KR20160144962A - 9-알릴캠토테신 유도체 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 9-알릴캠토테신 유도체의 합성방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 화합물3을 원료로 하여 화합물1을 제조하는 방법을 공개한다. 상기 제조방법의 총괄 수득률이 현저히 향상되고, 원가가 현저히 감소되므로, 산업화에 적합하다.

Description

9-알릴캠토테신 유도체 합성방법{SYNTHESIS METHOD OF 9-ALLYLCAMPTOTHECIN DERIVATIVES}
본 발명은 약물 합성 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 9-알릴캠토테신 유도체(염산 씨밍테칸(Ximingtecan), 화합물1H)의 합성방법에 관한 것이다.
중국과학원 상해약물연구소에서 2007년에 10-히드록시캠토테신(10-hydroxycamptothecine)의 기초 상에서 캠토테신 모핵의 9부위에 대하여 일련의 수식(WO2005044821, WO2007104214)을 거쳐, 이들의 9-알릴-10-히드록시캠토테신(Chimmitecan 이라고도 불림, 화합물6)은 체내외 평가에서 모두 매우 우수한 항종양 활성을 나타내는 것을 최종적으로 발견하였다. 이의 수용성 프로드러그 염산 씨밍테칸(화합물1H)은 전멱전인 약물 평가를 거쳐, 2010년 10월에 CFDA로 임상 실험을 신청하여 2012연 5월에 임상 실험 허가를 받았고, 이는 우수한 전망을 구비하는 일종의 항종양 약물 후보물이다.
Figure pct00001
1H
현재, 염산 씨밍테칸의 주요 합성방법은 9-알릴-10-히드록시캠토테신(화합물6)과 피페리디닐피페리딘클로라이드클로로포름(piperidinyl piperidine chloride chloroform)(화합물7)을 축합시켜 형성하는 것이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
6 7
상기 식에서, 화합물6은 주로 2가지 합성방법이 있다.
한 가지는 10-히드록시캠토테신을 원료로 하고 알킬화와 클라이젠 자리옮김(Claisen Rearrangement) 2가지 단계를 거쳐 얻는 것으로(WO2005044821), 그 경로는 하기와 같다.
Figure pct00004
3 8 6
상기 합성 경로는 현재 시험 생산에서 사용하는 경로이다. 하지만 상기 경로에는 하기와 같은 현저한 단점이 존재하는 바, 첫째, 자리옮김 과정에서 11부위 까지 자리옮김하는 하나의 이성체 불순물(화합물9)이 생성되는데, 상기 화합물은 칼럼크로마토그래피(column　chromatography)를 사용하여도 완전히 제거하기 어려우며, 둘째, 자리옮김 반응 과정의 시간이 무려 72시간에 달하고, 화합물8은 화합물6으로 완전히 전환되기 어려우며, 반응이 정지될 경우, 여전히 대량의 화합물8이 반응 시스템에 존재하고, 산물 및 불순물 구조가 유사하므로, 전체 수율이 현저히 낮으며 분리 정제하기 어려운 문제가 존재한다. 실제 조작 과정에서 우리는 화합물6의 순도가 95% 이상에 도달하기 어려운 것을 발견하였고, 이로써 최종 산물1H은 여러 번의 재결정 정제가 필요하여, 수율이 더 감소된다. 현재 상기 경로의 총 수율은 약 16~20%이다.
Figure pct00005
9
다른 한 문헌에서 보도한 화합물6의 합성방법은 금속 팔라듐 촉매 결합 반응(스즈키(Suzuki) 또는 스틸(Stille) 결합)을 진행하여 화합물6을 얻는 것으로(CN101880285), 그 반응 경로는 하기와 같다.
Figure pct00006
상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I이고, R는 흔히 사용하는 보호기인 바, 구체적으로 메톡시메틸기(Methoxymethyl group), 아세틸기(Acetyl group), 에톡시카르보닐기(Ethoxycarbonyl group) 등이다.
