KR920003691B1

KR920003691B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR920003691B1
Application number: KR1019890009913A
Authority: KR
Inventors: 김기원; 이병석
Original assignee: 일동제약 주식회사; 이금기
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1989-07-12
Publication date: 1992-05-09
Also published as: KR910002836A

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

본 발명은 구조식(Ⅰ)로 표시되는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸 및 그 금속염의 새로운 제조방법에 관한 것으로서 이 화합물은 공지의 화합물로 위산분비를 억제하며 위궤양, 십이지장궤양 및 위염을 포함하는 위장질환을 치료하는데 유용한 물질이다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 미국 특허 제 4,255,431호, 유럽특허 제 5,129호 등에 기술되어 있으며, 이들 제조방법들은 다음과 같이 요약될 수 있다.

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산화시켜서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 방법.

2. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

(상기 구조식에서 M는 금속으로 칼륨, 나트륨 또는 리튬이고 Z는 반응성 에스테르화 히드록시기이다)

3. 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜서 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 이를 산화하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

(상기 구조식에서 Z¹, Z²중 하나는 SH(머캅토)기이고 다른 하나는 반응성 에스테르화 히드록시기이다)

4. 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 이를 산화하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기의 제조방법들은 수율이 저조하고 구조식(Ⅲ)과 같은 금속염을 만들어야하는 등 반응조작이 번거롭고 중간체의 제조가 까다로울 뿐만 아니라 구조식(Ⅱ)의 화합물의 산화공정시 구조식(Ⅰ)의 목적화합물이 반응액속에서 미반응된 산화제에 분해되어 순수하게 얻는 것이 어려운 불편한 점이 있다.

본 발명의 특징은 제조방법이 간단하면서 고수율 고순도로 구조식(Ⅰ) 및 그 금속염의 목적화합물을 제조함에 있다.

공지의 화합물인 구조식(Ⅸ)의 3,5-디메틸-4-메톡시-2-할로메틸피리딘을 출발물질로 하여 구조식(Ⅹ)의 금속 티오시아네이트와 탄소수 C₁-C₃의 저급알콜 또는 DMSO, DMF, CH₃CN 등과 같은 비양성자성 극성용매중에서 1-3시간동안 0℃ 내지 환류조건으로 반응시켜 높은 수득률로 구조식(XⅠ)의 3, 5-디메틸-4-메톡시-2-티오시아노메틸피리딘을 얻는다.

상기와 같이 제조한 구조식(XⅠ)의 화합물을 무수조건으로 탄소수 C₁-C₃의 저급 알콜용매, 좋기로는 메탄올 또는 에탄올 용매에 용해시킨 다음 질소기류중에서 용액을 0-10℃로 냉각시킨 후 2-5시간동안 건조염화수소 가스를 통과시키고 0-10℃에서 10-25시간동안 방치하여 반응시키면 구조식(XⅡ)의 알킬-[[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리디닐]메틸티오]포름이미데이트를 높은 수율로 염산염 또는 염기상태로 얻는다.

상기와 같이 제조한 구조식(XⅡ)의 화합물을 공지의 화합물인 일반식(XⅢ)의 3-아미노-4-클로로아니솔 또는 3,4-디아미노아니솔등과 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매중에서 비교적 간단한 반응을 시키고 수산화칼륨, 수산화나트륨등과 같은 알카리 용액으로 처리하면 구조식(Ⅱ)의 화합물을 고수율로 제조할 수 있는 경제적인 방법이다. 또한 본 발명에서는 종전의 산화공정반응에서 구조식(Ⅰ)의 목적화합물이 반응액중에서 미반응된 산화제에 의해서 분해되어 순수하게 얻을 수 없는 단점을 해결하기 위하여 자극성이 없고 취급이 용이하고 산화력이 온화하여 부반응이 거의 일어나지 않으며, 물과 같은 용매에도 매우 잘 녹아 반응조건이 간편할 뿐만 아니라 반응 후 미반응된 산화제와 부산물인 마그네슘 프탈레이트를 손쉽게 제거시킬 수 있는 공지의 물질인 구조식(XⅣ)의 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염(MMPP)을 사용하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 산화시켜서 구조식(Ⅰ) 및 그 금속염의 목적화합물을 얻을때 고수율 고순도로 얻어지는 것이 본 발명의 특징이다.

