JP2003520227A - 新規なポドフィロトキシン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体、またはこれの誘導体、および界面活性剤を含む組成物を開示する。本発明は、さらにターゲット部分を含むポドフィロトキシン組成物をも開示する。本発明は、本明細書で記載されるポドフィロトキシン組成物を投与することによる細胞への、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体のデリバリー方法をも開示する。さらに、本発明は、ポドフィロトキシン組成物の作製方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、治療特性が向上したポドフィロトキシン、その類似体またはその誘
導体の組成物に関するものである。より詳しくは、本発明は、ポドフィロトキシ
ン、その類似体またはその誘導体、および界面活性剤を含む組成物に関するもの
である。本発明はまた、ターゲット分子をさらに含むポドフィロトキシン組成物
に関するものである。

【０００２】 発明の背景 ポドフィロトキシン 天然物の分野において、ポドフィロトキシンは、重要な化学的な分類の治療剤
を表わす。これらは、植物で、特にポドフィルム(Podophyllum)属で見出される
、天然の化合物である。１８４４年に、ポドフィルムの抽出に関する第一の報告
において、アルコール抽出から得られた樹脂がポドフィリンと呼ばれた。１９世
紀において、この樹脂ポドフィリンは、肝臓及び腎臓の病気を処置するのになら
びに瘰癧、梅毒、淋病及び咳に推奨された。１９４２年には、牧師が、油中のポ
ドフィリンの塗布で尖圭コンジローマ(Condyloma accuminata)の性器いぼを治療
した。これにより、腫瘍組織へのポドフィリンの作用の研究及びポドフィリンの
化学的な試験がなされた。数多くの実験、特に、国立癌研究所(National Cancer
Institute)がポドフィリンの多くの成分の活性及び化学を調査した（Hartwell
and Schrecker, Fortschr. Chem. Org. Naturst., 1958, 15: 83を参照）。ポド
フィロトキシンは、１８８０年にポドフィリンから単離された。これは、アリー
ルテトラリンリグナンラクトンの一般構造物に属する。

【０００３】 ポドフィロトキシンは、様々な生物学的な活性を有する。これらは、ヒト癌化
学治療剤としてかなりの興味を有する。ポドフィルム及びポドフィリンは、１０
００年にわたって癌の処置のための民間薬として使用されてきた。重篤な毒性効
果が抗癌剤としてのポドフィロトキシンの使用を制限してきた。しかしながら、
ポドフィロトキシンによる処置は、性器いぼを処置するのに最適であり続けてい
る（Benther and Von Krogh, Seminars in Dermatology, 1990, 9: 148を参照）
。

【０００４】 より毒性の低い副作用を有する新規なポドフィロトキシン誘導体が開発されて
きた。２種の薬剤が現われ、即ち、広範なスペクトルの抗腫瘍活性を有する、エ
ピポドフィロトキシンである、エトポシド(etoposide)（ＶＰ−１６）及びテニ
ポシド(teniposide)（ＶＭ−２６）である。これらの２化合物は、現在、様々な
癌の処置に使用される。エトポシドは、肺の燕麦細胞癌及び卵巣癌に対して有意
な活性を発揮する。さらに、エトポシドは、小細胞気管支癌、睾丸癌、絨毛上皮
腫及び神経芽細胞腫に対して最も活性のある単一薬剤の一つである（Schmoll et
al., Klinische Wochenschrift, 1981, 59: 1177を参照）。これはまた、小児
における骨髄性及び単球性悪性腫瘍に対して有効である。併用療法の一部として
、エトポシドは肺小細胞癌及び睾丸癌の治療においてほとんど標準物質となって
いた。テニポシドは、急性リンパ性白血病、骨髄性白血病、ホジキン病、組織球
リンパ腫(histocytic lymphoma)、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、及び肉腫
癌(sarcoccygeal sarcoma)に対して有効である（Bleyer et al., Cancer Treatm
ent Reports, 1979, 63: 977を参照）。双方の化合物とも急性白血病の処置に有
効である。

【０００５】 これらの抗腫瘍活性に加えて、ポドフィロトキシンは有意な抗ウィルス活性を
示す。これらは、単純疱疹ウイルス１型（ＨＳＶ−１）（Hammonds et al., J.
Med. Microb., 1996, 45: 167を参照）に対して、マウスのサイトメガロウイル
ス（ＣＭＶ）、及びシンドビスウイルス（Mac Rae et al., Planta Medica, 198
9, 55: 531を参照）に対して特に活性があることが報告された。

【０００６】 ポドフィロトキシン及びそのイソ型について、殺虫活性、植物成長阻害活性(p
hytogrowth inhibitory activity)及び魚毒活性等の他の活性を試験した。

【０００７】 細胞成長への作用メカニズムに関しては、ＶＰ−１６（エトポシドの市販銘柄
；ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標）；Bristol-Myers Squibb）及びＶＭ−２６（テニ
ポシドの市販銘柄；ＶＵＭＯＮ（登録商標）；Bristol-Myers Squibb）などの、
ほとんどのポドフィロトキシン薬剤は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ型の阻害剤
である。この化合物は、ＤＮＡ中の１本及び２本鎖の破断を引き起こすことによ
って作用する（Loike and Horwitz, Biochemistry, 1976, 15: 5443-48を参照）
。その親化合物である、ポドフィロトキシンは、完全に異なる種類のメカニズム
によって作用する。ポドフィロトキシンは、チューブリンダイマーに結合するこ
とによって微小管のアセンブリの有効な阻害剤として作用する。

【０００８】 多剤耐性は、しばしば、化学療法への初期のポジティブな応答後に再発するヒ
ト腫瘍の多くのタイプで見られる（Goldstein et al., Cancer Treat. Res., 19
91, 57: 101; Goldstein et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1992, 12: 243
を参照）。これは、細胞質膜での薬剤の流れの変更によるものであるかもしれな
い。耐性細胞は、感受性細胞に比べてより少ない薬剤を蓄積し、薬剤をくみ出す
能力を有する。耐性メカニズムは、膜ポンプ、糖タンパク質Ｐ（Ｐ−ｇｐ）の過
剰な発現に係る。薬剤の細胞ネット蓄積を減らすことによって、Ｐ−ｇｐは化学
療法に対する腫瘍耐性に寄与する。薬剤の細胞内濃度の減少に加えて、トポイソ
メラーゼＩＩ型活性の量的な変化または減少及び薬剤の失活等の、他の耐性メカ
ニズムがエトポシドで報告された（Lock and Hill, Int. J. Cancer, 1988, 42:
373-81を参照）。また、ＶＰ−１６で長期間処置すると、アントラサイクリン
及びビンデシン等の他の抗癌剤に対する交絡抵抗ならびにダウノルビシンとの部
分的な交絡抵抗が誘導されることもまたインビボで示された。さらに、化学療法
剤の活性を促進するのに有効なデリバリーベヒクルもまたこのような薬剤に対す
る耐性を逆転させることができるという証拠がある。例えば、プルロニック(plu
ronic)ブロック共重合体は多剤耐性癌細胞に感受性を与えることが示された(Ala
khov et al., 1996, Bioconjugate Chem. 7:209)。