상기 반응 경로는 비록 순도가 비교적 높은 화합물6을 얻고 자리옮김 이성질체9를 회피할 수 있지만, 여전히 하기와 같은 현저한 문제가 존재한다. 첫째, 만약 Stille 결합을 사용하면, 고 독성의 주석 시약을 사용해야 되는데, 약물 생산에서 주석 시약을 사용하는 것을 가급적으로 피해야 되며, 둘째, Suzuki 결합을 사용에 있어서, 앞선 합성 경로과 비교하면, 두 단계의 반응이 많고, 전체 수율이 현저하게 향상되지 않기에, 인공 및 운영 원가가 증가되며, 셋째, 반응에서 사용하는 팔라듐 촉매의 활성이 비교적 낮고, 우수한 수율을 얻지 못하며, 넷째, 반응에서의 두 단계에서 칼럼크로마토그래피를 사용하여 분리 정제해야 되므로, 이는 조작의 복잡성과 생산 원가를 더 증가시킨다. 이런 경로는 실제 생산에 적용되지 않는다.
따라서, 고효율, 저원가, 용이한 확대, 중복성이 우수한 화합물1의 합성 공정을 개발하는 것은 장래 약물의 산업화 생산에 매우 중요한 의미를 가지고 있다.
본 발명의 목적은, 선택성이 우수하고, 순도가 높으며, 전체 수율이 높은 10-((4'-피페리디닐피페리딘)카르보닐옥시)-9-알릴캠토테신(10-((4'-piperidinylpiperidine)carbonyloxy)-9-allylcamptothecin) 염산염 1수화물(화합물1)의 합성방법을 제공하는 것이다. 상기 방법을 사용하면 수율을 대폭 향상시키고, 원가를 감소시키며, 시간을 절약하여, 고순도의 임상용 원료 약물을 직접 얻을 수 있다.
본 발명의 제1 양태에서, 화학식14로 표시하는 화합물을 제공하는 바,
Figure pct00007
14
상기 식에서, X는 할로겐이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 할로겐은 염소, 브롬, 요오드이다.
본 발명의 제3 양태에서, 화합물14의 제조방법을 제공하는 바, 상기 화합물14의 제조방법은, 비활성 용매에서 화합물13과 화합물7을 반응시켜, 화합물14를 얻는 단계를 포함하되,
Figure pct00008
상기 각 식에서, X는 할로겐이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물13의 제조방법은 비활성 용매에서 화합물3과 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 화합물13을 얻는 단계를 포함한다.
Figure pct00009
3 13
다른 바람직한 실시예에서, 상기 할로겐화 시약은 브롬, 요오드, 염화요오드, N-브로모숙신이미드(NBS), N-요오도숙신이미드(NIS), 염화브롬, 1,3-디브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온(1,3-Dibromo-1,3,5-triazine-2,4,6-trione)으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에서, 화합물1의 제조방법을 제공하는 바, 상기 화합물1의 제조방법은 화합물14와 알릴붕소(allyl boron) 시약을 Suzuki 반응시켜 화합물1을 얻는 단계를 포함하되,
Figure pct00010
상기 각 식에서, X는 할로겐이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 알릴붕소 시약은 알릴붕산 피나콜 에스테르(Allylboronic Acid Pinacol Ester), 알릴불화붕소 복합염으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 알릴불화붕소 복합염은 알릴불화붕소와 불화칼륨의 복합염으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물14는 본 발명의 제2 양태에 따른 제조방법으로 제조된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 Suzuki 반응은 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드(phosphine ligand), 염기와 비활성 용매와 같은 시약을 함유하는 시스템에서 진행된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(Pd(PPh3)4), 팔라듐아세테이트(Palladium acetate), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Dichlorobis(triphenylphosphine)Palladium), 트리플루오로팔라듐아세테이트(trifluoroacetate palladium acetate), 트리페닐포스핀팔라듐아세테이트(triphenylphosphine palladium acetate), 비스(트리-o-벤질포스핀)팔라듐디클로라이드(bis(tri-o-benzyl phosphine) palladium dichloride), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄디클로로팔라듐(1,2-Bis(diphenylphosphino)ethanedichloropalladium) 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
상기 포스핀 리간드는 트리-tert-부틸포스핀 (Tri-tert-butylphosphine), 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀(Tetrafluoroboric acid tri-tert-butylphosphine), 트리-n-부틸포스핀(Tri-n-butylphosphine), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 트리-P-톨릴포스핀(Tri-p-tolylphosphine), 트리시클로헥실포스핀(Tricyclohexyl phosphine), 트리-o-벤질포스핀(tri-o-benzyl phosphine) 또는 이들의 조합으로부터 선택되며,
상기 염기는 불화칼륨, 불화세슘, 인산칼륨 수화물, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 피리딘(pyridine) 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
상기 비활성 용매는 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 아세토니트릴(acetonitrile), 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide), 톨루엔(toluene), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), n-부탄올(n-butanol), tert-부탄올(tert-butanol), 이소부탄올(isobutanol), 벤질알코올(benzyl alcohol), 물 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 또는 이들의 조합으로부터 선택되고, 및/또는
상기 포스핀 리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀 또는 이들의 조합으로부터 선택되며,
상기 염기는 불화칼륨, 불화세슘, 인산칼륨 수화물, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
상기 비활성 용매는 1,4-디옥산, 이소프로판올, 물, 벤질알코올 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 Suzuki 반응은 하기와 같은 시스템에서 진행된다.
