ES2234094T3 - Complejos de lipidos a base de complejos de platino altamente insolubles. - Google Patents
Complejos de lipidos a base de complejos de platino altamente insolubles.Info
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Abstract
Se describe una composición farmacéutica que incluye un complejo lipídico o un liposoma de un fosfolípido y un dicarboxilato de platino insoluble en agua y el procedimiento para la preparación de estas composiciones.
Description
Complejos de lípidos a base de complejos de
platino altamente insolubles.
La presente invención se refiere a un complejo
lipídico de complejos de platino altamente insolubles, y más
particularmente, a un complejo fosfolipídico de un dicarboxilato de
platino que puede reconstituirse en un vehículo farmacéuticamente
aceptable con o sin liofilización y administrarse a un paciente en
el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
La patente de EE.UU. nº 5393909 da a conocer
complejos de 1,4-diaminociclohexanoplatino II y IV
que muestran actividad in vivo contra modelos tumorales
resistentes a cis-platino y tetraplatino. Tras la
formulación, pueden administrarse soluciones que contienen los
complejos de platino activos en combinación con vehículos tales
como liposomas o microcápsulas.
La solicitud de patente nº 356332 se refiere a
isómeros individuales puros de ácidos neoalquilcarboxílicos y a
complejos de platino que comprenden los neoácidos isoméricos
individuales, al uso de liposomas que incorporan estos complejos y
a su uso en terapia antitumoral.
El documento JP 3200795 da a conocer la
preparación de una sustancia fosfolipídica y un dicarboxilato de
diaminociclohexanoplatino.
Varios complejos de platino han mostrado una
excelente actividad contra el cáncer. El uso clínico de dichos
complejos ha estado severamente limitado por la insolubilidad de
los complejos en vehículos farmacéuticamente aceptables. Por
ejemplo, los complejos de diaminociclohexano (DACH) con compuestos
de platino han mostrado ser activos contra varios tipos de cáncer.
Sin embargo, los complejos de DACH-Pt son bastante
insolubles en vehículos acuosos y muchos disolventes orgánicos. La
insolubilidad de DACH-Pt en disolventes orgánicos ha
impedido su encapsulación en liposomas o su uso en complejos
lipídicos mediante procedimientos conocidos.
En consecuencia, existe la necesidad de una forma
solubilizada farmacéuticamente estable de restos altamente
insolubles tales como complejos de DACH-Pt.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una forma de dosificación soluble farmacéuticamente
aceptable de complejos de platino insolubles en agua.
Es otro objeto de la invención proporcionar
complejos fosfolipídicos de complejos de
diaminociclohexanoplatino.
Es aún otro objeto de la invención proporcionar
una forma de dosificación liofilizada farmacéuticamente aceptable
de complejos de
diaminociclohexanoplatino-fosfolípido.
Aunque la invención se describirá en adelante con
respecto a la preparación de complejos lipídicos de malonato de
diaminociclohexanoplatino y liofilizados de complejos lipídicos de
malonato de diaminociclohexanoplatino, los expertos en la técnica
apreciarán que los procedimientos mostrados en la presente memoria
son también aplicables a la preparación de complejos lipídicos y
liofilizados de otros complejos de platino que se consideran
insolubles en agua y no pueden administrarse mediante inyección o
infusión.
Según una realización específica de la presente
invención, se proporcionan complejos fosfolipídicos de un
dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino que pueden
reconstituirse con un diluyente acuoso farmacéuticamente aceptable
tal como agua para inyecciones.
El complejo fosfolipídico soluble de
dicarboxilato de DACH-platino se prepara in
situ mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar
DACH con tetracloroplatinato de potasio y yoduro de potasio,
formando yoduro de DACH-platino, seguido de la
reacción del yoduro de DACH-platino con nitrato de
plata, proporcionando nitrato de DACH-platino. Se
hace reaccionar entonces simultáneamente el nitrato de
DACH-platino con un fosfolípido en una solución de
cloroformo/etanol y un ácido carboxílico para formar el complejo
lipídico del producto dicarboxilato de
DACH-platino.
Se ha encontrado que la carboxilación del
complejo de platino reduce en gran medida su solubilidad acuosa.
Según la invención, al posponer la carboxilación hasta la formación
del complejo lipídico, se mantiene la solubilidad de la entidad de
platino de modo que está disponible una solución del complejo para
la formación del complejo lipídico.
