HU195493B

HU195493B - Process for producing new benzothiazine-dioxide-carboxylic acid derivative

Info

Publication number: HU195493B
Application number: HU844649A
Authority: HU
Inventors: Pekka J Kairisalo; Pentti T Nore; Magnus E Johansson; Irma R Kurimo; Matti Karhu; Erkki J Honkanen; Anio K Pippuri
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-10-06
Filing date: 1984-10-03
Publication date: 1988-05-30
Also published as: FI72317B; YU43381B; DD224594A5; CA1246066A; AT387775B; HUT37427A; DK471284D0; SU1405703A3; FI833628A0; SE460789B; NO159275C; DK471284A; SE8900248L; YU170884A; PL143957B1; IT8422981A0; SE464411B; YU43603B; ES8505937A1; PT79326B

Description

A találmány tárgya eljárás új benzotiazin-dioxid-karbonsav-származék előállítására, amely a gyógyászatilag alkalmazható benzotiazin-dioxid-(N-pirid-2-il)-karboxamid-származék előállításának kiindulási anyagaként használható.

A találmány szerinti eljárás közelebbről gyógyászati hatású (IE) képletű 2-metil-4-mezil-oxi-2H-l,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-3-karbonsav-N.N-dimetil-acetamid szolvát előállítására vonatkozik, amely az. (1) képletű 2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benz.otiazin-l,l-dioxíd-3-(N-pirid-2-il)-karboxamid előállítására használható.

Az (I) képletű vegyület - továbbiakban piroxicam - igen értékes gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, a szteroidok szokásos káros mellékhatása nélkül.

Előállítására számos eljárás ismert, többek között az 51 189, 59 592, 62 297 és 63 573 számú finn szabadalmi leírásból.

Hozam szempontjából a legjobb eljárást az 51 189 számú finn szabadalmi leírás, és a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírása képviseli.

Az 51 189 sz.ámú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l ,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav valamely észterét legalább ekvimoláris mennyiségű olyan aminnai reagáltatják, amely a kívánt aromás szerkezetet - piroxicam esetén piridilcsoportot — tartalmazza.

A fenti eljárással közel 70%-os hozam érhető el.

Valamivel jobb hozam érhető el a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, ami csak az észterező csoport tekintetében tér el a fenti, 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárástól. Közelebbről, az utóbbi szabadalmi leírásban észterező csoportként metilcsoportot használnak, míg a 813 003 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a 3-helyzetben lévő karboxilcsoport metoxi-etil-észterét használják.

A fenti eljárások, amelyek a megfelelő 1,2-benzotiazin-3-karbonsav-észter és a 2-amino-piridin aminolizisén alapulnak, hozamuk és egyéb jellemzőik szempontjából is alkalmasak a piroxicam ipari előállítására. Hátrányuk, hogy a reakciót magas hőmérsékleten — a xilol forráspontjának hőmérsékletén - kell lejátszatni, és a reakcióidő igen hosszú, általában több, mint 20 óra. A magas hőmérséklet és a hosszú reakcióidő miatt számolni kell a termék bomlásával, ez esetben a termék tisztítása nehézkes és a hozam is csökken a bomlás következtében. A tisztítási művelet továbbá azért is bonyolult, mivel a fenti eljárásokban olyan színes melléktermékek keletkeznek, amelyek miatt számos mosási és átkristályosítási művelettel, és egyéb műveletekkel lehet csak megfelelő tisztaságú végterméket előállítani.

A piroxicam előállítását a 63 573 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is meg lehet valósítani. A fenti eljárásban kiindulási anyagként egy (V) általános képletű vegyületet használnak, a képletben Z jelentése izopropoxiesoport, és

R₂ jelentése 2-piridíI-csoport, ha a kívánt termék a piroxicam. A fenti vegyületet szervetlen savval hozzák érintkezésbe, amelynek hatására az izopropoxiesoport lehasad. A fenti eljárással elérhető összhozam igen alacsony, mivel az izopropoxiesoport lehasítása előtt az eljárás szerint a benzotiazino hoz az amino-piridil-csoportot is hozzá kel, kapcsolni, és ezt megelőzően a 3-acetil-származékot a megfelelő 3-karbonsavvá kell alakítani. Az eljárás összhozania így csak 2% körű, van. Az eljárás hátránya nemcsak az alacsony hozam, hanem az is, hogy számos lépésből áll, amelyekben ártalmas oldószereket — például benzolt -és erős savakat - például 32%-os hidrogén-bromidot használnak az izopropilcsoport lehasítására. Az eljárás a fentiek miatt nem alkalmas ipari célra.