【０００９】 ポドフィロトキシンは、幾つかの毒性効果を発揮する。エピポドフィロトキシ
ンの容量限定毒性は、骨髄抑制、主に白血球減少である（Wolf et al., J. Clin
. Oncol., 1987, 5: 1880-89を参照）。他のより重篤でない毒性効果としては、
不定期な下痢等の胃腸効果、口内炎、粘膜炎、及び脱毛が挙げられる。エトポシ
ドの神経毒性に関する報告はなく、また、エトポシドに対する超過敏反応はほと
んど報告されていない。テニポシドの毒性は、アレルギー反応がより頻繁に見ら
れるものの、エトポシドのものと同じである。

【００１０】 ポドフィロトキシンは低い生体内分布を示し、例えば、非常に低いまたは数字
では表わせない濃度のエトポシドまたはテニポシドが小児及び成人における静脈
内投与後の髄液中に見出されるが、脳腫瘍中ではこれらの薬剤のいくらかの浸透
がある（Stewart et al., J. Neuro-oncology,1984, 2(2): 133-39; Stewart et
al., J. Neuro-oncology,1984, 2(4): 315-24を参照）。低濃度の両化合物が胸
膜液及び腹水中で報告された。エトポシド及びそのヒドロキシ代謝産物が、肝臓
、脾臓、腎臓組織、肺、子宮筋層、皮下組織及び唾液中で検出された。さらに、
エトポシド及びテニポシドは、マウスの肝臓、腎臓、脾臓、脳組織、心臓及び腸
に浸透することが示された。

【００１１】 低い水溶性により、ポドフィロトキシンの投与が臨床上の問題と関連する。水
中での化学的及び物理的安定性に限界のある、エトポシドは、静脈内投与のため
のアルコール及び界面活性剤の複合混合物との配合が必要とされる（例えば、Be
ijnen et al., J. Parenteral Science & Technology, 1991, 45:108-12を参照
）。可溶性の問題を解消するための他の方法としては、分子を修飾することがあ
る。より近年では、エトポシドの４’−リン酸エステルが静脈内用途の親化合物
のプロドラッグとして開発された（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、Bristol-
Myers Squibb Co, Princeton, NJ, USA、Witterland et al., Pharmacy World &
Science, 1996, 18(5): 163-70を参照）。この誘導体は、より良好な水溶性を
示すが、血液中でアルカリホスファターゼによってエトポシドにインビボで迅速
に変換して、細胞毒性活性を発揮してしまう。

【００１２】 エトポシドのより簡便な経口投与が広く調べられている。薬剤作用メカニズム
、半減期、薬剤の排除形式または毒性のタイプに関してエトポシドの経口及び静
脈内投与では薬学的な差異はない。幾つかの経口配合物が評価された。しかしな
がら、これらの配合物はすべて、エトポシドの吸収速度の患者内及び間の変動性
が高く、経口での生物学的利用能が低かった。一つの理由としては、エトポシド
を胃及び腸の分泌液等の水溶性溶剤で希釈すると、その可溶性が必ず悪くなるこ
とがある。経口によるエトポシドの生物学的利用能は、薬剤の投与量によって４
０から７５％の範囲であると報告された（Hande et al., J. Clin. Oncol., 199
3, 11: 374-77を参照）。

【００１３】 ゆえに、その低い可溶性ならびにその水性環境からの不規則で予想できない沈
殿の問題を解消し；さらに抗腫瘍活性を向上するポドフィロトキシンの新規な配
合物を有することが有益であるであろう。

【００１４】 界面活性剤 ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート(d-(-toc
opheryl polyethylene glycol 1000 succinate)（ＴＰＧＳ）等の、界面活性剤
は、乳化剤または可溶化剤のいずれかとしてドラッグデリバリーベヒクルとして
過去に使用され、ＴＰＧＳは、親油性薬剤と共に投与される際の吸収促進剤であ
ると考えられる。しかしながら、本発明の化合物は従来知られているものとは劇
的に異なるものである。

【００１５】 Shermanによる米国特許第５，７９８，３３３号には、トコフェルソラン(toco
phersolan)及び親水性有機溶剤に溶解されたシクロスポリンの水溶性組成物が記
載される。Shermanに従来記載されるものとは異なり、本発明の組成物は補助可
溶化剤(co-solubilizer)または親水性有機溶剤の使用を必要としない。さらに、
本発明の調製方法は、３６℃超のＴＰＧＳの融解及び融解ＴＰＧＳへの薬剤の溶
解から構成されない。本発明では、ＴＰＧＳ及び薬剤双方を、真空下で留去され
る有機溶剤中に溶解する。

【００１６】 Kawata et al.による米国特許第４，５７８，３９１号には、特定の油に難溶
性のまたは水溶性の抗腫瘍剤、有効量の脂肪または油、及び有効量の特定の可溶
化アジュバントを含む抗腫瘍剤の油状組成物が記載される。Kawataに従来記載さ
れるものとは異なり、本発明は、組成物における脂肪または油の使用を必要とし
ない。また、本発明は、水中油型エマルジョン形態ではなくミセル状溶液形態の
組成物を提供するものである。

【００１７】 Maniar and Manojによる米国特許第５，８８６，０３０号には、特定の溶解性
の低い眼剤(ophthalmic agent)の可溶性を向上する、眼用組成物へのビタミンＥ
トコフェリル誘導体の使用が記載される。Maniarは、非ステロイド性抗炎症剤及
びステロイド性抗炎症剤の群から選択される治療剤のみを記載する。Maniarに従
来記載されるものとは異なり、本発明は、好ましくはポドフィロトキシン誘導体
の群に属する薬剤を包含するものである。加えて、本発明では、薬剤はＴＰＧＳ
水溶液には溶解しない。代わりに、ＴＰＧＳ及び薬剤双方を真空下で留去される
有機溶剤に溶かして、次に得られた薬剤／ＴＰＧＳ固溶体をリン酸緩衝生理食塩
水（ＰＢＳ）または他の水性媒質で分散する。

【００１８】 Amselemによる米国特許第５，８９１，４６９号には、親油性物質及びトコフ
ェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）及びアジュバントを
含む固体組成物が記載される。Amselemはまた、ＴＰＧＳ及び親油性物質を同時
に融解し、アジュバントを添加し、さらに混合物を乾燥することによるこれらの
固体組成物の調製方法をも記載する。Amselemに従来記載されるものとは異なり
、本発明の組成物は、２成分、ポドフィロトキシンの誘導体または他の親油性薬
剤、及びＴＰＧＳまたはその誘導体を含む。好ましくは、本発明は、小さな大き
さの非常に安定した自然に形成される粒子を提供する０．０２ｗｔ％〜１０ｗｔ
％までの濃度範囲でＴＰＧＳによって形成されるミセル状の微細相(micellar mi
crophase)を用いるものである。さらに、本発明の配合物は、ＴＰＧＳ及び親油
性薬剤を同時に融解することなく有機溶剤蒸発技術を用いることによって調製さ
れる。

【００１９】 Myersによる米国特許第５，８９１，８４５号には、固溶体におけるビタミン
ＥＴＰＧＳ及び一以上の親油性薬剤の組成物が記載される。Myersに従来記載さ
れるものとは異なり、本発明は、ＴＰＧＳと液晶構造を形成する薬剤組成物及び
デリバリー装置に関するものではない。本発明の組成物は、薬剤／ＴＰＧＳの水
性ミセル溶液を提供するものである。

【００２０】 本明細書において上記引用文献の列挙は、このような引用文献が本発明の従来
技術であると認めたと解されるものではない。

【００２１】 発明の要約 本発明は、（ａ）ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体；および
（ｂ）界面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を提供するものである。

【００２２】 さらに、本発明は、（ａ）ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体
；（ｂ）界面活性剤；および（ｃ）ターゲット分子を含み、ミセルを形成する組
成物を提供するものである。

【００２３】 本発明はまた、ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体；および界
面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を動物に投与することを含む動物の処
置方法を提供するものである。より詳しくは、本発明は、組成物の界面活性剤は
ＴＰＧＳまたはその誘導体である。

【００２４】 本発明はまた、ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体；および界
面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を、細胞に投与することを含む細胞へ
のポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体のデリバリー方法を提供す
るものである。さらに、本発明は、ポドフィロトキシン、その類似体またはその
誘導体；および界面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を、癌を有する動物
に投与することを含む癌の阻害方法を提供するものである。

【００２５】 本発明は、部分的に、数多くの予想できないような驚くべき発見に基づくもの
である。一としては、安定した分散液を形成することによるＴＰＧＳの有意な量
（例えば、１０ｍｇ／ｍｌのポドフィロトキシン）の可溶化能が本発明を考慮し
て必須であるという知見がある。他のイオン及び非イオン界面活性剤、例えば、
ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｐ８５、ＰＬＵＲＯＮＩＣ １２７、ＰＬＵＲＯＮＩＣ １
２３、ＰＬＵＲＯＮＩＣ ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ １０８、８８、６１、ポリ
エチレンイミン−ポリオキシエチレンは、ポドフィロトキシンを可溶化しない。
さらに、体内への投与を目的とするポドフィロトキシン配合物は、化学的及び熱
力学的に安定である必要がある。例えば、アルコールにおける８０％ ＴＷＥＥ
Ｎ−８０溶液は２０ｍｇ／ｍｌの濃度でポドフィロトキシンを可溶化できる。体
内への投与前に、この溶液は等張溶液などの水溶液で希釈されなければならない
。しかしながら、このような希釈後は、ポドフィロトキシンは数時間で沈殿する
。このことは、現在のポドフィロトキシン配合物の治療用途を制限するものであ
る。本発明のポドフィロトキシン配合物は室温で少なくとも３日間安定である。
本配合物の貯蔵中には、ポドフィロトキシンの化学分解は観察されない。これら
の知見は、本発明の配合物が新規であることを示すものである。

【００２６】 本発明は、ミセル形態のポドフィロトキシンの組成物を提供することに用途が
ある。このような組成物は、例えば、病気の処置、癌の阻害、または細胞へのポ
ドフィロトキシンのデリバリーを目的とした動物または患者への投与に有用であ
る。

【００２７】 定義 以下に列挙されることばまたはフレーズは、下記意味を有する。

【００２８】 生物剤(biological agent)：処置、診断若しくはイメージングに有用であるま
たは以下に制限されるものではないが、細胞、器官若しくは生体の機能の変化を
生じさせる薬剤（医薬品）などの、細胞、器官若しくは生態に作用できる物質。

【００２９】 化学療法剤：腫瘍若しくは病原性微生物細胞の成長を阻害するまたはその生存
率を減少するまたはウィルスの増殖（以下に制限されないが、複製、ウィルスの
アセンブリまたは細胞感染を包含する）を阻害する生物剤。

【００３０】 疎水性部分のパーセント(hydrophobe percentage)：Ｂ型ブロックでなるブロ
ック共重合体の分子量のパーセント。

【００３１】 疎水性部分の分子量(hydrophobe weight)：ブロック共重合体のＢ型ブロック
の分子量寄与率(contribution)。

【００３２】 ＩＣ₅₀ ：５０％細胞毒性が得られる濃度。細胞毒性は、Alley et al., Cancer
Res., 48: 589-601 (1988)またはScudiero et al., Cancer Res., 48: 4827 (1
988)の方法によって測定できる。特に、これは、ミトコンドリアの酵素の活性の
５０％の減少が観察される薬剤濃度に基づいて測定されうる。

【００３３】 ＩＣ₉₅ ：９５％細胞毒性が得られる濃度。細胞毒性は、上記Alley et al.、ま
たは上記Scudiero et al.の方法によって測定できる。詳しくは、これは、ミト
コンドリアの酵素の活性の９５％の減少が観察される薬剤濃度に基づいて測定さ
れうる。

【００３４】 親油性部分：ターゲット分子に結合し、共重合体ミセルの親油性部分に関与す
る親油性置換基。

【００３５】 ＭＤＲ：非関連生物剤への同時耐性(simultaneous resistance)の現象。

【００３６】 ターゲット分子：細胞表面レセプターまたはアクセプター分子等の細胞、組織
、ウィルスまたは基層成分によって認識される分子構造。

【００３７】 臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）：界面活性剤がミセルを形成する最小濃度。

【００３８】 親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）：界面活性剤の親水性及び親油性の、およ
びゆえに、可溶化性質の定量。１２〜１４．５のＨＬＢ値が膜及び脂質の可溶化
に有効である。

【００３９】 ミセル：ミセルは、両親媒性物質の非極性部分の微細相分離(microphase sepa
ration)により水溶液中で形成する特定の両親媒性分子の超分子複合体である。
ミセルは、両親媒性物質の濃度が、所定の温度について、両親媒性物質に特徴的
な臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に到達する際に形成する。ミセルは、水性環境中で
並進的(translational)及び回転的に自由であり、ミセルを含む水性環境は水と
同様に低粘性を有する。

【００４０】 本発明のミセルに含まれる薬剤の有効保持率(effective retention)は、下記
式を用いて決定される分配係数（Ｐ）で定量できる。

【００４１】

【数１】

【００４２】 ただし、（Ａｇｅｎｔ）_aqは、ミセルの外側の水性環境中での生物剤の濃度で
あり、および（Ａｇｅｎｔ）_mは、ミセル中の剤の濃度である。場合によっては
、Ｐは、水性対より疎水性環境における際の特定の剤の差蛍光特性(difference
fluorescence properties)に基づいて容易にかつ正確に評価される。

【００４３】 界面活性剤：界面で吸着する界面活性剤。

【００４４】 本発明の詳細な説明 本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体及び界面活
性剤を含み、ミセルを形成する組成物を提供するものである。本発明はまた、タ
ーゲット分子をさらに含む組成物を提供するものである。本発明はまた、動物の
処置方法、癌の阻害方法及び細胞へのポドフィロトキシンのデリバリー方法を提
供するものである。

【００４５】 単に容易に説明するためにであって、何ら限定するものではないが、本発明の
説明を、下記セクション：（１）ポドフィロトキシン、（２）界面活性剤、（３
）ターゲット分子、及び（４）使用方法に分ける。

【００４６】 ポドフィロトキシン 一実施態様においては、本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体または
誘導体及び界面活性剤を含む組成物を提供するものである。

【００４７】 特定の実施態様においては、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの
誘導体は、エトポシドまたはテニポシドである。

【００４８】 他の実施態様においては、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
導体は、エトポシド誘導体である。

【００４９】 他の特定の実施態様においては、本発明の組成物は、下記頁で列挙されるポド
フィロトキシンからなる群より選択されるポドフィロトキシン誘導体を含む。

【００５０】 本発明に包含される好ましい化学療法剤は、ポドフィロトキシン誘導体である
。ポドフィロトキシンは、下記式を有する：

【００５１】

【化１】

【００５２】 ポドフィロトキシンの活性に基づいて、幾つかの構造−活性の関係が、高い抗
腫瘍活性を有する毒性のより少ない類似体の合成に有用であることが分かった（
レビューとして、Damayanthi and Lown, Current Medicinal Chemistery, 1998,
5: 205-252; Imbert, Biochimie, 1998, 80: 207-222を参照）。本発明におい
て使用できるポドフィロトキシンの誘導体は、エピドドフィロトキシン(epidodo
phyllotoxin)、デオキシポドフィロトキシン、β−ペルタチン(β-peltatin)、
４’−デメチルポドフィロトキシン、４’−デメチルエピポドフィロトキシン、
４’−デメチルデオキシポドフィロトキシン、α−ペルタチン、ＶＭ−２６（テ
ニポシド）、ＶＰ−１６−２１３などの環Ｃ及びＥで修飾される誘導体である。
また、デオキシポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン−環状エーテル、デオ
キシポドフィロトキシン−環状エーテル、デオキシポドフィロトキシン−シクロ
ペンタン、デオキシポドフィロトキシン−シクロペンタノン、ポドフィロトキシ
ン−環状スルフィド、デオキシポドフィロトキシン−環状スルフィド、ポドフィ
ロトキシン−環状スルホン、デオキシポドフィロトキシン−環状スルホンなどの
環Ｄで修飾される誘導体も包含される。さらに、誘導体ピクロポドフィロトキシ
ン、デヒドロポドフィロトキシン、ＶＰ−１６及びＶＭ−２６のグルコシド誘導
体、４’−デメチルエピポドフィロトキシン及びグルコシド誘導体、４’−デメ
チルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコシド（ＤＭＥＰＧ）、エピポドフ
ィロトキシン−β−Ｄ−グルコシド（ＥＰＧ）のアセタール及びケタール誘導体
もまた包含される。Ａ−環修飾を有する化合物としては、以下がある：ポドフェ
ナジン(podophenazine)、２’，３’−ジクロロポドフェナジン(2',3'-dichloro
podophenazine)、ベンゾポドフェナジン(benzopodophenazine)及びこれらの４β
−ｐ−ニトロアニリン誘導体。Ｂ−環修飾を有する化合物としては、そのグリコ
シドエチリデン及びテニリデン(thenilidene)環状アセタール等のα−ペルタチ
ンエステル及びエーテルが挙げられる。Ｃ−環修飾を有する化合物としては、ポ
ドフィロトキシン、ポドフィロトキシンの類似体であるベンゾジオキソールラク
トン、４−オキサ−２−ポドフィロトキシン及び４−チア−２−アザポドフィロ
トキシン等のポドフィロトキシンのトリアゼン及びアジリジン誘導体の環Ｃが芳
香族化された類似体がある。

【００５３】 Ｄ−環修飾を有する化合物としては、ポドフィロトキシンの熱力学的に安定な
ｃｉｓエピマーであるピクロポドフィロトキシン(picropodophyllotoxin)、なら
びにその他のｃｉｓ類似体及びｔｒａｎｓ異性体、シクロペンタン及びシクロペ
ンタノン誘導体、アンヒドロポドフィロール(anhydropodophyllol)及びデオキシ
アンヒドロポドフィロール(deoxyanhydropodophyllol)等のヒドロキシ誘導体、
２−メチル、２−クロロ−２−ヒドロキシ−及び２−ブロモポドフィロキシン(p
odophylloxin)等の一連の２−置換ポドフィロトキシン誘導体、ならびに誘導体
Ｎ’−ポドフィリン酸−Ｎ−［３−（２，２，５，５，−テトラメチルピロリネ
ニルオキシ）］セミ−カーバジド[N'-podophyllicacid-N-[3-(2,2,5,5,-tetrame
thyl pyrrolinenyloxy)]semi-carbazide]（ＧＰ−１１）、エトポシドラクタム
が挙げられる。

【００５４】 また、エトポプシド(etopopside)のデスオキシＥ−環類似体(desoxy E-ring a
nalogue)、及び３’，４’，５’−トリデメトキシ（−）ポドフィロトキシン、
（−）ポドフィロトキシンのＥ−環脱酸素化類似体もまた包含される。

【００５５】 置換ポドフィロトキシンアグリコンの中に、Ｃ４−Ｃ−ポドフィロトキシンア
グリコン、即ち、４’−Ｏ−デメチル−４−デスオキシポドフィロトキシンの４
β−アルキル、４β−アミノアルキル及び４β−アミノアルキル誘導体、ポドフ
ィロトキシンの１−β−アルキル誘導体、４−β−アミノアルキル−４−Ｏ−デ
メチル−４−デスオキシポドフィロトキシン（ＴＯＰ−５３）がある。Ｃ４−Ｏ
−ポドフィロトキシンアグリコンとしては、４’−デメチルポドフィロトキシン
−レキシトロプシン接合体(lexitropsin conjugate)、４’−デメチルポドフィ
ロトキシンのＣ４ヒドロキシル基のエステル誘導体、ポドフィロトキシンのチミ
ジン誘導体が挙げられる。Ｃ４−Ｎ−ポドフィロトキシンアグリコンとしては、
パラおよび／またはメタ位置のいずれかで、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅
ＯＨ及びＣＯＯＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂Ｏ、フェノキシ、モルホリノ、ＮＯ₂によるβ−アニリン部分での置換を有す
るエピポドフィロトキシンの４−水酸化及びハロゲン化アニリノ誘導体、４’−
デメチルエピポドフィロトキシン、エトポシドの２’−クロロ誘導体及び４β−
（アリールアミノ）−４’−Ｏ−デメチルポドフィロトキシン、６，７−Ｏ，Ｏ
−デメチレン−４’−Ｏ−デメチル４β−（置換アニリノ）−４−デオキシポド
フィロトキシン、６，７−Ｏ，Ｏ−デメチレン−６，７−Ｏ，Ｏ−ジメチル−４
’−Ｏ−デメチル−４β−（置換アニリノ）−４−デスオキシポドフィロトキシ
ン及びこれらの４’−Ｏ−メチル類似体が挙げられる。また、ポドフィロトキシ
ン及び４’−デメチルエピポドフィロトキシンの４−アジド、４−アミノ、アミ
ド及び４−アルコキシ誘導体ならびにまた様々なＣ−４β−アニリノ部分を有す
るポドフィロトキシンのオルソ−キノン類似体、ならびにまた４’−Ｏ−デメチ
ルポドフィロトキシン及び４’−Ｏ−デメチル−４−デスオキシポドフィロトキ
シンの４β−アリールアミノ誘導体ならびに４’−Ｏ−デメチルポドフィロトキ
シンの４β−ベンゾイル誘導体が包含される。Ｃ４−Ｓ−ポドフィロトキシンア
グリコンの中には、様々な４β−Ｎ−、４β−Ｏ−若しくは４β−Ｓ−芳香族環
を有する４’−Ｏ−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体がある。グリコシド
部分のヒドロキシル基の一がアルキルアミノ基によって置換されるポドフィロト
キシン誘導体もまた包含される。

【００５６】 また、２−アザポドフィロトキシン類似体、４−デスオキシ−２−アザポドフ
ィロトキシン、ポドフィロトキシンのベンゾキノリジジン(benzoquinolizidine)
類似体、及びＶＰ−１６アグリコンとエリプチシン(ellipticin)との類似体ハイ
ブリッドである、アザトキシン(azatoxin)、およびその誘導体もまた、本発明に
包含される。

【００５７】 界面活性剤 本発明において、ポドフィロトキシン組成物の界面活性剤は、当該分野におい
て既知の及び薬剤を可溶化するのに一般的に使用される界面活性剤でありうる。

【００５８】 本発明において、使用される界面活性剤としては、以下に制限されないが、Ｔ
ＰＧＳ及びトコフェロールスクシネート部分でポリマーを結合することによって
またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の水酸基にＴＰＧＳを結合することに
よって形成される、修飾ＣＭＣ及びＨＬＢを有する、ＴＰＧＳの誘導体が挙げら
れる。

【００５９】 特定の実施態様においては、ポドフィロトキシンを可溶化する界面活性剤は、
ビタミンＥ ＴＰＧＳ、または単にＴＰＧＳの名称で既知である、またはUnited
States Adopted Namesによってトコフェルソラン(tocophersolan)として列挙さ
れる、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート(d-
α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)（ＴＰＧＳ）である。

【００６０】 特定の実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロトキシ
ン、その類似体またはその誘導体およびトコフェロールを含む。

【００６１】 他の特定の実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロト
キシン、その類似体またはその誘導体を含み、界面活性剤トコフェロールが水溶
性ポリマーに共有結合する。

【００６２】 さらなる他の実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロ
トキシン、その類似体またはその誘導体および水溶性ポリマーに共有結合する界
面活性剤トコフェロールを含み、この際、水溶性ポリマーがポリオキシエチレン
、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリアクリルアミド、
ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
ピリジンＮ−オキシド、ビニルピリジンＮ−オキシド及びビニルピリジンの共重
合体、ポリオキサゾリン、ポリアクロイルモルホリンまたはこれらの誘導体であ
る。

【００６３】 より詳細な実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロト
キシン、その類似体、またはその誘導体および水溶性ポリマーに共有結合する界
面活性剤トコフェロールを含み、この際、水溶性ポリマーはポリペプチドまたは
この誘導体である。

【００６４】 さらなる他のより詳細な実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、
ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体および水溶性ポリマーに共有
結合する界面活性剤トコフェロールを含み、この際、水溶性ポリマーはトコフェ
ロール以外の疎水性基をさらに有する。

【００６５】 界面活性剤は下記式を有する：

【００６６】

【化２】

【００６７】 ＴＰＧＳは、天然のビタミンＥ源の水溶性誘導体である。これは、構造的には
両親媒性物質であり、ポリエチレングリコール部分が分子の親水性部分として機
能し、また、トコフェロールスクシネート部分が親油性部分として機能すると、
認められる。

【００６８】 最初、ビタミンＥ ＴＰＧＳは、慢性の胆汁うっ滞中のビタミンＥの欠乏の復
帰または予防に使用された。加えて、ビタミンＥ ＴＰＧＳは可溶化して、他の
脂溶性ビタミン及び薬物の腸の吸収を促進する。親油性の高い薬剤であるシクロ
スポリンの生物学的利用能を向上することが臨床的に示された。（Sokol et al.
, The Lancet, 1991, 338: 212-15を参照）。

【００６９】 ＴＰＧＳは、約１３という高い親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）及び３７℃
の温度で約０．０２ｗｔ％という低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を示すという物
理的性質を有する。その融点は約３８℃（１０００°Ｆ）である。ＴＰＧＳは、
その熱分解が１９９℃で起こるので、薬剤用途で使用される一般的な処理温度下
で非常に高い熱安定性を示す。この特性により、熱滅菌条件下で安定である。こ
れは、２０ｗｔ％以下の濃度までは水と低い粘性溶液を形成し、この濃度を超え
ると液状結晶相を形成するかもしれない。

【００７０】 界面活性剤の親水性部分を拡張できる重合体としては、以下に制限されないが
、好ましくは３００〜２００００の分子量を有する他のＰＥＧ分子が挙げられる
。親水性部分はまた、例えば、以下に制限されないが、ジアミンリンカーを用い
ることによって重合体及び共重合体によって拡張されてもよい。