La expresión "complejo lipídico" es una
expresión reconocida en la técnica de la preparación de compuestos
farmacéuticos. Los complejos lipídicos se caracterizan por un
enlace no covalente entre el lípido y el compuesto farmacéutico, que
se observa en forma de un cambio de fase en calorimetría de barrido
diferencial.
La expresión "diluyente acuoso
farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente
memoria designa agua para inyecciones, solución salina y otros
vehículos acuosos conocidos.
La expresión "excipiente de liofilización"
designa una sustancia que se añade a una solución antes de la
liofilización para potenciar características tales como color,
textura, resistencia y volumen de torta. Se proporcionan a
continuación ejemplos de excipientes de liofilización.
Según una realización de la presente invención,
los complejos lipídicos de complejos de diaminociclohexanoplatino
se preparan según el siguiente esquema de reacción:
Como se ilustra en la primera etapa anterior, se
hacen reaccionar conjuntamente diaminociclohexano (1),
tetracloroplatinato de potasio (2) y yoduro de potasio (3) en
cantidades estequiométricas en agua, proporcionando yoduro de
diaminociclohexanoplatino (4), que es sólo ligeramente soluble en
agua. Se añade una solución de nitrato de plata (5) al yoduro de
diaminociclohexanoplatino (3) para formar nitrato de
diaminociclohexanoplatino (6). El nitrato de
diaminociclohexanoplatino (6) es soluble en agua, pero no es útil
como agente antineoplásico debido a sus propiedades nefrotóxicas.
El fosfolípido apropiado (7), preferiblemente una mezcla de
dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol en una
solución de cloroformo/etanol, se añade al nitrato de
diaminociclohexanoplatino (6) simultáneamente con un exceso de un
ácido dicarboxílico (8) tal como ácido malónico (ilustrado aquí).
Tras la retirada del disolvente cloroformo/etanol mediante burbujeo
con nitrógeno, se forma el dicarboxilato de
diaminociclohexanoplatino (9) que, al mismo tiempo, se compleja con
el fosfolípido (7). El producto dicarboxilato de
diaminociclohexanoplatino (9) se centrifuga después y se resuspende
en agua para inyecciones. Aunque el procedimiento anterior está
dirigido a preparar complejos de DACH, los expertos en la técnica
reconocerán que pueden utilizarse otros ligandos o agentes
quelantes para proporcionar otros complejos.
Los ácidos carboxílicos útiles en la presente
invención para preparar los dicarboxilatos de
diaminociclohexanoplatino incluyen ácido oxálico, ácido malónico,
ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico,
ácido maleico, ácido fumárico, ácido azelaico, ácido subérico,
ácido sebácico, ácido tartárico, ácido ftálico y similares. El
ácido puede ser sustituido o no sustituido. En un aspecto preferido
de la invención, el ácido malónico es el ácido de elección.
Los dicarboxilatos de diaminociclohexanoplatino
útiles en la presente invención tienen la siguiente estructura:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, alquilarilo
C_{7}-C_{18}, aralquilo
C_{7}-C_{18}, o R^{1} y R^{2} pueden formar
un anillo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado de 4, 5
ó 6 miembros; o R^{1} o R^{2} pueden combinarse con R^{1} o
R^{2} en un átomo de carbono adyacente formando un anillo
sustituido o no sustituido, saturado o insaturado de 4, 5 ó 6
miembros; y n es
0-10.
Típicamente, el carboxilato de
diaminociclohexanoplatino es oxalato de diaminociclohexanoplatino,
malonato de diaminociclohexanoplatino, succinato de
diaminociclohexanoplatino, glutarato de diaminociclohexanoplatino,
adipato de diaminociclohexanoplatino, pimelato de
diaminociclohexanoplatino, maleato de diaminociclohexanoplatino,
fumarato de diaminociclohexanoplatino, ftalato de
diaminociclohexanoplatino y tartrato de diaminociclohexanoplatino.
Preferiblemente, el dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino es
malonato de diaminociclohexanoplatino o un malonato de
diaminociclohexanoplatino en el que el malonato está sustituido,
por ejemplo, con un grupo alquilo tal como un grupo butilo.
