CN104277036A - 一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法 - Google Patents

一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104277036A
CN104277036A CN201310273578.XA CN201310273578A CN104277036A CN 104277036 A CN104277036 A CN 104277036A CN 201310273578 A CN201310273578 A CN 201310273578A CN 104277036 A CN104277036 A CN 104277036A
Authority
CN
China
Prior art keywords
octahydro
pyrrolo
pyridine
purification process
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310273578.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104277036B (zh
Inventor
申屠晓波
谢凌拾
王博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Puyi Chemical Tech Co Ltd
GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Original Assignee
GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd filed Critical GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Priority to CN201310273578.XA priority Critical patent/CN104277036B/zh
Publication of CN104277036A publication Critical patent/CN104277036A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104277036B publication Critical patent/CN104277036B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法。将ee值为90～98%的粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，通过形成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)，从而进一步结晶纯化，得到ee值>99.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)，然后再游离制备得到较高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。此法操作简单，方便实用，产品ee值大于99.0%，总收率较高，甚至高达94.0%，适合工业上规模化生产。

Description

一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及莫西沙星(Moxifloxacin)的手性中间体制备技术领域，具体是指一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin)（如式（0）所示）是人工合成的喹诺酮类抗菌药，是一类较新的合成抗菌药，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体及脊髓炎病毒等均具有良好的抗菌活性。具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。其中(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶（I）是合成莫西沙星的关键中间体（如如式（I）所示）。
关于(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的合成，已有许多专利文献报道，其中最典型的方法如图1所示，US5480879、US5607942等文献均有描述。
这些类似路线以2,3-吡啶二羧酸1为原料，先经过与苄胺脱水生成酰亚胺2，再氢化吡啶环得到化合物3，化合物3还原酰亚胺得到化合物4，化合物4再进行拆分，得到手性中间体5，最后氢化除去苄基就得了莫西沙星的关键中间体(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。
还有诸如WO2010122774A1、CN101657448A、CN101830898A等专利报道了各自的合成方法，和图1所示的方法一样，往往涉及到中间体的化学拆分或者酶拆分。其关键中间体(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的ee（enantiomeric excess）值不太高，进一步纯化时操作繁琐，需要反复结晶，而且纯化收率低，生产成本较高。
因此需要一种有效的中间体纯化方法，提高莫西沙星中间体的ee值，并且工艺流程简单易行，总收率较高，有利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提出一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，以克服现有技术中存在的问题。该方法工艺流程简单，所得产品ee值大于99.0%，总收率较高，甚至高达94.0%，有利于工业化生产，适于工业化大规模推广应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法（其合成路线如下式或图2所述），包括如下步骤：
将较低手性纯度的粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)制成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)粗品，再将所述二氢卤酸盐(II)粗品进行重结晶纯化，得到ee值>99.0%的二氢卤酸盐(II)，然后再游离制得ee值>99.0%的较高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)：
其中X为氯或溴。
较佳的，所述较低手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的ee值为90-98%或95-98%。
本发明的纯化方法可以将(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的手性纯度，从90-98%ee纯化提高到99.0%ee以上；也可以将(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的手性纯度，从95-98%ee纯化提高到99.9%ee以上。
较佳的，所述粗品化合物(I)成二氢卤酸盐(II)的方法是，将粗品化合物(I)溶于氢卤酸的水溶液，再蒸去水，即可得到二氢卤酸盐(II)粗品。
进一步的，氢卤酸是指盐酸或氢溴酸。
较佳的，所述二氢卤酸盐(II)粗品进行重结晶纯化的方法是：将二氢卤酸盐(II)粗品溶解于一定量C1～4醇与水的混合溶剂中，并加热至回流，保持一段时间后再冷却至室温，得到ee值>99.0%的二氢卤酸盐(II)。
进一步的，混合溶剂的质量为粗品二氢卤酸盐(II)质量的2～5倍。
进一步的，C1～4醇与水的混合溶剂是指C1～4醇的含量为85%～100%(V/V)的水溶液。
进一步的，C1-4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇。
进一步的，所述回流的温度为80～100°C，保持的时间为1～3小时。
进一步的，冷却成盐的室温温度为0～25°C。
较佳的，游离的方法是：将重结晶纯化的二氢卤酸盐(II)溶解于一定量氢氧化钠水溶液中，并用正己烷或石油醚萃取，将获得的有机相干燥并旋干，得到ee值>99.0%的较高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
本发明所提供的高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，工艺流程简单，操作易行，所得产品ee值大于99.0%，总收率较高，甚至高达94.0%，有利于工业化生产，适于工业化大规模推广应用。
附图说明
图1为传统的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化路线图。
图2为本发明(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化路线图。
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
本发明以下各实施例采用如图2所示的纯化路线，其(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，包括以下两个步骤：
(1)将ee值为90-98%左右的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)制成二氢卤酸盐(II)，并在所述C1～4醇与水的混合溶剂中重结晶，得到ee值大于99.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)。
(2)将(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)加碱游离，得到ee值大于99.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)。
上述步骤（1）和步骤（2）的具体工艺参数如以下各实施例所述。
实施例1：
将ee值为90.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)10.0g溶于10mL浓盐酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)15.8g。然后加入90%(V/V)的乙醇与水的混合溶剂75mL，该混合物加热至80℃回流2小时。体系慢慢降至20℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的上述乙醇与水的混合溶剂洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)13.4g，产率：84.8%，ee%：99.2%。
将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)13.4g加入到50mL10%的氢氧化钠中，再加入正己烷萃取（50mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体13.2g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)（谱图数据如下），总产率：82.4%，ee%：99.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.17(m,1H),3.04-2.90(m,4H),2.78(d,1H),2.61(dt,1H),2.09(m,1H),1.88(br,2H),1.70(m,2H),1.55(m,1H),1.44(m,1H).
ESI-MS:m/z=127(M++1).
实施例2：