【００７１】 ＴＰＧＳ誘導体で使用できる重合体には、水溶性重合体がある。好ましい非イ
オン性重合体は、アクリルアミド、グリセロール、ビニルアルコール、ビニルピ
ロリドン、ビニルピリジン、ビニルピリジンＮ−オキシド、オキサゾリン、また
はアクロイルモルホリン、及びこれらの誘導体からなる群より選ばれる単量体の
少なくとも一のホモポリマーまたは共重合体である。これとしては、例えば、ポ
リアクリルアミド、ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルピリジンＮ−オキシド、ビニルピリジンＮ−オキシド及びビ
ニルピリジンの共重合体、ポリオキサゾリン、ポリアクロイルモルホリンまたは
これらの誘導体が挙げられる。ビニルモノマーの重合の生成物を含む非イオン性
セグメントがまた好ましく、これらとしては、以下に制限されないが、下記式を
有する下記非イオン性重合体セグメント及びこれらの誘導体が挙げられる。

【００７２】

【化３】

【００７３】 ただし、ｍは３〜約１０，０００の値を有する。

【００７４】 本発明の他の特定の実施態様においては、界面活性剤は、ＴＰＧＳ誘導体であ
る。より詳細には、ＴＰＧＳは、ポリエチレングリコール部分の代わりにトコフ
ェロールスクシネート部分に非イオン性重合体に共有結合する。

【００７５】 これらの非イオン性重合体としては、以下に制限されないが、無毒でかつ非免
疫原性である水溶性重合体群が挙げられる。水溶性非イオン性重合体セグメント
である、好ましい非イオン性重合体セグメントとしては、アクリルアミド、グリ
セロール、ビニルアルコール、ビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピリ
ジンＮ−オキシド、オキサゾリン、またはアクロイルモルホリン、及びこれらの
誘導体からなる群より選ばれる単量体の少なくとも一のホモ−またはコポリマー
が挙げられる。ビニルモノマーの重合の生成物を含む非イオン性セグメントもま
た好ましい。

【００７６】 本発明の他の特定の実施態様においては、ＴＰＧＳのトコフェロールスクシネ
ート部分に結合した非イオン性重合体としてはまた、ポリエーテルブロック共重
合体がある。ポリエーテルブロック共重合体は、下記式を有する重合体からなる
群より選択される。

【００７７】

【化４】

【００７８】 ただし、Ａ及びＡ’は、Ａ型の線状重合体セグメントであり、Ｂ及びＢ’は、
Ｂ型の線状重合体セグメントであり、ならびにＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、式（Ｉ
）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）のいずれかのブロック共重合体または水素であ
り、ならびにＬは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうちの２以下が水素である際に、連
結基である。

【００７９】 共重合体の疎水性部分の分子量（hydrophobe weight）は、少なくとも約９０
０、より好ましくは、少なくとも約１７００、さらにより好ましくは少なくとも
約２０００、さらにより好ましくは少なくとも約２３００である。疎水性部分の
分子量は少なくとも約２０００であり、かつ疎水性部分のパーセントは少なくと
も約２０％、好ましくは３５％である；または疎水性部分の分子量は少なくとも
約２３００であり、かつ疎水性部分のパーセントは少なくとも約２０％、好まし
くは３５％である。

【００８０】 組成物の一の共重合体または複数の共重合体は、等張水溶液中で３７℃で約０
．５ｗｔ／ｖｏｌ％以下、好ましくは、約０．０５ｗｔ／ｖｏｌ％以下、より好
ましくは、約０．０１ｗｔ／ｖｏｌ％以下、さらにより好ましくは、約０．００
３ｗｔ／ｖｏｌ％以下の低い臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する。

【００８１】 好ましくは、組成物の共重合体は、下記に記載される、式（Ｖ）に従うもので
ある。これらの共重合体のうち、約１５００〜約２０００、好ましくは約１７１
０〜約１７８０の疎水性部分の分子量、および約８５％〜約９５％、好ましくは
約８８％〜約９２％の疎水性部分のパーセントを有するものが特に好ましい。ま
た、これらの共重合体のうち、約３０００〜約３５００、好ましくは約３２００
〜約３３００の疎水性部分の分子量、および約１５％〜約２５％、好ましくは約
１８％〜約２２％の疎水性部分のパーセントを有するものもまた特に好ましい。
加えて、これらの重合体のうち、約３５００〜約４０００、好ましくは約３７０
０〜約３８００の疎水性部分の分子量、および約２５％〜約３５％、好ましくは
約２８％〜約３２％の疎水性部分のパーセントを有するものが特に好ましい。

【００８２】 本発明のより特定の実施態様においては、好ましいブロック共重合体は下記式
を有する：

【００８３】

【化５】

【００８４】 ただし、ｘ、ｙ、ｚ、ｉ、及びｊは約２〜約４００の値を有し、およびこの際
、各Ｒ¹、Ｒ²対については、一方が水素でありかつ他方がメチル基である。

【００８５】 ブロック共重合体はまた、下記式を有する：

【００８６】

【化６】

【００８７】 ただし、各Ｒ¹、Ｒ²対については、一方が水素でありかつ他方がメチル基であ
る。当該ブロック共重合体のエチレン（オキシド）含量が５０％未満である上記
ブロック共重合体が好ましい さらに、本発明の実施態様は、ｘ、ｙ、ｚ、ｉ、及びｊは約２〜約４００、好
ましくは約５〜約２００、より好ましくは約５〜約８０の値を有し、さらにこの
際、各Ｒ¹、Ｒ²対については、一方が水素でありかつ他方がメチル基である式（
Ｖ）〜（ＩＸ）のＴＰＧＳのブロック共重合体誘導体を包含する。式（Ｖ）〜（
ＶＩＩ）は、実際には、Ｂブロック内のイソプロピレンラジカルの向きは任意で
あろう点で過度に単純化されている。この任意の配向は、より完全である、式（
ＶＩＩＩ）において示される。このようなポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシ
プロピレン）化合物は、Santon, Am. Perfumer Cosmet., 72(4): 54-58 (1958);
Schmolka, Loc. cit. 82(7):25-30 (1967); Non-ionic Surfactants, Schick,
ed. (Dekker, N.Y., 1967), pp. 300-371によって記載されている。数多くのこ
のような化合物が、「リポールオキソマー(lipoloxamer)」、「プルロニック(pl
uronic)」及び「シンペロニック(synperonic)」等の一般的な商品名で市販され
ている。Ｂ−Ａ−Ｂ式のプルロニック(pluronic)重合体は、しばしば、「逆」プ
ルロニック("reversed" pluronic)、「プルロニックＲ(pluronic R)」または「
メロキサポール(meroxapol)」と称される。

【００８８】 式（ＶＩＩＩ）の「ポリオキサミン(polyoxamine)」重合体は、ＴＥＴＲＯＮ
ＩＣ（登録商標）の商標名でＢＡＳＦ(Wyandotte, MI)から市販される。式（Ｖ
ＩＩＩ）で表されるポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックの順
番は逆であってもよく、これは、ＢＡＳＦから市販される、ＴＥＴＲＯＮＩＣ−
Ｒ（登録商標）である。Schmolka, J. Am. Oil. Soc., 59: 110 (1979)を参照。
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体はまた、エチレン
オキシド及びプロピレンオキシドの繰り返し単位の任意の混合物を含む親水性ブ
ロックを有するように設計されてもよい。ブロックの親水性を維持するためには
、エチレンオキシドが優勢を占めるであろう。同様に、疎水性ブロックは、エチ
レンオキシド及びプロピレンオキシドの繰り返し単位の混合物であってもよい。
このようなブロック共重合体は、ＰＬＵＲＡＤＯＴ（登録商標）の商標名でＢＡ
ＳＦから市販される。

【００８９】 また、下記式を有するＰＯＥ−ＰＯＰ（ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキ
シプロピレン）ブロック共重合体もまた包含される。

【００９０】

【化７】

【００９１】 ただし、ｘ、ｙ、及びｚは、約２〜約４００の値を有する。

【００９２】 所定のブロック共重合体の疎水性／親水性特性は、オキシプロピレン基の数に
対するオキシプロピレン基の数の数の割合に依存する。例えば、ポリ（オキシエ
チレン）−ポリ（オキシプロピレン）の単一のブロック共重合体を含む組成物で
は、この関係は、中央の疎水性ブロック及び末端の親水性ブロックの分子量を考
慮して、下記のように表わされる：

【００９３】

【数２】

【００９４】 ただし、Ｈは、オキシプロピレン単位の数であり、Ｌは、オキシエチレン単位
の数である。疎水性のＢ型のセグメント及び親水性のＡ型のセグメントを含むブ
ロック共重合体の一般的な場合では、疎水性−親水性特性及びミセル形成特性は
以下で記載されるような値ｎに関連する：

【００９５】

【数３】

【００９６】 適切なｎ値を有するブロック共重合体を選択することは、特定の物質の疎水性
／親水性特性、または配合される物質の混合物の複合親水性／親水性特性に依存
する。具体的には、ｎは、約０．２〜約９．０、より好ましくは約０．２５〜約
１．５の値であろう。この範囲は、数字的に臨界的ではなく、主に親水性である
ポリ（オキシエチレン）ブロック、及び主に疎水性であるポリ（オキシプロピレ
ン）ブロックの最適な疎水性／親水性のバランスを表わすものであるとみなされ
るべきである。

【００９７】 数多くのプルロニックが下記式に合うように設計される。

【００９８】

【化８】

【００９９】 式（Ｘ）に関して記載される、数多くのプルロニックの特性は、下記のとおり
である：

【０１００】

【表１】

【０１０１】 これらのＣＭＣ値は、Kabanov et al., Macromolecules 28: 2303-14 (1995)
に記載される表面張力法によって決定された。

【０１０２】 本発明に関するさらなる特定のポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピ
レン）ブロック共重合体としては、下記がある：

【０１０３】

【表２】

【０１０４】

【０１０５】 これらの疎水性部分のパーセント及び疎水性部分の分子量はまた、これらの共
重合体のミセル形成がより低い濃度で起こる改善されたミセル形成特性と関連す
る。Hunter et al., Macromolecules 26: 5030 (1993); Hunter et. al., Macro
molecules 26: 5592 (1993); Alexandris et. al., Macromolecules 27: 2414 (
1994)を参照。

【０１０６】 式（ＶＩＩＩ）のジアミン連結プルロニックはまた、下記式のジアミン連結ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体群の一種であってもよい：

【０１０７】

【化９】

【０１０８】 ただし、点線は、２番目の窒素から拡張するポリエーテルの対称的なコピーを
表わし、Ｒ^*は、約２〜約６炭素のアルキレン、約５〜約８炭素のシクロアルキ
レンまたはフェニレンを表わし、Ｒ¹及びＲ²に関しては、（ａ）双方ともが水素
であるまたは（ｂ）一方が水素でありかつ他方がメチルであるのいずれかであり
、Ｒ³及びＲ⁴に関しては、（ａ）双方ともが水素であるまたは（ｂ）一方が水素
でありかつ他方がメチルであるのいずれかであり、Ｒ³及びＲ⁴の双方が水素であ
る場合には、Ｒ⁵及びＲ⁶の一方が水素でありかつ他方がメチルであり、ならびに
Ｒ³及びＲ⁴の一方がメチルである場合には、Ｒ⁵及びＲ⁶の双方ともが水素である
。式（ＶＩＩＩ）の−ＮＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂−基及び式（Ｘ）のＮ−Ｒ^*−
Ｎ基は、式（ＩＶ）の連結基、Ｌの例である。

【０１０９】 有機分子に関するオクタノール−水分配係数（Ｐ）のハンス−レオ推定値(Han
sch-Leo estimate)は、下記式によって算出される：

【０１１０】

【数４】

【０１１１】 ただし、ｆ_n値は、分子内の異なる基に関する断片定数(fragmental constant)
であり、ａｎ値は、分子のいずれかの型の基の数であり、ＦＭ値は、単結合また
は二重結合等の特定の分子形態に関する因子であり、およびｂｍ値は、このよう
な分子形態の数である。例えば、エチレンオキシド繰り返し単位（−ＣＨ₂ＣＨ
Ｏ−）に関するハンス−レオ断片定数(Hansch-Leo fragmental constant)は下記
のとおりである：

【０１１２】

【数５】

【０１１３】 プロピレンオキシド（−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）Ｏ−）繰り返し単位に関するハン
ス−レオ断片定数(Hansch-Leo fragmental constant)は下記のとおりである：

【０１１４】

【数６】

【０１１５】 当業者は、ハンス−レオ断片定数のアプローチが適用される、推定分配定数へ
のハンス−レオ断片定数のアプローチから正確には実験的な分配定数が得られな
いことを認識するであろう。Hansch and Leo, Substituent Constants for Corr
elation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York, 1979; James,
Solubility and Related Properties, Marcel Dekker, New York, 1986, pp. 3
20-325を参照。しかしながら、このアプローチは、重合デリバリーベヒクルの疎
水性特性を規定するのには十分正確である。