Célkitűzésünknek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (II ) képletű vegyületből a piroxicam igen tiszta állapotban, magas hozammal állítható elő, könnyen kivitelezhető, gyorsan lejátszódó reakciókkal.

A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) képletű vegyület (IE) képletű, Ν,Ν-dimetil-acetamiddal alkotott szolvátját előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-metil-4-meziI-oxi-l,2-benzo tiazin-1,1-dioxid-3-karbonsav-ben zil-észtert Ν,Ν-dimetil-acetamid, hidrogénező katalizátor és inért oldószer jelenlétében hidrogénezz ük.

A kiindulási anyagot, vagyis a 2-metil-4-mezil-oxi-1,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-karbonsav-benzil-észtert közel elméleti hozammal a megfelelő 4-hidroxi-származék hagyományos módon végzett mezilezésével állíthatjuk elő.

A 2-metil-4-hidroxi-l ,2-benzotiazin-l ,2-dioxid-3-karbonsav-benzil-észter ismert vegyület, melyet például a 82 303 978.9 számú európai szabadalmi bejelentés (közzétételi száma 77 603) leírása szerint állíthatunk elő.

A találmány szerinti eljárással kapott (IE) képletű vegyületből úgy állíthatjuk elő az (I) képletű gyógyászatilag hatásos vegyületet, hogy a (II) képletű 2-metil-4-meziI-oxi-2H-l ,2-benzotiazin-l ,1-dioxid- 3-karbonsav (II’) képletű, dimetil-acetamiddal alkotott szolvátját 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten tionil-klorid és kívánt esetben tercier amin jelenlétében (III) képletű 2-amino-piridinnel reagáltatjuk, inért oldószerben, majd a mezilcsoportot lúgos körülmények között hidrolizálva lehasítjuk.

A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi kiviteli példa segítségével kívánjuk ismertetni.

7. példa

2-Metil-3-karboxi-4-mezil-oxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-N,N-áimetil-acetamid szolvát előállítása

42,3 g (0,1 mól) 2-metil-4-mezil-oxi-2H-benzotiazin-1 ,l-dioxid-3-karbonsav-benzil-észter (olvadáspontja 110-112 °C), 8,7 g (0,1 mól) Ν,Ν-dimetil-acetamid és 2 g 10% fémtartalmú palládiumkatalizátor elegyét 3 órán át atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

41,8 g (99,5%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 102—104°C.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületből az alábbiak szerint állíthatjuk elő a gyógyászatilag hatásos (I) képletű vegyületet.

2. példa

2-Metil-4-ládroxi-2H-l, 2-benzo tiazin -1,1 -dioxid-3-(N-pirid-2-ilj-karboxamid (piroxicam) előállítása

-2195 493

16,8 g (0.040 mól) 1. példa szerint előállított vegyület és 4,0 g (0,043 mól) 2-amino-piridin 200 ml forró,

1,2-diklór-etánnal készült oldatához kívánt esetben 4,3 g (0,40 mól) 2,6-dimetil-piridin jelenlétében 9,5 g (0,08 mól) tionil-kloridot adunk keverés közben, 0,5 5 óra alatt. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. fokozatosan közel 500 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá keverés közben és a keverést további 0,5 órán át 40 °C-on folytatjuk. Ezután a vizes fázist 10 elválasztjuk, metilcn-kloriddal mossuk, szűrjük és ecetsavval enyhén savas pH-ra állítjuk, amelynek hatására a kívánt termék kristályosodik. A terméket szűrjük és szárítjuk.

11,4 g (elméleti mennyiség 86%-a) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 198—200 °C, (tisztasága 98%).

Claims

1. Eljárás a (IE) képletű új 2-metiI-4-meziI-oxi-2H1,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-karbonsav-N,N-dimetiI-acetamid szolvát előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű 2-metil-4-mezil-oxi-l ,2-benzotiazin-2,2dioxid-3-karbonsav-benzil-észtert hidrogénező katalizátor, inért oldószer és Ν,Ν-dimetil-acetamid jelenlétében hidrogénezzük.