将ee值为96.3%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)35.0g溶于40mL浓盐酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)55.3g。然后加入95%(V/V)的乙醇与水的混合溶剂150mL，该混合物加热至100℃回流3小时。体系慢慢降至0℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的上述乙醇与水的混合溶剂洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)50.3g，产率：91.0%，ee%>99.9%。
将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)50.3g加入到150mL10%的氢氧化钠中，再加入正己烷萃取（100mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体31.1g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，总产率：88.9%，ee%>99.9%。
1H NMR和ESI-MS谱图数据与实施例1相同。
实施例3：
将ee值为92.7%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)50.0g溶于60mL浓盐酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)79.0g。然后加入85%(V/V)的甲醇与水的混合溶剂150mL，该混合物加热至80℃回流1小时。体系慢慢降至10℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的上述甲醇与水的混合溶剂洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)75.1g，产率：95.1%，ee%：99.5%。
将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)75.1g加入到250mL10%的氢氧化钠中，再加入石油醚萃取（150mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体46.3g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，总产率：92.6%，ee%：99.5%。
1H NMR和ESI-MS谱图数据与实施例1相同。
实施例4：
将ee值为93.8%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)30.0g溶于30mL浓盐酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)47.4g。然后加入95%(V/V)的异丙醇与水的混合溶剂60mL，该混合物加热至100℃回流2小时。体系慢慢降至25℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的上述异丙醇与水的混合溶剂洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)42.0g，产率：88.6%，ee%：99.7%。
将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)42.0g加入到150mL10%的氢氧化钠中，再加入石油醚萃取（80mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体26.0g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，总产率：86.7%，ee%：99.7%。
1H NMR和ESI-MS谱图数据与实施例1相同。
实施例5：
将ee值为95.2%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)20.0g溶于20mL浓盐酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)158.0g。然后加入叔丁醇350mL，该混合物加热至100℃回流3小时。体系慢慢降至25℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的叔丁醇洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)142.0g，产率：89.9%，ee%>99.9%。
将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)142.0g加入到500mL10%的氢氧化钠中，再加入石油醚萃取（400mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体87.3g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，总产率：87.3%，ee%>99.9%。
1H NMR和ESI-MS谱图数据与实施例1相同。
实施例6：
将ee值为95.2%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)20.0g溶于30mL47%的氢溴酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢溴酸盐(II)45.6g。然后加入85%(V/V)的乙醇与水的混合溶剂100mL，该混合物加热至100℃回流2小时。体系慢慢降至0℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的上述异丙醇与水的混合溶剂洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢溴酸盐(II)42.0g，产率：92.0%，ee%>99.9%。
将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)42.0g加入到150mL10%的氢氧化钠中，再加入石油醚萃取（80mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体18.1g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，总产率：90.5%，ee%>99.9%。
1H NMR和ESI-MS谱图数据与实施例1相同。
实施例7：
将ee值为98.0%的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)25.0g溶于25mL浓盐酸中，然后减压除去水，得到粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)39.5g。然后加入90%(V/V)的乙醇与水的混合溶剂180mL，该混合物加热至80℃回流2小时。体系慢慢降至20℃，冷却析晶，结晶过滤并用冷的上述乙醇与水的混合溶剂洗涤，烘干，得到(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)37.8g，产率：95.8%，ee%>99.9%。
将上述(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(II)36.3g加入到120mL10%的氢氧化钠中，再加入正己烷萃取（100mL×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得到无色油状液体23.5g，经检测为(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)（谱图数据如下），总产率：94.0%，ee%>99.9%。
1H NMR和ESI-MS谱图数据与实施例1相同。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为落入本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，包括如下步骤：
将较低手性纯度的粗品(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)制成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二氢卤酸盐(II)粗品，再将所述二氢卤酸盐(II)粗品进行重结晶纯化，得到ee值>99.0%的二氢卤酸盐(II)，然后再游离制得ee值>99.0%的较高手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)：
其中X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，其特征在于，所述较低手性纯度的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的ee值为90-98%或95-98%。
3.根据权利要求1所述的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，其特征在于，氢卤酸盐为盐酸盐或氢溴酸盐。
4.根据权利要求1所述的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，其特征在于，所述二氢卤酸盐(II)粗品采用C1～4醇与水的混合溶剂进行-结晶纯化。
5.根据权利要求5所述的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，其特征在于，混合溶剂的质量为粗品二氢卤酸盐(II)质量的2～5倍。
6.根据权利要求5所述的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，其特征在于，C1～4醇与水的混合溶剂是指C1～4醇的含量为85%～100%(V/V)的水溶液。
7.根据权利要求5所述的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，其特征在于，C1-4醇选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇。
8.根据权利要求5所述的(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)的纯化方法，其特征在于，结晶纯化时，回流的温度为80～100°C，保持的时间为1～3小时；冷却成盐的室温温度为0～25°C。
CN201310273578.XA 2013-07-02 2013-07-02 一种(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的纯化方法 Active CN104277036B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310273578.XA CN104277036B (zh) 2013-07-02 2013-07-02 一种(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310273578.XA CN104277036B (zh) 2013-07-02 2013-07-02 一种(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104277036A true CN104277036A (zh) 2015-01-14
CN104277036B CN104277036B (zh) 2016-12-28

Family

ID=52252433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310273578.XA Active CN104277036B (zh) 2013-07-02 2013-07-02 一种(4aS,7aS)‑八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶的纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104277036B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299768A (en) * 1978-06-12 1981-11-10 Labaz 1-Pyrrole- and 1-pyrrolidine-carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
WO1994015938A1 (en) * 1993-01-18 1994-07-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone derivatives and processes for preparing the same
CN101591336A (zh) * 2009-06-25 2009-12-02 浙江燎原药业有限公司 8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法
CN101657448A (zh) * 2007-01-05 2010-02-24 连云港金康医药科技有限公司 制备(s,s)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和其对映异构体的新颖且经济的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299768A (en) * 1978-06-12 1981-11-10 Labaz 1-Pyrrole- and 1-pyrrolidine-carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
WO1994015938A1 (en) * 1993-01-18 1994-07-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone derivatives and processes for preparing the same
US5770597A (en) * 1993-01-18 1998-06-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolone derivatives and processes for preparing the same
CN101657448A (zh) * 2007-01-05 2010-02-24 连云港金康医药科技有限公司 制备(s,s)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和其对映异构体的新颖且经济的方法
CN101591336A (zh) * 2009-06-25 2009-12-02 浙江燎原药业有限公司 8－苄基－2,8－二氮杂双环[4,3,0]壬烷及其手性异构体的还原方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张明光等: "(S,S)-2,8- 二氮杂双环[4.3.0] 壬烷的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104277036B (zh) 2016-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103570609A (zh) 一种2,3-二氯吡啶的制备方法
CN103193608B (zh) 一种以藜芦醚为原料制备邻藜芦醛的方法
CN103435632A (zh) 一种头孢呋辛酯的制备方法
CN105461622A (zh) 4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸还原制备4-氨基-3,6-二氯吡啶甲酸的方法
CN103360330A (zh) 一种高哌嗪的合成方法
CN105358529A (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
CN103923040B (zh) 一种制备呋喃肟酸的方法
CN104277036A (zh) 一种(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的纯化方法
CN104230743B (zh) 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法
CN101704724B (zh) 制备高比例反式、反式-4-(4'-烷基环已基)环已基醇类液晶中间体化合物的新方法
CN110498744A (zh) 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法
CN104529736A (zh) 一种对氟苯丁酮的制备方法
CN101481334B (zh) 一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法
KR20160027536A (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
CN102702196B (zh) 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法
CN105131050A (zh) 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法
CN106957235B (zh) 一种他莫昔芬的制备方法
CN105801553B (zh) 一种苯并色烯衍生物的制备方法
CN107325039B (zh) 一种盐酸右哌甲酯的制备方法
CN105061375A (zh) 一种3-异色酮的制备方法
CN103772269A (zh) 一种咔唑溴代化合物的可控制备方法
CN103012264A (zh) 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法
CN108947908A (zh) 具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
CN115626893B (zh) 一种2-羟基-5-羟甲基吡啶的合成方法
CN114105821B (zh) 一种七氟异丁腈的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant