DD224594A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren benzothiazindioxids - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Benzothiazindioxids mit antiinflammatorischen Eigenschaften. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem auf einfache und wirtschaftliche Weise bei schnellem Reaktionsablauf und unter milden Reaktionsbedingungen ein sehr reines Produkt in hoher Ausbeute gewonnen werden kann. Erfindungsgemaess wird ein pharmazeutisch verwendbares 2-Methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid der Formel Iin der Weise hergestellt, dass 2-Methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-3-karbonsaeure der Formel IImit 2-Aminopyridin in Anwesenheit von Thionylchlorid in einem inerten Loesungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Description
Berlin, den 13.2.1985
64 502/18/38
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Benzothiazindioxids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren 2-Methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin~l,l-dioxid-3-(N-2-pyridyl)-karboxamids, d. h. Piroxicam mit der Formel
COHN
und eine neue Zwischenverbindung 2-Methyl-4-mesyloxy~2H-l,2-benzothiazin~l,l-dioxid-3-karbonsäure zur Realisierung der genannten Reaktion, Die Formel der Zwischenverbindung ist
CH3-SO2-O
COOH
II
! π i- -
Piroxicam hat sich als ein sehr gut verwendbares antiinflammables Mittel und Analgetikum erwiesen und weist nicht die schädlichen Wirkungen auf, die Steroide normalerweise haben. Verfahren zur Herstellung von Piroxicam wurden in zahlreichen finnischen und ausländischen Patentanmeldungen dargelegt, wobei die FI-PS 51189, 59592, 62297 und 63573 und die Patentanmeldung 813003 genannt werden können.
Das bezüglich der Ausbeute beste Verfahren wird im FI-PS 51189 und in der Fl-Patentanmeldung 813003 dargelegt. Im Verfahren des Patentes 51189 läßt man 3-Karbonsäureester des 3,4-Dihydro—4-oxo-2H-l,2-benzothiazin~karboxamid-l,l-dioxids mit einer wenigstens äquimolaren Menge eines Amins, das den gewünschten aromatischen Anteil enthält, reagieren, der im Fall von Piroxicam Pyridyl ist. Die durch das genannte Verfahren erzielte Ausbeute beträgt ca. 70 %,
Eine etwas bessere Ausbeute wird durch das Verfahren gemäß der Fl-Patentanmeldung 813003 erzielt, das sich vom Verfahren gemäß des FI-PS 51 189 nur in bezug auf die veresterte Gruppe unterscheidet. Im Patent 51189 wird Methylester als Ester der Karbonsäure in der 3-Stellung verwendet, dagegen in der Anmeldung 813003 Methoxyethylester.
Die genannten Verfahren auf der Basis einer Aminolysereaktion des entsprechenden Esters der 1,2-Benzothiazin-3-karbonsäure und des 2-AminopyrJdins sind auf Grund der Ausbeute und ihrer anderen Eigenschaften für die industrielle Produktion
geeignet, zu ihren Nachteilen zählen aber eine hohe Temperatur, eingeschlossen sind Temperaturen von siedendem Xylol, und eine sehr lange Reaktionszeit, die normalerweise mehr als 20 Stunden beträgt. Sowohl die Temperatur als auch die lange Reaktionszeit tendieren zu einer Zersetzungswirkung auf das Produkt, womit die Reinigung des Produktes schwierig ist und die Ausbeute auf Grund der Zersetzung eine sinkende Tendenz aufweist. Die Reinigung wird des weiteren insbesondere dadurch komplizierter, daß die genannten Verfahren farbige Nebenprodukte erzeugen, die zahlreiche Laugungen und Rekristallisierungen und auch andere Schritte erforderlich machen, um ein akzeptables Endprodukt zu erzielen.