El disolvente orgánico utilizado para preparar la
solución de los fosfolípidos debe ser compatible con los
fosfolípidos y no desestabilizarlos o el complejo de nitrato de
DACH-Pt. Además, los lípidos deben ser
suficientemente solubles en el disolvente como para poder
introducir suficiente lípido para formar el complejo, pero
minimizando la cantidad de disolvente que debe retirarse después. Lo
más preferido es un disolvente volátil o de alto punto de
ebullición que pueda retirarse fácilmente de la dispersión de
complejo lipídico. El disolvente más típicamente utilizado para
preparar esta solución es cloroformo, etanol o cloruro de metileno
o mezclas de los mismos. Una mezcla de cloroformo y etanol
proporciona buenos resultados en la presente invención.
Los fosfolípidos son de naturaleza anfipática,
concretamente las moléculas tienen una cola hidrófoba tal como un
hidrocarburo de cadena larga, y una cabeza hidrófila. En un medio
acuoso tal como agua o solución salina, las colas se alinean entre
sí alejándose de las moléculas acuosas, mientras que las cabezas se
enfrentan hacia fuera con la fase acuosa. Es esta naturaleza de los
fosfolípidos la que los hace muy útiles para formular fármacos
altamente insolubles como los de la presente invención.
Los fosfolípidos utilizados en la invención se
seleccionan de tal modo que su temperatura de transición de fase es
aproximadamente igual a o menor que la temperatura corporal o
aproximadamente 37ºC. Los ejemplos representativos de fosfolípidos
útiles incluyen los fosfolípidos sintéticos
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dimiristoilfosfatidilglicerol
(DMPG), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC),
dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), diestearoilfosfatidilcolina
(DSPC) o diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), o una combinación de
los mismos. Pueden encontrarse otros ejemplos de fosfolípidos en el
CRC Handbook of Lipid Bilayers de Marsh, M.A., CRC Press
(1990). Cuando se utilizan DMPC y DMPG en una relación de DMPC a
DMPG de aproximadamente 7:3, imitan la membrana
celu-
lar.
lar.
La solución lipídica se añade a la solución de
nitrato de DACH-Pt de tal modo que la relación en
peso de nitrato de DACH-Pt a lípido sea de
aproximadamente 1:80 a 1:5, preferiblemente de aproximadamente 1:80
a 1:10, más preferiblemente de aproximadamente 1:45 a 1:25.
En algunas aplicaciones, se ha encontrado
deseable añadir colesterol o sus derivados hemisuccinato al
complejo lipídico. Se cree que el colesterol causa que las bicapas
se empaqueten más estrechamente y retarden así la liberación del
fármaco. Este enfoque puede ser particularmente deseable con
formulaciones subcutáneas en las que puede ocurrir una grave
necrosis sin el fármaco se libera demasiado rápidamente. El
colesterol se añade a la solución fosfoli-
pídica.
pídica.
El colesterol puede utilizarse en una cantidad de
aproximadamente 0,5 a 5 partes por 100 partes de fosfolípido.
Puede utilizarse cualquiera de una variedad de
técnicas conocidas en la técnica para retirar el disolvente del
complejo de lípido-dicarboxilato de
DACH-Pt. Por ejemplo, el disolvente, tal como la
mezcla de cloroformo/etanol discutida anteriormente, puede
retirarse convenientemente burbujeando un gas inerte tal como
nitrógeno.
Los complejos fosfolipídicos de dicarboxilato de
DACH-platino pueden suspenderse en un vehículo
farmacéuticamente aceptable tal como agua para inyecciones o el
complejo puede liofilizarse con un excipiente de liofilización
farmacéuticamente aceptable. Se utiliza típicamente manitol como
excipiente, pero pueden utilizarse otros excipientes que no
interaccionen con el fármaco o el complejo lipídico. Son ejemplos
comunes de excipientes que se cree que son útiles en la presente
memoria fosfato de sodio o potasio, ácido cítrico, ácido tartárico,
gelatina y carbohidratos tales como lactosa, dextrosa, dextrano,
hetalmidón, etc. Los excipientes pueden utilizarse solos o en
combinación, proporcionando una torta de buena calidad que se
dispersa fácilmente en agua tras reconstitución.
Los excipientes se añaden típicamente a la
dispersión en forma de soluciones en agua. De nuevo, es deseable
utilizar soluciones concentradas para minimizar la cantidad de agua
para retirar mediante liofilización. Se ajusta la cantidad de
excipiente de manera que es bien conocida en la técnica para
proporcionar una torta que no se rompa ni se contraiga, que sea
porosa de modo que se disuelva rápidamente y que tenga una buena
apariencia. Se ha encontrado que el manitol es útil. Se añade
manitol a la dispersión en forma de una solución que tiene una
concentración de aproximadamente 5 a 150 g/ml. Se añade manitol en
una cantidad de aproximadamente 1 a 100 partes en peso por 1 parte
de complejo de fosfolípido-dicarboxilato de
DACH-Pt.
Después de retirar los disolventes y añadir el
excipiente, se pasa la dispersión a través de un homogeneizador
(por ejemplo un rotor/homogeneizador estacionario Tekmar, modelo
T25, o un homogeneizador a chorro sumergido en microfluidos, modelo
M 11OY). Como regla general, cuanto menor es el tamaño de partícula
de la dispersión, más rápidamente puede secarse la formulación
durante el ciclo de liofilización. Se ha encontrado que es
satisfactoria para liofilización una dispersión que tiene una
distribución de tamaño de partícula en el intervalo de
aproximadamente 10 a 500 nm y una media de aproximadamente 250 nm.
El tamaño óptimo de partícula puede variar dependiendo del modo de
administración.
Se proporciona a continuación un ciclo de
liofilización típico útil según la presente invención. El ciclo
puede variar dependiendo del equipo y las instalaciones disponibles
de manera bien conocida en la técnica.
La formulación homogeneizada puede verterse en
viales de 5 a 50 ml de volumen nominal. Se disponen los viales en
una cámara de liofilización aproximadamente a 5ºC. El tamaño de
vial se seleccionará habitualmente de tal modo que cada vial
contenga una dosificación individual de
fosfolípido-dicarboxilato de
DACH-Pt. Se reduce la temperatura de la cámara a
-30ºC durante un periodo de 1 hora, después de lo cual se mantiene
la temperatura a -30ºC durante aproximadamente 4 horas. Se reduce
después la presión en la cámara de liofilización a
200-250 micrómetros de presión durante el resto del
ciclo. Después de reducir la presión en la cámara, se aumenta la
temperatura a +25ºC durante un periodo de 15 horas y se mantiene el
producto a 25ºC durante 5 horas. Se aumenta entonces la temperatura
a +40ºC durante un periodo de 20 minutos y se mantiene a 40ºC
durante 2 horas. El producto liofilizado tiene preferiblemente un
contenido final de humedad de menos de aproximadamente un 5%, y
típicamente de aproximadamente 1 a
2%.
2%.
Para administración intravenosa o subcutánea, el
complejo puede reconstituirse utilizando vehículos acuosos tales
como agua, solución salina u otro electrolito. El producto
liofilizado con la adición de agua proporciona una dispersión del
complejo lipídico en una solución acuosa del excipiente. Ni el
complejo ni los lípidos son solubles en
agua.
agua.
Una dispersión coloidal consiste en al menos dos
fases discretas. La primera es una fase dispersada o interna. La
segunda es una fase continua o externa. Los sistemas en estado
coloidal contienen una o más sustancias que tienen al menos una
dimensión en el intervalo de 10-100 \ring{A} a
unos pocos micrómetros. Véanse las pág. 272-274 en
el capítulo 19, "Disperse Systems, Remington's Pharmaceutical
Sciences", 18ª edición, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA
18042. En las dispersiones coloidales de la presente invención, la
fase dispersada o interna comprende partículas del complejo de
fosfolípido-dicarboxilato de DACH-Pt
que tienen un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente
10 nm a 1000 nm. Al seleccionar el vehículo acuoso, se recomienda
utilizar uno que tenga una densidad específica aproximadamente igual
al complejo lipídico (est. 1,08 g/cm^{3}) para minimizar la
tendencia de la dispersión a separarse.
El liofilizado del complejo lipídico puede
reconstituirse con agua, solución salina u otro diluyente acuoso
farmacéuticamente aceptable para administración intravenosa. Tras
la reconstitución, se obtiene una dispersión que es adecuada para
inyección. El liofilizado puede administrarse también por vía oral
en forma de una dispersión acuosa o una pasta.
Para administración oral, el liofilizado puede
reconstituirse para formar una dispersión oral o formularse en una
pasta. Como alternativa, pueden rellenarse cápsulas de gelatina
blanda con el liofilizado para administración
oral.
oral.
Los complejos de
fosfolípido-dicarboxilato de DACH-Pt
se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz. Las
dosificaciones para el complejo se describen en la bibliografía. El
fármaco se administra preferiblemente en forma de una infusión
continua durante 3 a 21 días, utilizando una bomba ambulatoria de
infusión continua programable. Se prevé que el fármaco se
administrará con factor estimulante de colonias de granulocitos
(GCSF).
Aunque el complejo de
fosfolípido-dicarboxilato de DACH-Pt
puede liofilizarse, los complejos de
fosfolípido-dicarboxilato de DACH-Pt
son farmacéuticamente activos y se formularán típicamente en una
forma de dosificación para administración oral, intravenosa o
subcutánea sin liofilización. Pueden utilizarse auxiliares de
formulación tales como agentes antibacterianos y antioxidantes para
potenciar la estabilidad del complejo.
La invención se describirá ahora con más detalle
con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Se disolvieron 20,0 g de K_{2}PtCl_{4}
(tetracloroplatinato de potasio), 54,2 g de KI (yoduro de potasio)
y 5,0 g de DACH (diaminociclohexano) en 600 ml de agua, y la
reacción se dejó proceder durante 1 hora. El producto,
DACH-PtI_{2}, precipitó del agua.
Se disolvieron 10,8 g de AgNO_{3} (nitrato de
plata) en 170 ml de agua. Se añadieron 17,9 g de
DACH-PtI_{2} con agitación. Se dejó proceder la
reacción durante una noche, proporcionando
DACH-PtNO_{3}.
\newpage
Se añadió hidróxido de sodio 0,1 M a 3,1 ml de
una solución de DACH-PtNO_{3} a una concentración
de 65 mg/ml hasta que el pH fue entre 5,5 y 5,7.
Se disolvieron 4200 mg de
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPS) en 8,5 ml de alcohol absoluto.
Se añadieron 1800 mg de dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG)
disueltos en 5 ml de cloroformo.
Se preparó una solución de ácido malónico al 13%
p/v. Se ajustó el pH a 5,5-5,7 con hidróxido de
sodio.
Se calentó la solución lipídica a
40-50ºC, manteniendo cubierto el recipiente. Se
añadió la solución de DACH-PtNO_{3}. Se agitan los
contenidos durante 20 minutos. Se retira después la cubierta del
recipiente, y se dejan evaporar los disolventes. Se añaden 25 ml de
una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Se purgan los disolventes
residuales mediante burbujeo con nitrógeno. La suspensión de
complejo lipídico se completa hasta c.s. hasta 50 ml. Se redujo el
tamaño de partícula utilizando un homogeneizador Tekmar.
Se repite el procedimiento del ejemplo 1, excepto
porque el ácido dicarboxílico empleado es ácido butilmalónico.
La Tabla I ilustra la actividad antitumoral de
los complejos fosfolipídicos de malonato de
DACH-platino y butilmalonato de
DACH-platino comparados con cisplatino y un
placebo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (28)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
complejo lipídico de un fosfolípido y un complejo insoluble en agua
de un dicarboxilato de platino.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el dicarboxilato de platino es un dicarboxilato de
diaminociclohexanoplatino de fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcarilo
C_{7}-C_{18}, aralquilo
C_{7}-C_{18}, o R^{1} y R^{2} pueden formar
un anillo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado de 4, 5
ó 6 miembros; o R^{1} o R^{2} pueden combinarse con R^{1} o
R^{2} en un átomo de carbono adyacente formando un anillo
sustituido o no sustituido, saturado o insaturado de 4, 5 ó 6
miembros; y n es
0-10.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que dicho dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino se selecciona
del grupo constituido por oxalato de diaminociclohexanoplatino,
malonato de diaminociclohexanoplatino, succinato de
diaminociclohexanoplatino, glutarato de diaminociclohexanoplatino,
adipato de diaminociclohexanoplatino, pimelato de
diaminociclohexanoplatino, maleato de diaminociclohexanoplatino,
fumarato de diaminociclohexanoplatino, ftalato de
diaminociclohexanoplatino y tartrato de
diaminociclohexanoplatino.
4. La composición de la reivindicación 3, en la
que dicho dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino es malonato de
diaminociclohexanoplatino.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho fosfolípido se selecciona del grupo constituido por
dimiristoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilglicerol,
dipalmitoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol,
diestearoilfosfatidilcolina o diestearoilfosfatidilglicerol y
cualquier combinación de los mismos.
6. La composición de la reivindicación 5, en la
que dicho fosfolípido es una mezcla de dimiristoilfosfatidilcolina
y dimiristoilfosfatidilglicerol.
7. La composición de la reivindicación 6, en la
que dicha dimiristorilfosfatidilcolina está presente en dicha
mezcla en una relación en peso con dicho
dimiristoilfosfatidilglicerol de 7:3.
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho complejo lipídico forma una dispersión coloidal cuando se
reconstituye con un diluyente acuoso fisiológicamente
aceptable.
9. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho complejo lipídico es un liofilizado de dicho fosfolípido
y dicho complejo de dicarboxilato de platino.
10. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicha composición comprende adicionalmente un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
11. La composición de la reivindicación 10, en la
que dicho excipiente es manitol.
12. La composición de la reivindicación 9, en la
que dicha composición comprende adicionalmente colesterol o un
derivado hemisuccinato del mismo.
13. La composición de la reivindicación 9, en la
que dicho complejo lipídico forma una dispersión coloidal cuando se
reconstituye con un diluyente acuoso fisiológicamente
aceptable.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
complejo de malonato de diaminociclohexanoplatino y
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidilglicerol
(DMPG), siendo la relación de DMPC:DMPG de 7:3.
15. Un procedimiento para la preparación de un
complejo lipídico soluble en agua farmacéuticamente aceptable de un
fosfolípido y un dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino
insoluble en agua, comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar simultáneamente nitrato de diaminociclohexanoplatino con
un fosfolípido y un ácido dicarboxílico.
16. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que dicho dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino insoluble
es un dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino de fórmula:
en la que R^{1} y R^{2} son
iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcarilo
C_{7}-C_{18}, aralquilo
C_{7}-C_{18}, o R^{1} y R^{2} pueden formar
un anillo sustituido o no sustituido, saturado o insaturado de 4, 5
ó 6 miembros; o R^{1} o R^{2} pueden combinarse con R^{1} o
R^{2} en un átomo de carbono adyacente formando un anillo
sustituido o no sustituido, saturado o insaturado de 4, 5 ó 6
miembros; y n es
0-10.
17. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que dicho dicarboxilato de platino es un dicarboxilato de
diaminociclohexanoplatino seleccionado del grupo constituido por
oxalato de diaminociclohexanoplatino, malonato de
diaminociclohexanoplatino, succinato de diaminociclohexanoplatino,
glutarato de diaminociclohexanoplatino, adipato de
diaminociclohexanoplatino, pimelato de diaminociclohexanoplatino,
maleato de diaminociclohexanoplatino, fumarato de
diaminociclohexanoplatino, ftalato de diaminociclohexanoplatino y
tartrato de diaminociclohexanoplatino.
18. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que dicho ácido dicarboxílico se selecciona de ácido succínico,
ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido maleico,
ácido fumárico, ácido azelaico, ácido subérico, ácido sebácico,
ácido tartárico y ácido ftálico.
19. El procedimiento de la reivindicación 17, en
el que dicho dicarboxilato de diaminociclohexanoplatino es malonato
de diaminociclohexanoplatino.
20. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que dicho fosfolípido se selecciona del grupo constituido por
dimiristoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilglicerol,
dipalmitoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol,
diestearoilfosfatidilcolina o diestearoilfosfatidilglicerol y
cualquier combinación de los mismos.
21. El procedimiento de la reivindicación 20, en
el que dicho fosfolípido es una mezcla de
dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol.
22. El procedimiento de la reivindicación 21, en
el que dicha dimiristorilfosfatidilcolina está presente en dicha
mezcla en una relación en peso con dicho
dimiristoilfosfatidilglicerol de 7:3.
23. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el que dicho complejo de dicho fosfolípido y dicho complejo
insoluble en agua de dicarboxilato de platino forma una dispersión
coloidal cuando se reconstituye con un diluyente acuoso
fisiológicamente aceptable.
24. El procedimiento de la reivindicación 15, en
el se liofiliza dicho complejo de dicho fosfolípido y dicho
dicarboxilato de platino insoluble en agua.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que se añade al complejo un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
26. El procedimiento de la reivindicación 25, en
el que dicho excipiente es manitol.
27. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que se añade a dicho complejo colesterol o sus derivados
hemisuccinato.
28. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que dicho complejo lipídico forma una dispersión coloidal cuando
se reconstituye con un diluyente acuoso fisiológicamente
aceptable.
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