(1) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 트리-tert-부틸포스핀과 1,4-디옥산.
(2) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 인산칼륨 수화물과 1,4-디옥산.
(3) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 탄산칼륨과 1,4-디옥산.
(4) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 인산칼륨 수화물, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(5) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(6) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화세슘과 1,4-디옥산.
(7) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(8) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 테트라히드로푸란.
(9) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(10) 팔라듐아세테이트, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(11) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(12) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 메탄올.
(13) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 메탄올.
(14) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올.
(15) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올.
(16) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올.
(17) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리페닐포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 이소프로판올.
(18) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 이소프로판올.
(19) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨, 물과 이소프로판올.
(20) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨, 물과 n-부탄올.
(21) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 물과 n-부탄올.
(22) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 n-부탄올.
(23) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 n-부탄올.
(24) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 1,4-디옥산과 물.
(25) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 1,4-디옥산과 물.
(26) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 이소프로판올과 물.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 방법은 화합물1을 산성화시켜 화합물1H를 얻는 단계를 더 포함한다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기 내용(예를 들면 실시예)에서의 구체적인 설명의 각 기술특징 사이는 서로 조합되어, 신규 또는 바람직한 기술적 해결수단을 형성할 수 있다. 편폭의 제한으로, 여기서 일일이 설명하지 않는다.
본 발명자는 광범위하고 심도있는 연구를 거쳐, 10-((4'-피페리디닐피페리딘)카르보닐옥시)-9-알릴캠토테신 염산염 1수화물(화합물1)의 중간체 및 화합물1의 제조방법을 발견하였고, 상기 화합물1의 제조방법은 선택성이 우수하고, 순도가 높으며, 전체 수율이 현저히 향상되어, 원가를 대폭 감소시키고, 시간을 절약하여, 고순도의 임상용 원료 약물을 직접 얻을 수 있다. 상기 기초 상에서 발명자는 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 화합물1의 제조방법을 제공하는 바, 이는 10-히드록시캠토테신(화합물3)을 원료로 하고, 할로겐화, 결합 및 Suzuki 반응 3단계의 반응을 거쳐 화합물1을 얻는데, 상기 화합물1의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.
(1) 비활성 용매(예를 들면 디메틸푸마레이트(DMF), CCl4, 클로로포름(chloroform), 아세트산 등)에서, 일정한 온도(예를 들면 -20℃ 내지 50℃) 하에서, 화합물3과 할로겐화 시약을 일정 시간(예를 들면 0.5 내지 6시간) 동안 할로겐화 반응시켜, 화합물13을 얻되, 여기서, X는 할로겐(예를 들어 염소, 브롬, 요오드)이다.
Figure pct00011
3 13
상기 식에서, 상기 할로겐화 시약은 임의의 기존의 할로겐화 시약일 수 있는 바, 예를 들어 브롬, 요오드, 염화요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 염화브롬, 1,3-디브로모-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온으로부터 선택될 수 있다.
(2) 비활성 용매(예를 들어 디클로로메탄(dichloromethane), 피리딘, 테트라히드로푸란 등)에서, 일정한 온도(예를 들면 -20℃ 내지 25℃) 하에서, 화합물13과 화합물7을 일정 시간(예를 들면 0.5 내지 6시간) 동안 반응시켜, 화합물14를 얻는다.
Figure pct00012
(3) 일정한 온도(예를 들어 50℃ 내지 120℃) 하에서, 화합물14와 알릴붕소 시약을 일정 시간(예를 들면 1 내지 18시간) 동안 Suzuki 반응시켜, 화합물1을 얻는다.
Figure pct00013
상기 Suzuki 반응은, (1) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 트리-tert-부틸포스핀과 1,4-디옥산; (2) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 인산칼륨 수화물과 1,4-디옥산; (3) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 탄산칼륨과 1,4-디옥산; (4) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 인산칼륨 수화물, 불화칼륨과 1,4-디옥산; (5) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 불화칼륨과 1,4-디옥산; (6) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화세슘과 1,4-디옥산; (7) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 1,4-디옥산; (8) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 테트라히드로푸란; (9) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산; (10) 팔라듐아세테이트, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산; (11) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산; (12) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 메탄올; (13) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 메탄올; (14) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올; (15) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올; (16)디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올; (17) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리페닐포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 이소프로판올; (18) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 이소프로판올; (19) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨, 물과 이소프로판올; (20) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨, 물과 n-부탄올; (21) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 물과 n-부탄올; (22) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 n-부탄올; (23) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 n-부탄올; (24) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 1,4-디옥산과 물; (25) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 1,4-디옥산과 물; (26) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 이소프로판올과 물인 군으로부터 선택되는 시스템에서 진행되는데, 여기서 일부분 조건은 실험을 거쳐 검증되었으며, 기타 일부분 조건은 경험에 따라 간단한 시약 대체를 거쳐 완성될 수 있다.
단계(3)에서, Suzuki 반응이 완성된 후, 여과, 칼럼크로마토그래피, 재결정 등 정제 단계를 통하여 화합물1을 정제할 수 있다.
이 밖에, 상기 방법은 화합물1을 산성화시켜 화합물1H을 얻는 단계를 더 포함할 수 있다.
Figure pct00014
1H
선행기술과 비교해 보면, 본 발명은 주로 하기와 같은 장점을 구비한다.
1. 신규의 화합물1의 제조방법을 제공한다. 현재 사용하는 생산 공정과 비교하면, 본 합성 공정은 한 차수의 생산 시간을 50% 이상 단축하여, 생산 효율을 대폭 향상시킬 수 있다. 그 다음, 전체 수율은 16~20%로부터 70~80%로 향상되어, 원료의 사용 효율을 대폭 향상시켜, 원가를 감소시킨다. 마지막으로, 공정은 독성이 매우 강한 9-알릴-10-히드록시캠토테신(화합물6) 중간체를 피하여, 조작원의 안전성을 대폭 향상시킨다. 또한 본 공정의 조작도 매우 간단하다.
2. 화합물1의 중간체를 제조하는 방법을 더 제공한다.
이하 구체적인 실시예를 결합하여, 본 발명을 더 설명한다. 이해해야 할 것은, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 이하 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적인 조건 또는 제조 업체가 건의하는 조건에 따라 진행된다. 기타 설명이 없는 한, 백분율과 부수는 중량으로 계산한다.
반응1:
실시예1
Figure pct00015
DMF(480mL)에 10-히드록시캠토테신(화합물3, 20.0g, 54.95mmol)을 용해시키고, 아이스 배스(icebath)로 내부 온도가 0℃ 되게 한 후, N-브로모숙신이미드(9.78g, 54.95mmol)를 넣으며, 실온에서 2h 동안 반응시키며, 반응이 완성된 후 800mL의 얼음물에 넣고, 1N HCl로 pH 값을 3~4까지 조절한다. 충분히 교반한 후 흡인 여과하여, 물로 세척하고, 40℃의 송풍 오븐으로 건조시켜, 24g의 황색 고체(화합물13')를 얻으며, 수율은 98%이다.
HNMR(DMSO-d6): d 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.2, 1H), 8.74 (s, 1H), 11.19 (s, 1H).
실시예2
Figure pct00016
DMF(12mL)에 10-히드록시캠토테신(화합물3, 500mg, 1.37mmol)를 용해시키고, 아이스 배스로 내부 온도가 0℃ 되게 한 후, N-요오도숙신이미드(309mg, 1.37mmol)를 넣고, 실온에서 2h 동안 반응시키며, 반응이 완성된 후 20mL의 얼음물에 넣으며, 1N HCl로 pH 값을 3~4까지 조절한다. 충분히 교반한 후 흡인 여과하여, 물로 세척하고, 40℃의 송풍 오븐으로 건조시켜, 730mg의 황색 고체(화합물15)를 얻고, 수율은 97%이다.
HNMR(DMSO-d6): d 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m,2H), 5.31 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.57(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 11.29 (s, 1H).
반응2:
실시예3
Figure pct00017
염기화 4-피페리디닐피페리딘콜로라이드(piperidinyl piperidine chloride chloride) 염산염의 제조방법:
10%의 수산화 나트륨을 실온까지 냉각시키고, 4-피페리디닐피페리딘콜로라이드 염산염(23.5g, 87.92mmol)을 반응 플라스크에 넣으며, 디클로로메탄(240mL)을 넣어 고체가 균일하게 분산될 때까지 교반하고, 선명한 덩어리가 없으면, 10%의 수산화 나트륨(175mL)을 넣고, 20초 동안 격렬하게 교반하여, 신속하게 분층시키며, 수층은 디클로로메탄(120mL)으로 추출하고, 유기층을 합병시키며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 넣어 건조시키며, 여과하고, 고체를 세척하며, 여과액을 스핀건조시키고, 작은 플라스크에 전이하여 대기시킨다.
반응 플라스크에 화합물13'(24g, 54.17mmol)을 넣고, 피리딘(300mL)을 넣으며, 전부 용해될 때까지 실온에서 천천히 교반한다. 전부 용해된 후, 아이스 소금 배스(ice-salt bath)로 내부 온도가 약 -10까지 냉각시킨다. 디클로로메탄(50mL)에 미리 염기화된 4-피페리디닐피페리딘콜로라이드(화합물7, 23.5g, 87.92mmol)를 용해시키고, 항압 안전 깔때기에 전이하며, 반응액을 천천히 적가하고, 내부 온도를 -5 이하로 제어한다. 적가 완료한 후, 실온에서 반응액을 2시간 동안 교반한다. 반응이 완성된 후, 물(240mL)을 넣어 10min 동안 교반하고, 디클로로메탄(240mL)으로 추출하며, 수층에 포화 탄산나트륨 용액(24mL)을 넣어 세척하고, 다시 디클로로메탄(240mL)으로 추출하며, 유기층을 합병시키고, 포화 염화나트륨 용액(300mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 스핀건조시킨 후, 피리딘을 제거하여, 고체 산물을 얻는다. 다음, 디클로로메탄(5%의 이소프로판올을 함유)(75mL)과 에테르(ether)(220mL)에서 고체를 재결정하고, 여과하며, 결정체를 수집하고, 에테르로 세척하며, 40에서 진공 건조시킨다. 약 33g의 담황색 고체인 산물(화합물16)을 얻고, 수율은 95%이다.
HNMR(DMSO-d6): d 0.88 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.41-1.63 (m, 9H),1.81-1.92 (m, 4H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.31-4.35 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
실시예4
Figure pct00018
반응 플라스크에 화합물15(730mg, 54.17mmol)를 넣고, 피리딘(10mL)을 넣으며, 전부 용해될 때까지 실온에서 천천히 교반한다. 전부 용해된 후, 아이스 소금 배스로 내부 온도가 약 -10까지 냉각시킨다. 디클로로메탄(5mL)에 미리 염기화된 4-피페리디닐피페리딘콜로라이드(366mg, 1.37mmol)를 용해시키고, 안전 깔때기에 전이하며, 반응액을 천천히 적가하고, 내부 온도를 -5 이하로 제어한다(천천히 적가해야 함). 적가 완료한 후, 실온에서 반응액을 2시간 동안 교반한다. 반응이 완성된 후, 물(20mL)을 넣어 10min 동안 교반하고, 디클로로메탄(20mL)으로 추출하며, 수층에 탄산나트륨(5mL)을 넣고, 다시 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층을 합병시키고, 포화 염화나트륨(300mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 스핀건조시킨 후, 피리딘을 제거하고, 디클로로메탄(5%의 이소프로판올을 함유)(2mL)과 에테르(6mL)에서 고체를 재결정하며, 여과하고, 결정체를 수집하며, 에테르로 세척하고, 40에서 진공 건조시킨다. 909mg의 담황색 고체(화합물17)인 산물을 얻고, 수율은 97%이다.
HNMR(DMSO-d6): d 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.66 (m,9H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73-7.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18-8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H).
반응3:
실시예5
Figure pct00019
250mL의 삼구 반응 플라스크에 화합물16(2500mg, 3.925mmol), Pd2(dba)3(359mg, 0.392mmol), 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀(273mg, 0.942mmol)과 KF(6829mg, 117.739mmol)를 넣고, 질소 가스의 보호하에서, 실온에서 1,4-디옥산(150mL)를 넣고, 시스템에 균일하게 분산되도록 교반한다. 다시 실온에서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(1519mg, 11.774mmol), H2O(7064mg, 392.465mmol)을 넣어 균일하게 교반하고, 알릴붕산 피나콜 에스테르18(6593mg, 39.246mmol)를 넣어 균일하게 교반한 다음, 60℃까지 승온시키고, 2.5h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후, 20mL의 디클로로메탄을 넣고, 규조토로 여과하며, 30mL의 디클로로메탄으로 세척하고, 용액을 스핀건조시키며, 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1~15:1)를 거쳐 2.2g의 황색 고체(화합물1)를 얻고, 수율은 88%이다.
HNMR(DMSO-d6): d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37-1.39 (m, 1H), 1.67-1.93 (m, 9H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 3H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 3H), 3.81(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.16-4.18 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 1H), 5.01-5.07 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.96-6.04 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예6
Figure pct00020
50mL의 삼구 반응 플라스크에 화합물17(100mg, 0.146mmol), Pd2(dba)3(14mg, 0.014mmol), 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀(8mg, 0.015mmol)과 KF(8mg, 0.146mmol), 인산칼륨 3수화물(116mg, 0.438mmol)을 넣고, 질소 가스의 보호하에서, 실온에서 1,4-디옥산(6mL)을 넣어, 시스템에 균일하게 분산되도록 교반한다. 다시 실온에서, DIPEA(30mg, 0.233mmol), H2O(28.3mg, 1.570mmol)를 넣어 균일하게 교반하고, 알릴붕산 피나콜 에스테르18(28mg, 0.160mmol)을 넣어 균일하게 교반한 다음, 60℃까지 승온시키고, 2.5h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후, 10mL의 디클로로메탄을 넣고, 규조토로 여과하며, 10mL 디클로로메탄으로 필터 케이크를 세척하고, 용액을 스핀건조시키며, 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1~15:1)를 거쳐 35mg의 황색 고체(화합물1)를 얻고, 수율은 40%이다. 핵자기 데이터는 실시예5와 같다.
실시예7
Figure pct00021
100mL의 삼구 반응 플라스크에 화합물16 (1000mg, 1.57mmol), 화합물19(2320mg, 15.7mmol), Pd2(dba)3(140mg, 0.16mmol), 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀(110mg, 0.24mmol)과 KF(2731mg, 47.1mmol)를 넣고, 질소 가스의 보호하에서, 실온에서 이소프로판올(60mL)을 넣어 교반한다. 다시 DIPEA(608mg, 4.71mmol), H2O(700mg, 39mmol)을 넣어, 교반하면서 90℃까지 승온시키고, 5h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후, 100mL의 디클로로메탄을 넣어, 규조토로 여과하고, 100mL의 디클로로메탄으로 세척하며, 용액을 스핀건조시키고, 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1~15:1)를 거쳐 750mg의 황색 고체를 얻으며, 수율은 80%이다. 핵자기 데이터는 실시예5와 같다.
하기와 같은 조건을 사용하여 화합물16 또는 화합물17로 화합물1을 제조할 수도 있다.
(1) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 불화칼륨, 트리-tert-부틸포스핀과 1,4-디옥산.
(2) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 인산칼륨 수화물과 1,4-디옥산.
(3) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 탄산칼륨과 1,4-디옥산.
(4) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 인산칼륨 수화물, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(5) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(6) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화세슘과 1,4-디옥산.
(7) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(8) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 테트라히드로푸란.
(9) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(10) 팔라듐아세테이트, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(11) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 불화칼륨과 1,4-디옥산.
(12) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 트리에틸아민, 불화칼륨과 메탄올.
(13) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 메탄올.
(14) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올.
(15) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올.
(16) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 메탄올.
(17) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리페닐포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 이소프로판올.
(18) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 이소프로판올.
(19) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨, 물과 이소프로판올.
(20) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨, 물과 n-부탄올.
(21) 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 물과 n-부탄올.
(22) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민, 불화칼륨과 n-부탄올.
(23) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 트리-tert-부틸포스핀, 디이소프로필에틸아민과 n-부탄올.