Ein anderes zur Herstellung von Piroxicam erwähnenswertes Verfahren wird im FI-PS 63 573 dargelegt. In der genannten Beschreibung ist der Ausgangsstoff eine Verbindung mit der Formel
CONHR2
worin Z Isopropoxy ist und R_ 2-Pyridyl bedeutet, wenn das gewünschte Produkt Piroxicam ist. Die Verbindung wird mit einer anorganischen Säure in Berührung gebracht, wodurch der Abbruch der Isopropoxygruppe verursacht wird. Die durch dieses Verfahren erzielte Gesamtausbeute ist sehr gering, da die Herstellung vor dem Abbruch der Isopropoxygruppe auch die Bindung einer Aminopyridylgruppe an Benzothiazin einschließt, wobei die Umwandlung der 3-Azetylverbindung in die
-A-
entsprechende 3-Karbonsaure vorangegangen ist. Somit beträgt die erzielte Gesamtausbeute nur ca, 2 %» Die Nachteile des genannten Verfahrens beschränken sich nidt nur auf die geringe Ausbeute, Vielmehr werden in verschiedenen Verfahrensschritten schädliche Lösungsmittel verwendet, wie beispslsweise Benzol und starke Säure, wie zum Beispiel Bromwasserstoffsäure, durch die die Isopropylgruppe abgebrochen wird. Das Verfahren eignet sich nicht für die industrielle Produktion.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, durch das Piroxicam mit sehr hoher Ausbeute hergestellt werden kann und das Reaktionsstufen verwendet, die sowohl leicht zu realisieren als auch schnell zu beenden sind. Ein weiteres Ziel besteht in der Herstellung eines Endproduktes, das so rein wie möglich ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ausgangsverbindungen aufzufinden, welche die Herstellung von Piroxicam in einer schnell ablaufenden Reaktion unter milden Bedingungen ermöglichen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Piroxicam,, 2-Methyl-4-hydroxy-2H-l ,2-benzothiazin-l ,lpyridylJkarboxamid,
ist dadurch gekennzeichnet, daß 2-Methyl—4-mesyloxy-2H-l,1-benzothiazin-1fl-dioxid-3-karbonsäure oder ihr Solvat mit Dimethylazetamid
CH-SO2-O
COOH CH-CON
CH.
CH.
II
bei einer Temperatur von ca. 40 bis 80 C mit Thionylchlorid und 2-Aminopyridin der Formel
III
in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Der Ausgangsstoff II und 2-Aminopyridin werden in etwa äquimolaren Mengen verwendet, dagegen kann Thionylchlorid über-
schüssig, beispielsweise in doppelter Menge, eingesetzt werden. Zu geeigneten inerten Lösungsmitteln zählen Chlorkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan oder 1,2-Dichloräthan, Azetonitril etc. Innerhalb von 2 bis 3 Stunden ist die Reaktion abgeschlossen. Im Bedarfsfall ist es auch möglich, ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel 2,6-Dimethylpyridin, zu verwenden, obwohl es eine sehr geringe Wirkung auf die Reaktion hat.
Wenn das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Piroxicam verwendet wird, findet die Reaktion unter ziemlich milden Bedingungen statt. Somit läuft die Reaktion mit 2-Aminopyridin schnell und bei mittlerer Temperatur ab. Ebenso kann die Mesylgruppe unter sehr milden Bedingungen entfernt werden, da der Abbruch unmittelbar nach der Azylierungsreaktion durch Verwendung einer verdünnten NaOH-Lösung erfolgt.
Auf Grund der niedrigen Temperatur, kurzen Reaktionszeit und milden Bedingungen ist das als Endprodukt erzielte Piroxicam sehr rein, womit verschiedene für die Reinigung in bekannten Verfahren zur Anwendung kommende Schritte eliminiert werden können« Auf Grund der o. g. Faktoren ist die Ausbeute hoch, sie beträgt im Durchschnitt 86 %, Des weiteren weist das erfindungsgemäße Verfahren ein überraschendes Merkmal auf, nämlich daß in dem Verfahren kein Säureakzeptor erforderlich ist. Augenscheinlich katalysiert das verwendete N#N-Dimethylazetamid, das mit dem Ausgangsstoff, der ein aprotisches Lösungsmittel ist, ein Solvat bildet, die Azylierungsreaktion von 2-Aminopyridin, wodurch der Säureakzeptor überflüssig wird.