본 발명을 화합반응식으로 도식하면 다음과 같다.

(상기 구조식에서 L는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원소이고 M은 칼륨 또는 나트륨이며, R은 메틸, 에틸이고, R'와 R"중 하나는 염소 또는 브롬, 요오드등의 할로겐 원소이고 다른 하나는 아민기, 또는 R',R" 모두 아민기이다.)

이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다.

[실시예 1]

3,5-디메틸-4-메톡시-2-티오시아노메틸피리딘(XⅠ)의 제조 : 2-클로로메틸-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 18.56g(0.1몰)을 에탄올 100ml에 녹이고 금속 티오시아네이트 10.69g(0.11몰)을 0-5℃를 유지하며, 소량씩 30분간 가한다. 반응이 시작되면 결정이 생성되며, 0-5℃에서 30분 더 교반하고 가열하여 3시간동안 환류시키면 반응이 종결된다. 반응이 종결되면 0-5 c로 냉각시키고 여과하여 결정을 제거한 후 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔사에 물 100ml를 가하여 녹이고 클로로포름 300ml를 2회로 나누어 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 증류시켜 표제의 화합물 19.9g(95.5%)을 얻는다.

원소분석치(C₁₀H₁₂N₂OS)

이론치(%) : C ; 57.67, H ; 5.80, N ; 13.45

실측치(%) : C ; 57.72, H ; 5.89, N ; 13,53

[실시예 2]

메틸-[[[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리미딜]메틸]티오]포름이미데이트(XⅡ)디하이드로클로라이드의 제조 :

무수메탄올 80ml와 에테르160ml의 혼합용매에 3,5-디메틸-4-메톡시-2-티오시아노메틸피리딘 20.9g(0.1몰)을 용해하여 질소기류중에서 용액을 0-10℃로 냉각시킨 후 3시간 동안 염화수소가스 7.3g을 통과시키고 용액을 밀폐된 용기중에서 0-5℃를 유지하며 25시간동안 방치한다. 용매를 감압하에 증류시키고 농축잔류물에 무수에테르 150ml를 넣고 분쇄하여 무수결정으로 표제의 화합물 24.1g(76.9%)을 얻는다.

원소분석치(C₁₁H₁₆N₂O₂Sㆍ 2HCI)

이론치(%) : C ; 42.18, H ; 5.79, N ; 8.94

실측치(%) : C ; 43.21, H ; 5.84, N ; 9.01

[실시예 3]

메틸-[[[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리미딜]메틸]티오]포름이미데이트(XⅡ)의 제조 :

실시예 2의 조건으로 반응시키고 난 다음 용매를 감압하에 증류시키고 농축 잔류물에 탄산칼륨 55g을 함유하는 냉각수 300ml를 붓고 혼합용액을 20% 메탄올을 함유하는 클로로포름 450ml로 3회 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에 증류하여 제거하면 표제의 화합물 21.4g(89%)을 얻는다.

원소분석치(C₁₁H₁₆N₂O₂S)

이론치(%) : C ; 54.98, H ; 6.71, N ; 11.66

실측치(%) : C ; 55.23, H ; 6.81, N ; 11.72

[실시예 4]

5-메톡시-2-[[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸(Ⅱ)의 제조 :

메탄올 400ml중에 메틸-[[[(2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리디닐]메틸]티오]포름-이미데이트(XⅡ)디하이드로클로라이드 32.9g(0.1몰)과 3-아미노-4-클로로아니솔 16.7g(0.106몰)을 넣고 실온에서 18시간 교반한 다음 6시간 동안 환류시킨다. 0-10℃로 냉각후 혼합물에 수산화나트륨 용액(8.2g/160ml의 물)을 서서히 가하고 생성된 혼합물을 80분동안 더 환류시킨다. 반응이 완결되면 감압하에 증류하여 메탄올을 제거하고 잔류물에 얼음물 200ml를 추가하여 녹인 다음 클로로포름 600ml를 2회로 나누어 추출한다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물에 아세톤 200ml와 물 30ml를 가하여 녹이고 여기에 17.5% 염산 수용액 21ml를 10-20℃에서 20분동안 가하고 0-5℃로 냉각하여 2시간 교반하면 결정이 생성된다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 30ml로 세척한 후 건조하면 표제의 화합물을 염산염으로 27g 얻는다.

