HU194559B - New process for the production of curative benzothiazine-dioxide-derivatives - Google Patents
New process for the production of curative benzothiazine-dioxide-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194559B HU194559B HU843746A HU374684A HU194559B HU 194559 B HU194559 B HU 194559B HU 843746 A HU843746 A HU 843746A HU 374684 A HU374684 A HU 374684A HU 194559 B HU194559 B HU 194559B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzothiazine
- dioxide
- methyl
- formula
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a gyógyászatilag alkalmazható benzotiazin-dioxid-származék előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) képletű 2-metiI-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-l, 1 -dioxid3-(N-pirid-2-il)-karboxamid előállítására vonatkozik·:
Az (1) képletű vegyület — továbbiakban piroxi-| cam — igen értékes gyulladásgátió és fájdalomcsilla-: pító hatással rendelkezik, a szteroidok szokásos káros mellékhatása nélkül. Előállítására számos eljárás ismert, többek között az 51 189, 59 592, 62 297 és 63 573 számú finn szabadalmi leírásokból, vagy a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírásából.
Hozam szempontjából a legjobb eljárást az 51 189 számú finn szabadalmi leírás, és a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírása képviseli.
Az 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav valamely észterét legalább ekvimoláris mennyiségű olyan aminnal reagáltatják, amely a kívánt aromás szerkezetet — piroxicam esetén piridiicsoportot - tartalmazza. A fenti eljárással közel 70 %-os hozam érhető el.
Valamivel jobb hozam érhető el a 813 003 számú, finn szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással,, ami csak az észterező csoport tekintetében tér el a: fenti, 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismer- ; tetett eljárástól. Közelebbről, az utóbbi szabadalmi leírásban észterező csoportként metilcsoportot használnak, míg a 813 003 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a 3-helyzetben lévő karboxilcsoport metoxi-etil-észterét használják.
A fenti eljárások, amelyek a megfelelő 1,2-benzoüazin-3-karbonsav-észter és a 2-amino-piridin aminolízisén alapulnak, hozamuk, és egyéb jellemzőik szempontjából is alkalmasak a piroxicam ipari előállítására. Hátrányuk, hogy a reakciót magas hőmérsékleten — a xilol forráspontjának hőmérsékletén - kell lejátszatni, és a reakcióidő igen hosszú, általában több, mint 20 óra. A magas hőmérséklet és a hosszú reakcióidő miatt számolni keli a termék bomlásával, ezesetben a termék tisztítása nehézkes, és a hozam is csökken a bomlás következtében. A tisztítási művelet továbbá azért is bonyolult, mivel a fenti eljárásokban olyan színes melléktermékek keletkeznek, amelyek miatt számos mosási és átkristáiyosítási művelettel, és egyéb műveletekkel lehet csak megfelelő tisztaságú végterméket előállítani.
A piroxicam előállítását a 63 573 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is meg lehet valósítani. A fenti eljárásban kiindulási anyagként egy (V) általános képletű vegyületet használnak, a képletben Z jelentése izopropoxicsoport és R2 jelentése 2piridil-csoport', ha a kívánt termék a piroxicam. A fenti vegyületet szervetlen savval hozzák érintkezésbe, amelynek hatására az izopropoxicsoport lehasad. A fenti eljárással elérhető összhozam igen alacsony, mivel az izopropoxicsoport lehasitása előtt az eljárás szerint a benzotiazinlioz az amino-piridil-csopórtot is hozzá kell kapcsolni, és ezt megelőzően a 3acetil-származékot a megfelelő 3-karbonsawá kell alakítani. Az eljárás összhozama így csak 2% körül van. Az. eljárás hátránya nemcsak az alacsony hozam, ha2 nem az is, hogy számos lépésből áll, amelyekben ártalmas oldószereket — például benzolt — és erős savakat — például 32 %-os hidrogén-bromidot — használnak, az izopropilcsoport lehasítására. Az eljárás a fentiek miatt nem alkalmas ipari célra.
Célkitűzésünk olyan eljárás kidolgozása volt, . amellyel a piroxicam igen jó hozammal állítható elő, jés hogy a fenti eljárást könnyen kivitelezhető, gyorsan lejátszódó reakciókkal valósítsuk meg. Célunk volt továbbá a lehető legtisztább végtermék előállítása.
’A találmány értelmében a 2-metil-4-hidroxi-2H1,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-(N-pirid-2-il)-karboxamidot úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 2-metil-4 mezil - oxi - 2H - 1,2 - benzotiazin -1,1 - dioxid - 3 karbonsav (If) képletű, dimetii-acetamiddal alkotott szolvátját 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten tioniíkloriddal és (IH) képletű 2-amino-piridinnel reagáltatjuk, inért oldószerben.
A (II) képletű kiindulási anyagot és a 2-aminopiridint közel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, míg a tionil-kloridot feleslegben alkalmazhatjuk, például kétszeres mennyiségben. Inért oldószerként például klórozott szénhidrogéneket — így diklór-metánt vagy 1,2-diklór-etánt —, acetonitrilt vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A reakció 2-3 óra alatt teljesen lejátszódik. Kívánt esetben tercier amint — például 2,6-dimetil-piridint — is használhatunk, noha ennek hatása a reakcióra igen csekély.
A piroxicam, találmány szerinti előállítása során minden reakció enyhe reakciókörülmények között megy végbe. A 2-amino-piridinnel a reakció mérsékeli hőmérsékleten, gyorsan végbemegy. A mezilcsoportot is hasonlóan enyhe reakciókörülmények között távolíthatjuk el, mivel a csoport lehasitása közvetlenül az acilezési reakció után végbemegy, híg nátrium-hidroxid-oldat hatására.
Az alacsony hőmérséklet, rövid reakcióidő és enyhe reakciókörülmények eredményeként a végtermékként kapott piroxicam igen tiszta, így a szokásos módon végzett tisztítási műveletek száma csökkenthető. A fenti okok miatt a hozam is magas, átlagosan 86 %. A találmány szerinti eljárásban továbbá meglepő módon nem kell szükségszerűen egy savmegkötőszert alkalmazni. Nyilvánvalóan a használt N,N-dimetil-acetamid — ami a kiindulási anyaggal szolvátot képez — aprotonos oldószer lévén hatásosan katalizálja a 2-amino-piridin acilezési reakcióját, ezáltal a savmegkötőszer jelenléte feleslegessé válik.
A találmány szerinti eljárás (II) képletű kiindulási anyaga új vegyület. A találmány szerinti eljárásban a fenti kiindulási anyag előnyösen dimetil-acetamiddal alkotott szolvát formájában van jelen.
A fenti kiindulási anyagot legelőnyösebben úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-metil-4-meziloxi-1,2-benzotiazin-l ,1 -dioxid-3-karbonsav-benzil-észtert Ν,Ν-dimetil-acetamid, katalizátor és inért oldószer jelenlétében hidrogénezzük. Az utóbbi eljárás kiindulási anyagát, vagyis a 2-meti1-4-mezil-oxi-l,2benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav-benzj]-észtert közel elméleti hozammal a megfelelő 4-hidroxi-származék hagyományos módon végzett mezilezésével állíthatjuk elő.
A 2-metil4-hldroxi-l ,2-benzotiazin-l ,l-dioxid-3-23
194 559 karbonsav-benzil-észter ismert vegyület, melyet például a 82 303 978.9 számú európai szabadalmi bejelentés (közzétételi száma 77 603) leírása szerint állíthatunk elő.
A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi kiviteli példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa 10
2-Metil-3-karboxi-4-mezil-oxi-2H-l,2benzo tiazin-1, J -dioxid-NJ\>-dimetilacetcmid szolvát előállítása
42,3 g (0,1 mól) 2-metil-4-mezil-oxi-2H-l,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-3-karbonsav-benzil-észter (olvadáspontja 110—112 °C), 8,7 g (0,1 mól) N,N-dimetilacetamid és 2 g 10 % fémtartalmú palládiumkatalizátor elegyét 3 órán át atmoszferikus nyomáson és ^0 szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 41,8 g (99,5%) kívánt terméket kapunk, olvadáspontja 102—104 °C.
2. példa
2-Metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid3-(N-pirid-2-il)-karboxamid (piroxicam) előállítása
16,8 g (0,040 mói) 1. példa szerint előállított köztitermék és 4,0 g (0,043 mól) 2-amino-piridin 200 ml forró 1,2-diklór-etánnal készült oldatához - kívánt esetben 4,3 g (0,40 mól) 2,6-dirnetil-piridin jelenlétében — 9,5 g (0,08 mól) tionil-kloridot adunk keverés közben, 0,5 óra alatt. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, fokozatosan közel 500 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá keverés közben, és a keverést további 0,5 órán át 40 °C-on folytatjuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk, metilénkloriddal mossuk, szűrjük, és ecetsawaí enyhén savas pH-ra állítjuk, amelynek hatására a kívánt termék kristályosodik. A terméket szűrjük és szárítjuk.
11,4 g (elméleti mennyiség 86 %-a) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 198-200 °C (tisztasága > 98 %).