Die Erfindung betrifft auch eine Zwischenverbindung der Formel
CH3-SO2-O
COOH
die eine neue Verbindung ist. Insbesondere für das erfindungsgemäße Verfahren ist es vorteilhaft, daß die genannte Zwischenverbindung mit Dimethylazetamid ein Solvat bildet. Die Herstellung der Zwischenverbindung (Ausgangsstoff) wird am günstigsten durch Hydrierbenzyl^-meifyl^-mesyloxy-l^- benzothiazin-1,l-dioxid-3-karboxylat der Formel
CH3-SO2-O
in Anwesenheit von NjN-Dimethylaietamid und einem Hydrierkatalysator in einem inerten Lösungsmittel realisiert. Die Ausgangsverbindung Benzyl-2-methyl-4-mesyloxy-l,2-benzothiazin-ltl-dioxid-3-karboxylat kann durch Mesylation durch herkömmliche Verfahren aus der entsprechenden 4-Hydroxyverbindung hergestellt werden, wobei eine fast theoretische Ausbeute erzielt wird.
Benzyl-2-methyl-4-hydroxy-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-karboxylat ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise in der EP-Patentanmeldung 82303978.9, Veröffentlichungsnummer EP-OS 77 603, dargelegt wurde.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie irgendwie einzuschränken.
2-Methyl~3~karboxy—4~mesyloxy-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-N,N-dimethylazetarnidsolvat
Eine Lösung aus 42,3 g (0,1 Mol) Benzyl-2-methyl-4-mesyloxy-2H-1,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-karboxylat (Schmelzpunkt 110 bis 112 0C), 8,7 g (0,1 Mol) Ν,Ν-Dimethylazetamid und 2 g 10%igem Palladiumholzkohlekatalysator wurde 3 Stunden bei normalem Druck und Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel wurde bei geringerem Druck abdestilliert, und dadurch wurden 41,8 g (99,5 % der theoretischen Menge) des gewünschten Produktes (Schmelzpunkt 102 bis 104 °C) erzielt.
2-Methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid-3-(N-2-pyridyl)-karboxamid (Piroxicam)
Einer Lösung aus 16,8 g (0,040 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Zwischenverbindung und 4,0 g (0,043 Mol) 2-Amino-
pyridin in 200 ml siedendem 1,2-Dichloräthan und möglicherweise 4,3 g (0,40 Mol) 2,6-Diraethylpyridin wurden 9,5 g (0,08 Mol) Thionylchlorid unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zugesetzt. Die Mischung wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf ca. 40 0C abgekühlt, und ca, 500 ml 0,5 N NaOH-Lösung wurden nach und nach unter Rühren zugegeben. Bei einer Temperatur von 40 C wurde noch eine halbe Stunde gerührt. Danach wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen, filtriert und durch Essigsäure leicht angesäuert, wodurch das gewünschte Produkt kristallisierte. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet, dadurch entstanden 11,4 g (86 % der theoretischen Menge) des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 198 bis 200 0C (Reinheit > 98 %).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren 2-Methyl-4-hydroxy-2H-lt2-benzothiazin-l,l-dioxid« 3~(N~2-pyridyl)~karboxamids der Formel
gekennzeichnet dadurch, daß 2-Methyl-4-mesyloxy-2H~l,Z-benzothiazin-l,l-dioxid-3-karbonsäure der Formel
CH ,-
COOH
II
N-CH.
mit 2-Aminopyridin in Anwesenheit von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß auch ein tertiäres Amin/ wie beispielsweise 2,6-Oimethylpyridin, in der Reaktion verwendet wird.
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