위에서 얻은 염산염 27g을 물 100ml에 녹이고 클로로포름 300ml를 가한다. 교반하면서 15% 탄산나트륨 수용액 115ml를 가하여 중화시키고 유기층을 분리한다. 무수황산 마그네슘으로 건조하여 여과하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한 다음 농축 잔류물에 메틸에틸케톤 60ml를 가하여 녹이고 석유에테르를 서서히 가하여 준 후 0-5 ℃로 냉각하여 5시간 교반하여 결정을 생성시킨다. 생성된 결정을 여과한 후 에테르 30ml로 세척하고 건조하여 표제의 화합물 21g(63.7%)을 백색결정으로 얻었다.

융점 : 118-123℃

: 3,341, 1,212, 1,167

¹H-NMR(CDCI₃)δ: 2.06(s,3H), 2.11(s,3H), 3.56(s,3H), 3.65(s,3H), 4.72(s,2H), 6.6-7.5(m,3H), 8.16(s,1H)

[실시예 5]

5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸(Ⅱ)의 제조 :

메탄올 40ml중에 메틸-[[[(2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리디닐]메틸]티오]포름-이미데이트(XⅡ)디하이드로클로라이드 3.29g(0.01몰)과 3,4-디아미노아니솔하이드로클로라이드 1.75g(0.01몰)의 혼합물을 실온에서 20시간 교반하여 반응시킨다. 혼합물에 수산화나트륨용액(1.3g/20ml의 물)을 가하고 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응이 완결되면 실시예 4와 같은 방법으로 처리하여 표제의 화합물 2.4g(73%)을 얻는다.

융점 : 119-123℃

: 3,341, 1,212, 1,167

[실시예 6]

5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸(Ⅰ)의 제조 :

물 150ml중에 90% 모노퍼옥시프탈산마그네슘염 육수화물 30g(0.055몰)을 녹인 용액을 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오]벤즈이미다졸 32.9g(0.1몰)을 에탄올 60ml에 녹인 용액에 실온에서 3분동안 가하고 혼합액을 45-50℃에서 2시간 교반하여 반응시킨다. 반응이 완결되면 0-5℃로 냉각하고 20% 탄산나트륨 수용액 38ml를 서서히 가하여 주고 혼합액을 클로로포름 400ml를 2회로 나누어 추출한다. 유기층을 -5-0℃에서 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과하고 용매를 10℃이하의 온도에서 감압증류하여 제거한다. 잔류물에 아세토니트릴 120ml를 가하고 -5-0℃에서 1시간 교반하여 결정을 생성시키고 여과한다. 여과된 결정을 아세토니트릴 10ml, 에테르 20ml로 세척하고 30℃에서 5시간 감압건조하여 표제의 화합물 33.2g(96%)을 백색결정으로 얻는다.

융점 : 154-156℃

: 1,413, 1,211, 1,023

¹H-NMR(CDCℓ₃+DMSO-d₆)δ: 2.10(s,3H), 2.13(s,3H), 3.60(s,3H), 3.76(s,3H), 4.6(s,2H), 6.68-7.58(m,3H), 8.16(s,1H)

[실시예 7]

5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)에틸]설피닐]벤즈이미다졸나트륨염의 제조 :

NaOH 4g(0.1몰)을 탈이온수 10ml에 녹인 용액과 테트라하이드로푸란 350ml를 섞은 혼합용액을 격렬하게 교반하면서 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸(Ⅰ) 34.5g(0.1몰)을 가한뒤 1시간동안 계속 교반한다. 혼합물에 이소프로판올 160ml를 추가하고 실온에서 18시간 교반한다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시켜 3.5시간 더 교반한 후 결정을 여과하여 이소프로판올 100ml로 세척한다. 여과된 결정을 감압하에 45℃에서 5시간 건조하면 표제의 화합물 35.3g(96%)을 얻는다.

융점 : 207-210℃

¹H-NMR(D₆O)δ : 1.86(s,3H), 2.1(s,3H), 3.51(s,3H), 3.86(s,3H), 4.75(s,2H), 6.84(dd,1H), 7.3(d,1H), 7.56(d,1H), 8.16(d,1H)

[실시예 8]

5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸 칼륨염의 제조 :

KOH 5.6g(0.1몰)을 이소프로판올 300ml에 녹인 용액을 격렬하게 교반하면서 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸(Ⅰ)34.5g(0.1몰)을 가한 뒤 30분동안 계속 교반한다. 혼합물에 이소프로판올 200ml를 추가하고 실온에서 2시간 더 교반한다. 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 디클로로메탄 300ml와 탈이온수 400ml를 넣어 20분 교반하고 층분리를 하여 물층은 디클로로메탄 100ml로 1회 세척한 후 셀라이트로 여과한다. 여액을 감압증발하여 제거하고 초산에틸 250ml로 재결정하여 표제의 화합물 35.7g(93.1%)를 얻는다.

융점 : 147-150℃

[실시예 9]

디-5-메톡시-2-[[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸 마그네슘염의 제조 :

무수에탄올 70ml에 CCI₄1ml를 가하고 교반하면서 마그네슘 1.2g(0.05몰)을 가하여 녹인 용액을 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸(Ⅰ) 34.5g(0.1몰)을 에탄올 700ml에 녹인 용액에 소량씩 30분간 적가하고 실온에서 30분간 더 교반시킨 다음 용매를 감압증류하고 생성된 결정을 건조하면 표제의 화합물 31.4g(88%)를 결정성 고체로 얻는다.

융점 : 178-179℃

[실시예 10]

디-5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸 칼슘염 이수염의 제조 :

탈이온수 60ml에 무수 CaC1₂5.5g(0.05몰)을 녹인 용액을 탈이온수 400ml에 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]설피닐]벤즈이미다졸 나트륨염 36.7g(0.1몰)을 녹인 용액에 격렬하게 교반하면서 소량씩 10분간 적가하고 실온에서 40분간 더 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 탈이온수 500ml로 충분히 세척하여 실온에서 건조시킨 다음 분쇄하여 45℃에서 15시간 진공건조시키면 표제의 화합물 32.5g(85%)를 얻는다.

융점 : 180-183℃

¹H-NMR(CDCℓ₃+DMSO-d₆)δ : 1.99(s,3H), 2.14(s,3H), 3.6(s,3H), 3.58(s,3H), 3.69(s,3H), 4.47(s,2H), 6.7(dd,1H), 7.1(d,1H), 7.59(d,1H), 8.14(s,1H)

Claims

일반식(XⅡ) 알킬티오포름이미데이트 유도체와 일반식(XⅢ)의 아니솔 유도체를 반응시켜서 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하고 이를 산화반응시켜서 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조하고, 얻어진 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 통상의 방법으로 금속염으로 전환시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 금속염을 제조하는 방법.

상기 구조식에서 R은 메틸, 에틸기를 나타내며, R'와 R"중 하나는 염소, 브롬, 요오드등의 할로겐 원소이고, 다른 하나는 아민기, 또는 R',R" 모두 아민기이다.)
제 1항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물의 산화 반응시 산화제로 하기 구조식(XⅣ)의 모노퍼옥시프탈산 마그네슘염을 사용하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
제 1항에 있어서 구조식(XⅡ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 일반식(Ⅹ)의 화합물을 반응시켜 구조식(XⅠ)의 화합물을 제조하고, 여기에 메탄올, 에탄올등의 용액중에서 염화가스를 반응시켜 제조하는 방법.

(상기 구조식에서 L는 염소, 브롬 혹은 요오드를 나타내고 M은 칼륨 또는 나트륨 원소를 나타낸다.)
제 1 항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 금속염을 제조하는 방법.
제 4 항에 있어서, 금속염은 Na⁺, K⁺, Mg⁺², Ca⁺²인 것을 특징으로 하는 방법.