HU194559B - New process for the production of curative benzothiazine-dioxide-derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás a gyógyászatilag alkalmazható benzotiazin-dioxid-származék előállítására.

A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) képletű 2-metiI-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-l, 1 -dioxid3-(N-pirid-2-il)-karboxamid előállítására vonatkozik·:

Az (1) képletű vegyület — továbbiakban piroxi-| cam — igen értékes gyulladásgátió és fájdalomcsilla-: pító hatással rendelkezik, a szteroidok szokásos káros mellékhatása nélkül. Előállítására számos eljárás ismert, többek között az 51 189, 59 592, 62 297 és 63 573 számú finn szabadalmi leírásokból, vagy a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírásából.

Hozam szempontjából a legjobb eljárást az 51 189 számú finn szabadalmi leírás, és a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírása képviseli.

Az 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav valamely észterét legalább ekvimoláris mennyiségű olyan aminnal reagáltatják, amely a kívánt aromás szerkezetet — piroxicam esetén piridiicsoportot - tartalmazza. A fenti eljárással közel 70 %-os hozam érhető el.

Valamivel jobb hozam érhető el a 813 003 számú, finn szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással,, ami csak az észterező csoport tekintetében tér el a: fenti, 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismer- ; tetett eljárástól. Közelebbről, az utóbbi szabadalmi leírásban észterező csoportként metilcsoportot használnak, míg a 813 003 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a 3-helyzetben lévő karboxilcsoport metoxi-etil-észterét használják.

A fenti eljárások, amelyek a megfelelő 1,2-benzoüazin-3-karbonsav-észter és a 2-amino-piridin aminolízisén alapulnak, hozamuk, és egyéb jellemzőik szempontjából is alkalmasak a piroxicam ipari előállítására. Hátrányuk, hogy a reakciót magas hőmérsékleten — a xilol forráspontjának hőmérsékletén - kell lejátszatni, és a reakcióidő igen hosszú, általában több, mint 20 óra. A magas hőmérséklet és a hosszú reakcióidő miatt számolni keli a termék bomlásával, ezesetben a termék tisztítása nehézkes, és a hozam is csökken a bomlás következtében. A tisztítási művelet továbbá azért is bonyolult, mivel a fenti eljárásokban olyan színes melléktermékek keletkeznek, amelyek miatt számos mosási és átkristáiyosítási művelettel, és egyéb műveletekkel lehet csak megfelelő tisztaságú végterméket előállítani.

A piroxicam előállítását a 63 573 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is meg lehet valósítani. A fenti eljárásban kiindulási anyagként egy (V) általános képletű vegyületet használnak, a képletben Z jelentése izopropoxicsoport és R₂ jelentése 2piridil-csoport', ha a kívánt termék a piroxicam. A fenti vegyületet szervetlen savval hozzák érintkezésbe, amelynek hatására az izopropoxicsoport lehasad. A fenti eljárással elérhető összhozam igen alacsony, mivel az izopropoxicsoport lehasitása előtt az eljárás szerint a benzotiazinlioz az amino-piridil-csopórtot is hozzá kell kapcsolni, és ezt megelőzően a 3acetil-származékot a megfelelő 3-karbonsawá kell alakítani. Az eljárás összhozama így csak 2% körül van. Az. eljárás hátránya nemcsak az alacsony hozam, ha2 nem az is, hogy számos lépésből áll, amelyekben ártalmas oldószereket — például benzolt — és erős savakat — például 32 %-os hidrogén-bromidot — használnak, az izopropilcsoport lehasítására. Az eljárás a fentiek miatt nem alkalmas ipari célra.

Célkitűzésünk olyan eljárás kidolgozása volt, . amellyel a piroxicam igen jó hozammal állítható elő, jés hogy a fenti eljárást könnyen kivitelezhető, gyorsan lejátszódó reakciókkal valósítsuk meg. Célunk volt továbbá a lehető legtisztább végtermék előállítása.

’A találmány értelmében a 2-metil-4-hidroxi-2H1,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-(N-pirid-2-il)-karboxamidot úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-metil-4 mezil - oxi - 2H - 1,2 - benzotiazin -1,1 - dioxid - 3 karbonsav (If) képletű, dimetii-acetamiddal alkotott szolvátját 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten tioniíkloriddal és (IH) képletű 2-amino-piridinnel reagáltatjuk, inért oldószerben.

A (II) képletű kiindulási anyagot és a 2-aminopiridint közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, míg a tionil-kloridot feleslegben alkalmazhatjuk, például kétszeres mennyiségben. Inért oldószerként például klórozott szénhidrogéneket — így diklór-metánt vagy 1,2-diklór-etánt —, acetonitrilt vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A reakció 2-3 óra alatt teljesen lejátszódik. Kívánt esetben tercier amint — például 2,6-dimetil-piridint — is használhatunk, noha ennek hatása a reakcióra igen csekély.

A piroxicam, találmány szerinti előállítása során minden reakció enyhe reakciókörülmények között megy végbe. A 2-amino-piridinnel a reakció mérsékeli hőmérsékleten, gyorsan végbemegy. A mezilcsoportot is hasonlóan enyhe reakciókörülmények között távolíthatjuk el, mivel a csoport lehasitása közvetlenül az acilezési reakció után végbemegy, híg nátrium-hidroxid-oldat hatására.

Az alacsony hőmérséklet, rövid reakcióidő és enyhe reakciókörülmények eredményeként a végtermékként kapott piroxicam igen tiszta, így a szokásos módon végzett tisztítási műveletek száma csökkenthető. A fenti okok miatt a hozam is magas, átlagosan 86 %. A találmány szerinti eljárásban továbbá meglepő módon nem kell szükségszerűen egy savmegkötőszert alkalmazni. Nyilvánvalóan a használt N,N-dimetil-acetamid — ami a kiindulási anyaggal szolvátot képez — aprotonos oldószer lévén hatásosan katalizálja a 2-amino-piridin acilezési reakcióját, ezáltal a savmegkötőszer jelenléte feleslegessé válik.

A találmány szerinti eljárás (II) képletű kiindulási anyaga új vegyület. A találmány szerinti eljárásban a fenti kiindulási anyag előnyösen dimetil-acetamiddal alkotott szolvát formájában van jelen.

A fenti kiindulási anyagot legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-metil-4-meziloxi-1,2-benzotiazin-l ,1 -dioxid-3-karbonsav-benzil-észtert Ν,Ν-dimetil-acetamid, katalizátor és inért oldószer jelenlétében hidrogénezzük. Az utóbbi eljárás kiindulási anyagát, vagyis a 2-meti1-4-mezil-oxi-l,2benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav-benzj]-észtert közel elméleti hozammal a megfelelő 4-hidroxi-származék hagyományos módon végzett mezilezésével állíthatjuk elő.

A 2-metil4-hldroxi-l ,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-23

194 559 karbonsav-benzil-észter ismert vegyület, melyet például a 82 303 978.9 számú európai szabadalmi bejelentés (közzétételi száma 77 603) leírása szerint állíthatunk elő.

A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa 10

2-Metil-3-karboxi-4-mezil-oxi-2H-l,2benzo tiazin-1, J -dioxid-NJ\>-dimetilacetcmid szolvát előállítása

42,3 g (0,1 mól) 2-metil-4-mezil-oxi-2H-l,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-3-karbonsav-benzil-észter (olvadáspontja 110—112 °C), 8,7 g (0,1 mól) N,N-dimetilacetamid és 2 g 10 % fémtartalmú palládiumkatalizátor elegyét 3 órán át atmoszferikus nyomáson és ^0 szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 41,8 g (99,5%) kívánt terméket kapunk, olvadáspontja 102—104 °C.

2. példa

2-Metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid3-(N-pirid-2-il)-karboxamid (piroxicam) előállítása

16,8 g (0,040 mói) 1. példa szerint előállított köztitermék és 4,0 g (0,043 mól) 2-amino-piridin 200 ml forró 1,2-diklór-etánnal készült oldatához - kívánt esetben 4,3 g (0,40 mól) 2,6-dirnetil-piridin jelenlétében — 9,5 g (0,08 mól) tionil-kloridot adunk keverés közben, 0,5 óra alatt. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, fokozatosan közel 500 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá keverés közben, és a keverést további 0,5 órán át 40 °C-on folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, metilénkloriddal mossuk, szűrjük, és ecetsawaí enyhén savas pH-ra állítjuk, amelynek hatására a kívánt termék kristályosodik. A terméket szűrjük és szárítjuk.

11,4 g (elméleti mennyiség 86 %-a) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 198-200 °C (tisztasága > 98 %).

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás a gyógyhatású (I) képletű 2-metil-4hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-l ,1 -dioxid-3-(N-pirid-2-il)karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 2-metil-4-mezil-oxi-2H-l ,2-benzotiazin-l, 1 -dioxid-3-karbonsav Ν,Ν-dimetil-acetamiddal alkotott szolvátját 2-amino-piridinnel reagáltatjuk tionil-klorid és kívánt esetben egy tercier amin jelenlétében, inért oldószerben, majd a mezilcsoportot lúgos közegben hidrolizálva eltávolítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként 2,6-dimetil-piridint használunk.