PL202167B1 - Ulepszony sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzimidazolu - Google Patents
Ulepszony sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzimidazoluInfo
- Publication number
- PL202167B1 PL202167B1 PL345543A PL34554399A PL202167B1 PL 202167 B1 PL202167 B1 PL 202167B1 PL 345543 A PL345543 A PL 345543A PL 34554399 A PL34554399 A PL 34554399A PL 202167 B1 PL202167 B1 PL 202167B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- omeprazole
- benzimidazole
- pyridyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alkyl formate Chemical compound 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PLITYYGQMDTHMM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCC1=CC=CC=N1 PLITYYGQMDTHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSSANLBYGVQSK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NQSSANLBYGVQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MBQITKFRUHTXKR-UHFFFAOYSA-N N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(O)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(O)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MBQITKFRUHTXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940063517 omeprazole sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KNVABRFVZVESIL-UHFFFAOYSA-N sodium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KNVABRFVZVESIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
- C07B41/06—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carbonyl groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4- -metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo- -1H-benzymidazolu (omeprazolu) o wzorze znamienny tym, ze 5-metoksy-2-[(4-metoksy- -3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-ben- zymidazol poddaje si e reakcji z kwasem 3- -chloronadbenzoesowym w octanie etylu w tem- peraturze pomi edzy -10 i 5°C, i utworzony pro- dukt oczyszcza si e przez rozpuszczenie w wodnym roztworze metyloaminy, do którego dodaje si e aceton i wytr acanie przez dodanie kwasu solnego i izolacj e tytu lowego zwi azku w czystej postaci. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)-metylo]sulfinylo-1H-benzimidazolu (omeprazolu) o wzorze:
w którym 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]benzimidazol poddaje się reakcji z kwasem 3-chloronadbenzoesowym w octanie etylu, w którym produkt końcowy - omeprazol, jest słabo rozpuszczalny.
Omeprazol jest pierwszym lekiem z grupy leków kontrolujących wydzielanie kwasu żołądkowego należącym do grupy inhibitorów pompy protonowej. Mianowicie inhibituje enzym H/K-ATPazy (z pompy protonowej) w komórce ściennej i dlatego też inhibituje ostatnią fazę wydzielania kwasu.
Problem techniczny
Istnieje stała potrzeba wytwarzania omeprazolu o wysokiej czystości w prosty i łatwy do przeprowadzenia sposób. W literaturze są znane sposoby syntezy doprowadzające aż do otrzymania surowego omeprazolu, który zawiera jednak produkty uboczne i dlatego nie jest odpowiedni do zastosowania farmaceutycznego.
Dotychczasowy stan wiedzy
Po raz pierwszy 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzimidazol (omeprazol) ujawniono w opisie patentowym US 4,255,431. W procesie wytwarzania związków 2-(2-pirydylometylosulfinylo)benzimidazolowych wspomniano o utlenianiu odpowiednich 2-(2-pirydylometylotio)benzimidazoli za pomocą kwasu 3-chloronadbenzoesowego w roztworze chloroformowym z jednoczesnym mieszaniem i chłodzeniem w temperaturze 5°C. Utworzony kwas 3-chlorobenzoesowy odsącza się, a przesącz rozcieńcza chlorkiem metylenu, przemywa Na2CO3, suszy nad Na2SO4, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje przez dodanie CH3CN. Ze względu na nietrwałość omeprazolu w środowisku kwaśnym, niezbędne jest chłodzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury 5°C w celu uniknięcia rozkładu utworzonego omeprazolu.
W opisie patentowym US 5,386,032 ujawniono ulepszony sposób wytwarzania omeprazolu obejmujący utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)-metylo]tio]benzimidazolu za pomocą kwasu 3-chloronadbenzoesowego w roztworze chlorku metylenu przy stałym pH od 8,0 do 8,6, taką wartość pH można osiągnąć stosując albo wodny roztwór KHCO3 lub miareczkowanie NaOH. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się wodnym roztworem NaOH, oddziela fazę wodną od fazy organicznej i krystalizuje omeprazol dodając do fazy wodnej mrówczanu alkilu. Reakcja musi zachodzić w układzie dwufazowym (faza wodna i faza organiczna) z powodu nietrwałości omeprazolu w środowisku kwaśnym i po rozdzieleniu obu faz, konieczna jest selektywna krystalizacja omeprazolu z wodnego roztworu soli sodowych omeprazolu i m-chlorobenzoesanu sodu. Wadą opisanej metody jest również fakt, że pH fazy wodnej nad mieszaniną reakcyjną musi być dokładnie kontrolowane w ciągu całego procesu.
Syntezę związków 2-(2-pirydylometylosulfinylo)benzimidazolowych obejmującą utlenianie związku 2-(2-pirydylometylotio)benzimidazoli za pomocą nadtlenku wodoru w obecności związków wanadu jako katalizatora ujawniono w opisie patentowym US 5,578,732. Szybkość utleniania w obecności katalizatora zależy od ilości katalizatora. Tak więc czas reakcji podany w Przykładach wynosi od jednej do ośmiu godzin. W przypadku większej ilości katalizatora istnieje również ryzyko zanieczyszczenia końcowego produktu metalami ciężkimi.
Rozwiązanie wynalazcze
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania omeprazolu, w którym tytułowy związek jest wydzielony z wysoką czystością w prosty i łatwy do przeprowadzenia sposób.
PL 202 167 B1
Wszystkie dotychczas znane i ujawnione sposoby wytwarzania omeprazolu przez utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]benzimidazolu kwasem 3-chloronadbenzoesowym są prowadzone w rozpuszczalnikach, w których końcowy produkt - omeprazol - rozpuszcza się i dlatego konieczne jest usuwanie rozpuszczalnika aż do następującej krystalizacji do produktu końcowego. Rozpuszczalnik można usunąć poprzez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, podczas którego zachodzi rozkład omeprazolu. W niniejszym wynalazku utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku, w którym omeprazol jest słabo rozpuszczalny.
Kwas 3-chlorobenzoesowy, powstający w wyniku utleniania, odpowiedzialny jest za nietrwałość omeprazolu w środowisku kwaśnym, będąc przyczyną rozkładu omeprazolu i dlatego jest konieczne, żeby utworzony kwas i produkt końcowy były w kontakcie przez czas tak krótki jak to możliwe. W dotychczas znanych sposobach rozwiązania tego problemu polegały na przesączeniu lub równoczesnym usuwaniu kwasu 3-chlorobenzoesowego powstającego podczas utleniania poprzez ekstrakcję do alkalicznej fazy wodnej, podczas której wytworzony omeprazol pozostawał w fazie organicznej. Izolacja produktu końcowego z układu dwufazowego alkaliczna faza wodna-faza organiczna, wymaga kilku etapów (ekstrakcja kwasu 3-chlorobenzoesowego z fazy organicznej do alkalicznej fazy wodnej, ekstrakcja omeprazolu za pomocą NaOH do fazy wodnej przy kontrolowanym pH i kontrolowanej temperaturze, rozdzielenie fazy organicznej i wodnej, krystalizacja omeprazolu przy kontrolowanym pH i odsączenie produktu końcowego), która oznacza bardziej precyzyjny i skomplikowany technologiczny proces.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania omeprazolu, w którym wpływ środowiska kwaśnego na rozkład omeprazolu jest zredukowany przez to, że zastosowano jako rozpuszczalnik w reakcji utleniania 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]benzimidazolu kwasem 3-chloronadbenzoesowym octan etylu, w którym produkt końcowy - omeprazol, jest słabo rozpuszczalny, ponieważ omeprazol powstający podczas reakcji wykrystalizowuje i wytworzony kwas pozostaje w roztworze octanu etylu. Wobec tego konieczna końcowa izolacja produktu jest tylko jednoetapowa, to jest odsączenie produktu. Dlatego też sposób według niniejszego wynalazku jest, z punktu widzenia technologicznej wykonalnoś ci, zasadniczo bardziej prosty, bardziej ekonomiczny i szybszy.
Pierwszym etapem ulepszonej syntezy omeprazolu jest utlenianie 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]-benzimidazolu kwasem 3-chloronadbenzoesowym w octanie etylu, w którym omeprazol jest słabo rozpuszczalny, w temperaturze pomiędzy -10°C do 5°C i przy równomolowych ilościach reagentów. Otrzymany surowy omeprazol, dodatkowo oczyszcza się z obecnych zanieczyszczeń produktem ubocznym N-tlenkiem 5-metoksy-2-(4-metoksy-3,5-dimetylopirydyno-2-ylometylosulfinylo)-1H-benzimidazolu.
Drugim etapem ulepszonej syntezy omeprazolu jest więc usunięcie produktu ubocznego przez rozpuszczenie i ponowne wytrącenie produktu końcowego. Rozpuszczanie prowadzi się w wodnym roztworze metyloaminy, do roztworu dodaje się aceton i kwas, pH doprowadza się do wartości pomiędzy 7 i 8. Po rozcieńczeniu wodą, oddzielone kryształy przesącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Drugi etap ulepszonej syntezy omeprazolu prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Opisany wynalazek ilustrują, lecz nie stanowią one jego ograniczenia, poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]tio]-benzimidazol (10 g; 0,0304 mola) zawiesza się w octanie etylu (100 ml) i chłodzi do temperatury poniżej 0°C. Następnie dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (5,25 g; 0,0304 mola) w taki sposób aby temperatura nie przekroczyła 5°C. Po dodaniu całego nadkwasu mieszaninę reakcyjną pozostawia się do krystalizacji w temperaturze poniżej 5°C na następne pół godziny. Otrzymany produkt odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się surowy omeprazol (8,3 g; 79,1%).
Surowy omeprazol (5 g) rozpuszcza się w wodzie (20 ml) i 40% wodnym roztworze metyloaminy (4 ml). Klarowny roztwór rozcieńcza się acetonem (30 ml) i doprowadza pH do wartości od 7 do 8 za pomocą 1N HCl. Do utworzonej zawiesiny dodaje się wodę (70 ml). Oddzielone kryształy przesącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się czysty omeprazol (4,6 g; 92%).
P r z y k ł a d 2
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyło-2-pirydylo)metylo]tio]-benzimidazol (10 g; 0,0304 mola) zawiesza się w octanie etylu (100 ml) i chłodzi do temperatury poniżej 0°C. Następnie dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (5,25 g; 0,0304 mola) w taki sposób aby temperatura nie przekroczyła 5°C.
PL 202 167 B1
Po dodaniu całego nadkwasu, mieszaninę reakcyjną miesza się przez pół godziny, usuwa chłodzenie, dodaje 4% roztwór węglanu sodowego (40 ml) i kontynuuje się mieszanie przez następne pół godziny. Produkt odsącza się i przemywa wodą. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymuje się surowy omeprazol (8,0 g; 76,2%) i oczyszcza się go tak jak podano w Przykładzie 1.
Claims (1)
1. Sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzymidazolu (omeprazolu) o wzorze znamienny tym, że 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzymidazol poddaje się reakcji z kwasem 3-chloronadbenzoesowym w octanie etylu w temperaturze pomiędzy -10 i 5°C, i utworzony produkt oczyszcza się przez rozpuszczenie w wodnym roztworze metyloaminy, do którego dodaje się aceton i wytrącanie przez dodanie kwasu solnego i izolację tytułowego związku w czystej postaci.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800196A SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 1998-07-13 | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| PCT/SI1999/000020 WO2000002876A1 (en) | 1998-07-13 | 1999-07-12 | Improved process of synthesis of 5-methoxy- 2-[(4-methoxy- 3,5-dimethyl- 2-pyridyl)methyl]sulfinyl-1h-benzimidazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345543A1 PL345543A1 (en) | 2001-12-17 |
| PL202167B1 true PL202167B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=20432301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345543A PL202167B1 (pl) | 1998-07-13 | 1999-07-12 | Ulepszony sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzimidazolu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6268502B1 (pl) |
| EP (1) | EP1095037B2 (pl) |
| AT (1) | ATE216382T1 (pl) |
| AU (1) | AU4671499A (pl) |
| CZ (1) | CZ293653B6 (pl) |
| DE (1) | DE69901307D1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102523A2 (pl) |
| NZ (1) | NZ509000A (pl) |
| PL (1) | PL202167B1 (pl) |
| RU (1) | RU2197486C2 (pl) |
| SI (2) | SI20019A (pl) |
| SK (1) | SK286432B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000002876A1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| CN1781918A (zh) * | 2001-02-02 | 2006-06-07 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备硫酯化合物的方法 |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| CA2450433C (en) * | 2001-07-16 | 2010-05-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds |
| KR100873419B1 (ko) * | 2002-06-18 | 2008-12-11 | 페어차일드코리아반도체 주식회사 | 높은 항복 전압, 낮은 온 저항 및 작은 스위칭 손실을갖는 전력용 반도체 소자 |
| EP1764364A1 (en) * | 2002-08-21 | 2007-03-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | A method for the purification of lansoprazole |
| ATE375338T1 (de) * | 2002-08-21 | 2007-10-15 | Teva Pharma | Verfahren zur aufreinigung von lanzoprazol |
| SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| DE03789888T1 (de) * | 2002-11-18 | 2005-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabiles lansoprazol, enthaltend mehr als 500 ppm bis zu 3000 ppm wasser und mehr als 200 ppm bis zu 5000 ppm alkohol |
| EP1743893A1 (en) * | 2002-11-18 | 2007-01-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol |
| US7678816B2 (en) * | 2003-02-05 | 2010-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of stabilizing lansoprazole |
| US7915422B2 (en) * | 2004-10-11 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of substituted sulfoxides |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
-
1998
- 1998-07-13 SI SI9800196A patent/SI20019A/sl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 NZ NZ509000A patent/NZ509000A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 PL PL345543A patent/PL202167B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 EP EP99930107A patent/EP1095037B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 HU HU0102523A patent/HUP0102523A2/hu unknown
- 1999-07-12 CZ CZ2001123A patent/CZ293653B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 AU AU46714/99A patent/AU4671499A/en not_active Abandoned
- 1999-07-12 WO PCT/SI1999/000020 patent/WO2000002876A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-12 RU RU2001103900/04A patent/RU2197486C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 AT AT99930107T patent/ATE216382T1/de active
- 1999-07-12 SI SI9930057T patent/SI1095037T2/sl unknown
- 1999-07-12 SK SK25-2001A patent/SK286432B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 US US09/463,651 patent/US6268502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 DE DE69901307T patent/DE69901307D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-30 US US09/919,068 patent/US20020007069A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK286432B6 (sk) | 2008-10-07 |
| US6268502B1 (en) | 2001-07-31 |
| SK252001A3 (en) | 2001-07-10 |
| NZ509000A (en) | 2001-12-21 |
| DE69901307D1 (de) | 2002-05-23 |
| WO2000002876A1 (en) | 2000-01-20 |
| RU2197486C2 (ru) | 2003-01-27 |
| HUP0102523A2 (hu) | 2001-11-28 |
| CZ2001123A3 (en) | 2001-05-16 |
| SI1095037T2 (sl) | 2007-10-31 |
| PL345543A1 (en) | 2001-12-17 |
| US20020007069A1 (en) | 2002-01-17 |
| SI20019A (sl) | 2000-02-29 |
| EP1095037B2 (en) | 2007-08-08 |
| AU4671499A (en) | 2000-02-01 |
| CZ293653B6 (cs) | 2004-06-16 |
| EP1095037A1 (en) | 2001-05-02 |
| SI1095037T1 (en) | 2002-08-31 |
| ATE216382T1 (de) | 2002-05-15 |
| EP1095037B1 (en) | 2002-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2251636C (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| EP0533752B1 (en) | Improved method for synthesis | |
| EP2186807B1 (en) | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate | |
| EP2281821B1 (en) | Process for producing a crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]benzimidazole | |
| PL202167B1 (pl) | Ulepszony sposób wytwarzania 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo)metylo]sulfinylo-1H-benzimidazolu | |
| EP2030973A1 (en) | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| EP0868423A1 (en) | Method for the synthesis of a benzimidazole compound | |
| US20040192923A1 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| US6245913B1 (en) | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole | |
| EP1476441B1 (en) | A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides | |
| WO2006049486A1 (en) | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES | |
| WO2008017020A2 (en) | Process for preparing proton pump inhibitors | |
| US7557217B2 (en) | Process for production of benzimidazole derivative salt precipitate | |
| WO2008087665A2 (en) | Process for preparation of lansoprazole | |
| CN106279108A (zh) | 一种工业化生产雷贝拉唑及右旋雷贝拉唑中间体的方法 | |
| EP1818331A1 (en) | Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity | |
| WO2010004571A2 (en) | Process for purification of rabeprazole sodium | |
| MXPA00008482A (en) | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140712 |