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a gyógyhatású (I) képletű 2-metil-4hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-l ,1 -dioxid-3-(N-pirid-2-il)karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 2-metil-4-mezil-oxi-2H-l ,2-benzotiazin-l, 1 -dioxid-3-karbonsav Ν,Ν-dimetil-acetamiddal alkotott szolvátját 2-amino-piridinnel reagáltatjuk tionil-klorid és kívánt esetben egy tercier amin jelenlétében, inért oldószerben, majd a mezilcsoportot lúgos közegben hidrolizálva eltávolítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tercier aminként 2,6-dimetil-piridint használunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI833628A FI72317C (fi) | 1983-10-06 | 1983-10-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid -3-(n-2-pyridyl)-karboxamid och i foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT37427A HUT37427A (en) | 1985-12-28 |
HU194559B true HU194559B (en) | 1988-02-29 |
Family
ID=8517867
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU844649A HU195493B (en) | 1983-10-06 | 1984-10-03 | Process for producing new benzothiazine-dioxide-carboxylic acid derivative |
HU843746A HU194559B (en) | 1983-10-06 | 1984-10-03 | New process for the production of curative benzothiazine-dioxide-derivatives |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU844649A HU195493B (en) | 1983-10-06 | 1984-10-03 | Process for producing new benzothiazine-dioxide-carboxylic acid derivative |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT387775B (hu) |
BE (1) | BE900758A (hu) |
CA (1) | CA1246066A (hu) |
CS (1) | CS253593B2 (hu) |
DD (1) | DD224594A5 (hu) |
DK (1) | DK154504C (hu) |
ES (1) | ES536544A0 (hu) |
FI (1) | FI72317C (hu) |
HU (2) | HU195493B (hu) |
IT (1) | IT1218850B (hu) |
NO (1) | NO159275C (hu) |
PL (1) | PL143957B1 (hu) |
PT (1) | PT79326B (hu) |
SE (2) | SE460789B (hu) |
SU (1) | SU1405703A3 (hu) |
YU (2) | YU43381B (hu) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4289879A (en) * | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
JPH08270888A (ja) * | 1995-03-30 | 1996-10-15 | Nec Eng Ltd | 断熱締結機構 |
-
1983
- 1983-10-06 FI FI833628A patent/FI72317C/fi not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-01 NO NO843949A patent/NO159275C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-10-02 DK DK471284A patent/DK154504C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 HU HU844649A patent/HU195493B/hu unknown
- 1984-10-03 HU HU843746A patent/HU194559B/hu unknown
- 1984-10-03 CS CS847493A patent/CS253593B2/cs unknown
- 1984-10-04 PT PT79326A patent/PT79326B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 IT IT22981/84A patent/IT1218850B/it active
- 1984-10-04 YU YU1708/84A patent/YU43381B/xx unknown
- 1984-10-05 DD DD84268074A patent/DD224594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 SE SE8405002A patent/SE460789B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 SU SU843805901A patent/SU1405703A3/ru active
- 1984-10-05 CA CA000464861A patent/CA1246066A/en not_active Expired
- 1984-10-05 AT AT0316384A patent/AT387775B/de active
- 1984-10-05 ES ES536544A patent/ES536544A0/es active Granted
- 1984-10-05 BE BE0/213782A patent/BE900758A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 PL PL1984249918A patent/PL143957B1/pl unknown
-
1986
- 1986-08-27 YU YU1496/86A patent/YU43603B/xx unknown
-
1989
- 1989-01-24 SE SE8900248A patent/SE464411B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005289099B2 (en) | Process for the preparation of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide | |
JP3228516B2 (ja) | ナフトール誘導体およびその製法 | |
PT667348E (pt) | Processo para a preparacao de nevirapine | |
JPS632434B2 (hu) | ||
HU194559B (en) | New process for the production of curative benzothiazine-dioxide-derivatives | |
US6350865B1 (en) | Process for the preparation of pentaacetyl-β-D-glucopyranose | |
EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
HU196375B (en) | Process for producing in a given case substituted 2-//1-carbamoyl-1,2-dimethyl-propyl/-carbamoyl/-3-quinclin-carboxylic acid, nicotinic acid andbenzic acid | |
JPH034555B2 (hu) | ||
US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
CN111517996A (zh) | 苯甲酰基氨磺酰基苯甲酰胺的制备方法及制备中间体 | |
JP2895900B2 (ja) | 3―ホルミルセフエム誘導体の製造法 | |
EP0202625A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3 beta-(N-benzyl-N-methylamino)-ethylester-5-methylester und dessen Hydrochlorid-Salz | |
EP0694534A1 (de) | 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP2831000B2 (ja) | (2−アミノベンゾイル)酢酸エステル誘導体 | |
AU681585B2 (en) | Novel process for preparing 17beta -substituted 4-azaandrostane derivatives | |
US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
EP1802647B1 (en) | Process for the esterification of a carbothioic acid | |
JPH0372215B2 (hu) | ||
AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
JP4675234B2 (ja) | 光学活性なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体およびその製造法 | |
WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
US4524203A (en) | 4-(4-Pyridinyl)isatoic anhydride | |
JPS6324994B2 (hu) | ||
JP3288847B2 (ja) | 7−アザフタリド誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |