KR920003172B1 - 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-아세트아미도 티오펜의 제조방법
본 발명은 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법에 관한 것으로서, 특히, 제조공정이 간편하고 공업상으로 안전하며 고수율 및 고순도로 얻어질 수 있는 다음 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
일반적으로, 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미도 티오펜은 약제 및 염료의 제조시 중요한 중간체로서, 이의 몇가지 제조방법들이 알려져 있으나, 그와 같은 종래의 방법에 따라 상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는 경우에는 수율이 저조하고, 제조공정상의 안전문제가 발생되는 등 그 방법들을 실제로 공업화하는데는 바람직하지 못하였다.
예를 들어, Chem. Ber, 99, 94(1966)에는 2-니트로 피오펜을 금속과 산을 이용하여 환원 및 아실화 반응을 시켜 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미드 티오펜을 제조하는 방법이 기술되어 있으나, 이와 같은 방법에 의해 상기 구조식(I)로 표시되는 화합물을 제조하는 경우에는, 탈황화현상으로 인해 티오펜 고리가 분해될 뿐만 아니라 유독성의 문제가 야기되며, 금속 폐기들로 인한 공해 오염문제 및 수율이 저조해진다고 하는 단점이 있었다.
또한, J. Am. Chem. Soc., 84, 3410(1962)에서는 (E)-2-아세틸 티오펜 옥심을 벤젠(또는 파라톨루엔)술포닐 클로라이드, 가성소다 및 알루미나를 이용한 컬럼크로마토그래피로 반응시켜 상기 구조식(I)로 표시되는 목적화합물을 제조하는 방법이 제시되어 있으나, 이 방법에 따라 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 목적화합물을 제조하는 경우에는 생성물 1kg을 얻기 위해 컬럼용 알루미나 28kg을 사용해야 할 뿐만 아니라 컬럼크로마토그래피로 인해 과량의 헥산, 유독성의 클로로포름 및 벤젠 등을 사용하게 되므로 비경제적이고 반응공정이 복잡해지며, 또한 과량의 용매에 대한 폐기물 처리가 심각하기 때문에 상기 알루미나 크로마토그래피에 의해 베크만(Beckmann)전위반응을 실시하는 경우, 실험실에서는 사용이 가능하지만 실제로 공업적방법에 이용하기에는 곤란하였다.
또한, Synthesis, 1980(2), 133-5.에서는 건조에테르에서 오염화인을 (E)-2아세틸 티오펜 옥심과 반응시켜 상기 구조식(I)로 표시되는 목적 화합물을 제조하는 방법을 제안하고 있으나, 이 방법 역시 수율이 82%로 비교적 저조하고, 끊는점이 낮은 건조에테르를 사용하므로 폭발의 위험성이 있어 공업적 방법으로 이용하는데는 상당한 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상술한 문제점들을 해결하기 위해 예의 연구해온 결과, 반응공정이 간편하고 공업적으로 생산시 안전상의 문제가 없을 뿐 아니라 고순도 및 고수율로 2-아세트아미도 티오펜을 제조할 수 있는 본 발명의 방법을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 상술한 바와 같은 종래의 문제점을 해소시키기 위해 염기를 첨가시킴으로써, 제조공정이 간편하고, 고수율 및 고순도로 2-아세트아미도 티오펜을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다은과 같다. 본 발명은 2-아세트아미도 티오펜을 제조하는데 있어서, 다음 구조식(II)로 표시되는 (E) 또는 (E)/(Z)-2-아세틸티오펜 토실화 옥심을 아세톤과 물의 혼합용매에 용해시킨 후, 여기에 소량의 염기를 첨가반응시켜서 되는 것임을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법이다.
Figure kpo00002
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 상기 구조식(II)로 표시되는 (E) 또는 (E)/(Z)-2-아세틸티오펜 토실화 옥심을 아세톤과 물의 혼합용매에 용해시킨 후, 여기에 소량의 염기를 첨가반응시켜 2-아세트아미도 티오펜을 제조하는 것으로서, 본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 구조식(II)로 표시되는 (E) 또는 (E)/(Z)-2-아세틸티오펜 토실화 옥심은, 메탄올과 물의 혼합용매에서 다음 구조식(III)으로 표시되는 2-아세틸티오펜을 히드록실아민 하이드로클로라이드 및 탄산소다와 반응시켜 다음 구조식(IV)로 표시되는 2-아세틸티오펜 옥심의 (E) 및 (Z)형의 이성질체 혼합물을 합성시킨 후, 이를 다시 아세톤에 용해시킨 다음, 가성소다 수용액과 완전히 혼합하고 그 혼합용액에 파라톨루엔 술포닐 클로라이드를 첨가시킴으로써 제조되게 된다.
이것을 일련의 반응식으로 나타내면 다음과 같다.
Figure kpo00003
이때, 본 발명의 출발물질인 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물은 (E)이성질체 및 (Z) 이성질체가 분리되지 않은 혼합물 상태로 또는 (E) 이성질체만 순수하게 분리시켜 사용할 수 있으나, 바람직하기로는 (E) 이성질체만을 분리해내어 사용하는 것이 반응수율면에서 유리하다. 즉, 상기 반응식에서 보는 바와 같이 상기 구조식(IV)로 표시되는 (E)/(Z)이성질체 혼합물을 황산에 용해시킨 다음 순수한 (E)이성질체만을 분리해내어 본 발명에 따른 반응을 실시하게 되면 2-아세트아미도 티오펜을 고수율을 얻을 수 있게 된다.
한편, 이와 같이 하여 제조된 상기 구조식 (II)로 표시되는 화합물의 (E)이성질체 또는 (E)/(Z)이성질체 혼합물을 아세톤과 물의 혼합용매에 용해시킨 후, 여기에 염기를 첨가하여 반응시키게 되면 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미도 티오펜이 제조되게 되는데, 반응이 진행됨에 따라 반응혼합물이 산성화되므로 환류과정에서 상기 구조식(I)로 표시되는 목적화합물이 분해되는 것을 방지하기 위해 염기를 첨가시킨다. 이때 사용되는 염기로는 탄산소다 또는 트리에틸아민이 적당한 바, 그의 사용량은 상기 구조식(II)로 표시되는 토실화 옥심에 대해 0.5 내지 1몰배가 바람직하다. 이어서, 상기 반응혼합물을 아세톤의 환류온도에서 0.5 내지 1시간 동안 가열환류시키게 되면 반응이 완료된다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법에 따르면, 반응생성물이 불안정하고 반응폐기물로 인한 공해문제가 야기되는 금속환원 방법이나 맹독성의 오산화인을 사용하는 방법 및 과량의 알루미나와 용매를 사용함으로 인해 비실용성 및 비경제성 등이 문제점으로 지적되어왔던 종래의 방법과는 달리, 전체공정이 매우 간편하고 안전하며, 취급이 용이할 뿐만 아니라 부반응 생성물이 거의 생성되지 않으므로 목적화합물이 93% 이상의 고수율로 수득되며, 염료의 제조시 중요한 요소가 되는 순도 역시 99% 이상으로 상기 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미드 티오펜을 공업적으로 용이하게 제조할 수 있게 된다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
[제조예 1]
(E)/(Z) 및 (E)-2-아세틸 티오펜 옥심의 제조
메탄올 200ml 및 물 20ml의 혼합용매에 2-아세틸 티오펜 9.5g(0.075몰), 히드록실아민 하이드로 클로라이드 8.7g(0.125몰) 및 탄산소다 6.3g(0.045몰)을 첨가시킨 후, 1.5시간동안 환류시켜 반응이 완결되면 메탄올을 증류하고 얼음물 200g에다 투입시킨 다음, 생성된 고체를 여과 및 건조시켜 고체상태의 순수한 상기 목적화합물 9.8g을 얻었다.(수율 92%, 순도 98.4%, (E)/(Z)=72.1%/26.3%).
이것을 황산 20g에 용해시킨 후, 10분동안 교반시킨 다음 얼음물 200g에다 투입하여 생성된 고체를 여과 및 건조시켜 고체상태의 순수한 (E)-2-아세틸 티오펜 옥심 7.0g을 얻었다(수율 66%, 순도 97.3%).
[제조예 2]
(E)-2-아세틸 티오펜 토실화 옥심의 제조
가성소다 5.8g(0.14몰)을 물 600ml에 용해시키고, 별도로 (E)-2-아세틸 티오펜 옥심 20g(0.14몰)을 아세톤 200ml에 용해시킨 후, 여기에 상기 용액을 0℃의 온도에서 첨가시키고서 10분동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응혼합물에 파라톨루엔술포닐 클로라이드 28g(0.14몰)을 첨가시킨 후, 10분동안 교반시켜서 반응이 완결되면 아세톤을 증류하여 생성된 고체를 여과 및 건조시켜 고체상태의 순수한 상기 목적화합물 41.5g을 얻었다(수율 99%, 순도 99.1%).
[실시예 1]
2-아세트아미도 티오펜의 제조
상기 제조예 2에서 제조된 토실화 옥심 21g(0.07몰)에 아세톤 100ml, 물 100ml 및 탄산소다 5.5g(0.05몰)을 투입시킨 후, 40분 동안 환류시켜 반응이 완결되면 아세톤을 증류하고 냉각시켰다. 이어서, 생성된 침전물을 여과 및 건조시켜 고체상태의 순수한 상기 목적화합물 9.4g을 얻었다(수율 94%, 순도 99.1%).
[실시예 2]
2-아세트아미도 티오펜의 제조
가성소다 2.9g(0.07몰)을 물 30ml에 용해시키고, 별도로 상기 제조예 1에서 얻어진 (E)-2-아세틸 티오펜 옥심 20g(0.07몰)을 아세톤 100ml에 용해시킨 후, 여기에 상기 용액을 0℃의 온도에서 첨가시킨 다음 10분동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응혼합물에 파라 톨루엔술포닐 클로라이드 13.7g(0.072몰)을 첨가시킨 후 10분동안 더 교반시킨 다음, 이 반응 혼합물에 탄산소다 5.5g(0.05몰) 및 물 70ml을 투입하고 40분동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 아세톤을 증류하고 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과하여 고체상태의 순수한 상기 목적화합물 9.3g을 얻었다(수율 93%, 순도 99.0%).
[실시예 3]
2-아세트아미도 티오펜의 제조
가성소다 2.9g(0.07몰)을 물 30ml에 용해시키고, 별도로 상기 제조예 1에서 얻어진 2-아세틸 티오펜 옥심((E)/(Z)=68/31) 10g(0.07몰)을 아세톤 100ml에 용해시킨 후, 여기에 상기 용액을 0℃의 온도에서 첨가시킨 다음 10분동안 교반시켰다. 이어서, 이 반응혼합물에 파라톨루엔 술포닐 클로라이드 13.7g(0.072몰)을 첨가시킨 후, 10분동안 교반시킨 다음, 탄산소다 5.5g(0.05몰) 및 물 70ml을 투입하고 40분동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 아세톤을 증류하고 물 200ml을 첨가하여 전체 반응혼합물을 80℃의 온도까지 가열시킨 후 여과하여 여액을 냉각시켰다. 이때 생성된 침전물을 여과시켜 고체상태의 순수한 상기 목적화합물 6.09g을 얻었다(수율 60%, 순도 99%).

Claims (3)

  1. 2-아세트아미도 티오펜을 제조하는데 있어서, 다음 구조식(II)로 표시되는 (E) 또는 (E)/(Z)-2-아세틸 티오펜 토실화 옥심을 아세톤과 물의 혼합용매에 용해시후, 여기에 소량의 염기를 첨가반응시켜서 되는 것임을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법.
    Figure kpo00004
  2. 제1항에 있어서, 상기 염기는 탄산소다 또는 트리에틸아민임을 특징으로 하는 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기는 (E) 또는 (E)/(Z)-2-아세틸 티오펜 토실화 옥심에 대하여 0.5 내지 1.0몰배를 사용하여서 됨을 특징으로 하는 2-아세트아미도 티오펜의 제조방법.
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