedeném čs. autorském osvědčení lze však získat 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin z 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu jen při použití vysoce kvalitního, avšak těžko definovatelného chloridu . hlinitého. Není totiž známa spolehlivá analytická metoda, resp. kritéria, podle nichž by bylo možno posoudit použivátelnost' určitého chloridu hlinitého pro tuto reakci.

Bylo prokázáno, že některý chlorid hlinitý přes poměrně vysoký obsah chloru /93 až 99 procent teorie/ dává nízká výtěžky 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu a něl$dy vůbec s 2-methylthio-5-methoxypyrimidinem nereaguje. Bylo by tudiž nutné provádět s každou novou šarží chloridu hlinitého pokusnou demethylací, což je neekonomické.

Nyní bylo zjištěno, že k demethylací lze použít prakticky každý bezvodý a ² sublimovaný chlorid hlinitý obchodní kvality, jestliže se 2-methylthio-5-měthoxypyrimidin před demethylací převede alespoň zčásti nebo zcela na hydrochlorid.

Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí tak, že se do roztoku 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako benzenu nebo 1,2-dichlorethanu, zbaveného vlhkosti azeotrópickou destilací, uvede 0,5 až 1 mol plynného chlorovodíku na 1 mol 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu, potom se přidá chlorid hlinitý a reakčni směs se zahřeje na 50 až 90 °C. Po skončení demethylace se reakčni směs rozloží vpdou a vyloučený 2-methylthio-5-hydroxypyrimidin se oddělí filtrací a promyje vodou.

Způsob podle vynálezu tedy umožňuje použít bezvodý chlorid hlinitý obchodní kvality, přičemž také izolace produktu je podstatně jednodušší. Odpadá zdlouhavá filtrace hydroxidu hlinitého a těžko reprodukovatelné zahušťování filtrátu.

Postup podle vynálezu je uveden v následujících příkladech provedení, které postup ilustrují, avšak neomezují. Příklady provedení

Příklad 1

Roztok 234 g/1,5 mol/ 1-methylthio-5-methoxypyrimidinu v 2200 ml suchého 1,2— -dichlorethanu se nasytí 27,3 g /0,75 mol/ suchého chlorovodíku. Za míchání se při teplotě 20 OC přisype 435 g /3,26 mol/ bezv. chloridu hlinitého /obsah 93 2 Cl/ a směs se za míchání zahřeje na 80 °C a udržuje při této-teplotě do skončení vývinu methylchloridu, což trvá 45 až 50 minut.. Po ochlazení na 40 °C se reakční směs za míchání rozloží opatrně 1550 ml vody a míchá.

h při 10.až 15 °C. Vyloučený produkt se. odsaje a promyje 2 x 400 ml vody. Výtěžek surového /94,5%/ 2-methylthio-5-hydroxypyrímidinu je 146,8 g /65,15 % teorie/.

Po krystalizaci z vody má produkt t. t.

178 až 180 °C.

Příklad.· 2

Roztok 117,1 g /0,75 mol/ 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu v 1100 ml suchého dichlorethanu se nasytí 13,66 g /0,375 mol/ suchého HC1. Za‘míchání se přisype 217,5 g /1,63 mol/ bezv. chloridu hlinitého /obsah 99 % Cl^-/» reakční směs se zahřívá k varu, dokud uniká methylchlorid, což trvá 30 až 40 minut. Po ochlazení na.40 °C se reakční směs opatrně za přichlazování rozloží 750 ml vody a míchá se 1 h při 10 až 15 °C. Vyloučený surový 2-methy1thio-5-hydroxypyrimidin se odsaje a promyje 2 x 200 ml vody. Výtěžek je 69,4 g /obsah 95,5 %/, což je 62,2 % teorie.

Příklad 3

Roztok 32 g /0,2 mol/ 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu v 300 ml dichlorethanu, zbavený vlhkosti azeotropickou destilací, áe nasytí 7,3 g /0.2 mol/ suchého HC1 a za mícháni se při 20 ^ÓC přisype 59,5 g bezv. chloridu hlinitého /obsah 93 % Cl'/ tak, aby teplota nepřestoupila 35\°C. Vzniklý roztok se za míchání zahřívá k varu tak dlouho, dokud uniká methylchlorid· /ca 30 až '40 min/, Reakční směs se ochladí na 40 °C a rozloží 214 ml vody. Po hodinovém míchání při 10 až 15 °C se vyloučený produkt oddělí filtrací a promyje 100.ml vody. Výtěžek surového 2-methylthio-5-hýdroxypyrimídinu /95% čistota/ činí 19 g,tj.

65,3 % teorie.

Příklad4

Roztok 234 g /1,5 mol/ 2-methylthio-5- > -methoxypyrimiďinu v 2200 ml dichlorethanď, zbavený vlhkosti azeotropickou destilací, se nasytí 40,5 g /1,125 mol/ suchého chlorovodíku. Za míchání se při 20 °C přidá 435 g /3,26 mol/ bezv. chloridu hlinitého /93 % Cl / a reakční směs se zahřívá na 80 °C do skončení vývinu methylchloridu /50 min/. Po ochlazení na 40 °C se tmavý roztok rozloží 1550 mí vody, ochladí na 15 °C a míchá 1 h. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje 800 ml vody. Výtěžek surového 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu je 145 g /64,5 % teorie/.

Claims (1)

1. PŘEDMET V

   Způsob přípravy 2-methylthio-5-hydroxypyrimidinu demethylací 2-methylthio-5-methoxypyrimidinu bezvodým chloridem hlinitým v prostředí bezvodého netečného organického rozpouštědla, schopného tvořit s vodou azeotropickou směs, například benzenu, toluenu nebo xylenu, popřípadě chloroformu,

   Y N Á L E Z U tetr achlormethan.u nebo 1 ,2-dichlorethanu, při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě varu reakční směsi, vyznačující se tím, že se jako výchoz-í látky používá 2-methylthio-5-methoxypyrimidínu, převedeného nej.méně z 50 % do formy hydroxychlorídu.

   Severografia. n. p^ Úvod 7, Moat