반응4:
실시예8
Figure pct00022
디클로로메탄(5%의 이소프로판올을 함유)에 화합물1(5g)을 용해시키고, 교반하면서 10 이하로 냉각시킨다. pH=3~5 될 때까지 4M의 염산 이소프로판올 용액을 적가한다. 내부 온도를 실온까지 승온시키고 30분 동안 교반한다. 에테르를 한 방울씩 적가하고, 적가 완료한 후, 1시간 동안 교반하여 황색 고체를 얻는다. 여과하고, 에테르로 세척한 후, 35에서 진공 건조시켜, 약 5.8g의 황색 고체를 얻는다.
물(11mL)에 이전 단계에서 건조시킨 교체를 넣어, 용해되도록 하고, 환류하에서 아세톤(88mL)을 적가하며, 자연적으로 온도를 감소시켜 결정체를 석출하고, -10에서 석출한 결정체를 하룻밤 방치하며, 다음날에 여과하고, 아세톤으로 세척하며, 건조시켜, 4.8g의 고체를 얻는다. 물(10mL)에 고체를 다시 용해시키고, 환류하에서 아세톤(85mL)을 적가하며, 자연적으로 온도를 감소시켜 결정체를 석출하고, -10에서 석출한 결정체를 하룻밤 방치하며, 다음날에 여과하여, 담황색 또는 백색 고체인 화합물1H(3.5g)를 얻는다.
HNMR(DMSO-d6): d 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 9H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 3H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.80-3.81(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.96-6.03 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.66-7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07-8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.62 (s, 1H)
본 발명에서 언급한 모든 문헌은 모두 본 출원에 참고로 인용되고, 매 한편의 문헌이 참고로 단독으로 인용되는 것과 같다. 이 밖에, 본 발명의 상기 설명 내용을 열독한 후, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 대하여 여러가지 변경 또는 보정을 진행할 수 있고, 이러한 등가 형식은 모두 본 출원에 첨부된 특허청구범위에서 한정된 범위에 속하는 것으로 이해해야 된다.

Claims (10)

  1. 식14로 표시되는 화합물에 있어서,
    Figure pct00023

    14
    상기 식에서, X는 할로겐인 식14로 표시되는 화합물.
  2. 비활성 용매에서 화합물13과 화합물7을 반응시켜, 화합물14를 얻는 단계를 포함하되,
    Figure pct00024

    상기 각 식에서, X는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물14의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    비활성 용매에서 화합물3과 할로겐화 시약을 할로겐화 반응시켜 화합물13을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물14의 제조방법.
    Figure pct00025

    3 13
  4. 화합물14와 알릴붕소(allyl boron) 시약을 스즈키(Suzuki) 반응시켜 화합물1을 얻는 단계를 포함하되,
    Figure pct00026

    상기 각 식에서, X는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물1의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 알릴붕소 시약은 알릴붕산 피나콜 에스테르(Allylboronic Acid Pinacol Ester), 알릴불화붕소 복합염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물1의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화합물14는 제2항에 따른 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물1의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 Suzuki 반응은 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드(phosphine ligand), 염기와 비활성 용매와 같은 시약을 함유하는 시스템에서 진행되는 것을 특징으로 하는 화합물1의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4), 팔라듐아세테이트(Palladium acetate), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리플루오로팔라듐아세테이트, 트리페닐포스핀팔라듐아세테이트, 비스(트리-o-벤질포스핀)디클로로팔라듐, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄디클로로팔라듐 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
    상기 포스핀 리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 트리-P-톨릴포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리-o-벤질포스핀 또는 이들의 조합으로부터 선택되며,
    상기 염기는 불화칼륨, 불화세슘, 인산칼륨 수화물, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
    상기 비활성 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드), 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 이소부탄올, 벤질알코올, 물 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물1의 제조방법.
  9. 제4항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
    상기 포스핀 리간드는 트리-tert-부틸포스핀, 사플루오르붕산 트리-tert-부틸포스핀 또는 이들의 조합으로부터 선택되며, 및/또는
    상기 염기는 불화칼륨, 불화세슘, 인산칼륨 수화물, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,
    상기 비활성 용매는 1,4-디옥산, 이소프로판올, 물, 벤질알코올 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물1의 제조방법.
  10. 제4항에 있어서,
    화합물1을 산성화시켜 화합물1H를 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물1의 제조방법.
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