【０１１６】 ＴＰＧＳ中のＰＥＧを置換できる他の界面活性剤は、脂肪酸及びその誘導体、
脂肪酸及びその誘導体、飽和及び不飽和脂肪酸及び誘導体（例えば、アドレン酸
(adrenic acid)、アラキドン酸、２−オクテン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカ
ン酸、ウンデカン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノ
ナンデカン酸、ヘンエイコサン酸(henelcosanoic acid)、ドコサン酸、トリコサ
ン酸、テトラコサン酸、ｃｉｓ−１５−テトラコセン酸、ヘキサコサン酸、ヘプ
タコサン酸、オクテコサン酸(octecosanoic acid)、トリオカンタン酸(triocant
anoic acid)）の塩、ヒドロキシ−、ヒドロペルオキシ−、ポリヒドロキシ−、
エポキシ−脂肪酸の塩（例えば、Ingram and Brash, Lipids, 1988, 23: 340; H
onn et al., Prostaglandins, 1992, 44: 413; Yamamoto, Free Radic, Biol. M
ed., 1991, 10: 149; Fitzpatrick and Murphy, Pharmacol Rev., 1989, 40: 22
9; Muller et al., Prostaglandins, 1989, 38: 635; Falgueyret et al., FEBS
Lett., 1990, 262: 197; Cayman Chemical Co., 1994 Catalog, pp. 78-108を
参照）などの脂肪酸石鹸と結合する親水性部分を有するものであってもよい。

【０１１７】 ＴＰＧＳの誘導体を作製するためにカルボン酸（例えば、吉草酸、ｔｒａｎｓ
−２，４−ペンタジエン酸、ヘキサン酸、ｔｒａｎｓ−２−ヘキセン酸、ｔｒａ
ｎｓ−３−ヘキセン酸、２，６−ヘプタジエン酸、６−ヘプテン酸、ヘプタン酸
、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、ウンデカンジオン酸(u
ndecanedioic acid)、デカンジカルボン酸、ウンデカンジカルボン酸、ドデカン
ジカルボン酸、ヘキサデカンジオン酸(hexadecanedioic acid)、ドデカセンジオ
ン酸(docasenedioic acid)、テトラコサンジオン酸(tetracosanedioic acid)、
プロスタン酸及びその誘導体（例えば、プロスタグランジン）（例えば、Nelson
et al., C&EN 1982, 30-44; Frolich, Prostaglandins, 1984, 27: 349; Cayma
n Chemical Co., 1994 Catalog, pp. 26-61を参照)、ロイコトリエン及びリポキ
シン(lipoxine)（例えば、Samuelsson et al., Science, 1987, 237: 1171; Cay
man Chemical Co., 1994 Catalog, pp. 64-76を参照）、アルキルホスフェート
、Ｏ−ホスフェート（例えば、ベンフォチアミン）、アルキルホスホネート、天
然及び合成脂質（例えば、ジメチルアリルピロリン酸−アンモニウム塩、Ｓ−フ
ェルネシルチオ酢酸(Sfernesylthioacetic acid)、ファルネシルピロリン酸、２
−ヒドロキシミリスチン酸、２−フルオロパルミチン酸、イノシトール３リン酸
、ゲラニルピロリン酸、ゲラニルゲラニルピロリン酸、α−ヒドロキシファルネ
シルホスホン酸、イソペンチルピロリン酸、ホスファチジルセリン(phosphatidy
lsorine)、カルジオリピン、ホスファチジン酸及び誘導体、リゾホスファチジン
酸、スフィンゴリピドなど）、ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム(sodium-di
alkyl sulfosuccinate)（例えば、エアロゾルＯＴ(Aerosol OT)（登録商標））
等の脂質の合成類似体、ｎ−アルキルエトキシ化スルフェート、ｎ−アルキルモ
ノチオカルボネート、アルキル−及びアリールスルフェート（アサプロール(asa
prol)、アゾスルファミド、ｐ−（ベンジル−スルホアミデオ）安息香酸(p-(ben
zyl-sulfonamideo)benzoic acid)、セホニシド(cefonicid)、ＣＨＡＰＳ）、モ
ノ−及びジアルキルジチオホスフェート、Ｎ−アルカノイル−Ｎ−メチルグルカ
ミン、パーフルオロアルカノエート(perfluoroalcanoate)、胆汁酸のコール酸塩
及びデソキシコール酸塩、４−クロロインドール酢酸(4-chloroindoleacetic ac
id)、ククルビン酸(cucurbic acid)、ジャスモン酸(jasmonic acid)、７−エピ
ジャスモン酸、１２−オキソ−フィトジエン酸(12-oxo-phytodienoic acid)、ト
ラウマチン酸、ツベロン酸(tuberonic acid)、アブシジン酸、アシテルチン(aci
tertin)など）の残基もまた包含される。カルボン酸誘導体は、ＴＰＧＳ誘導体
へのターゲット分子の結合に有用である。

【０１１８】 疎水性部分はまた、第１級、第２級及び第３級アミン（例えば、ヘキシルアミ
ン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデ
シルアミン、ペンタデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オレイルアミン、ステ
アリルアミン、ジアミノプロパン、ジアミノブタン、ジアミノペンタン、ジアミ
ノヘキサン、ジアミノヘプタン、ジアミノオクタン、ジアミノノナン、ジアミノ
デカン、ジアミノドデカネリルアミン(diaminododecanery amine)、Ｎ，Ｎ−ジ
ステアリルアミン、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ポリオキシエチレン（１０）−Ｎ−タロウ
−１，３−アジミノプロパン[N,N',N'-polyoxyethylene(10)-N-tallow-1,3-diam
inopropane]）などの長鎖アルキルアミンによって結合されてもよい。

【０１１９】 本発明の特定の実施態様においては、界面活性剤は、リンカー、例えば、以下
に制限されないが、３（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドエステル[3(2-pyridyl dithio) propionic acid N-hydroxysuccinimi
de ester]を使用することによって、及びこのリンカーに様々なペプチドを結合
することによって作製される「ＴＰＧＳ−ペプチド(TPGS-peptide)」誘導体であ
る。親水性または両親媒性であるペプチドまたはタンパク質が、ＴＰＧＳ−ペプ
チド誘導体がミセルを形成するようにＴＰＧＳ−ペプチド誘導体を作製するのに
使用できる。

【０１２０】 ミセルの形成 本発明において、組成物はミセルを形成する。生物剤をデリバリーするのにあ
たってのミセル形態の重要性は、インビボ実験でも明らかである。ミセル形態で
は、生物剤は、ミセルの疎水性コアに位置し、これによりミセル周辺の親水性シ
ェル（ポリエチレングリコール残基から構成される）によってマスクされる。こ
のマスキングは、肝臓、血漿タンパク質、他の非ターゲット組織及び生物剤に結
合若しくは生物剤を不活性化できるまたは生物剤を毒性のある代謝物に変換でき
る）他の分子との相互作用を抑制する。モデル薬剤としてドキソルビシンを使用
することによって、ミセル形態は、肝臓への取り込みを減少し、ドキソルビシノ
ール(doxorubicinol)への変換を抑制し、さらにドキソルビシンの濃度が血液中
で減少する速度を下げる。

【０１２１】 （ａ）ミセルを形成する（より高い有効性が減少したＣＭＣで測定される）及
び（ｂ）様々な生物剤を遊離形態ではなくむしろミセル形態の様々な生物剤に分
配するようにする際の界面活性剤分子の有効性は、同じパターンに従って増加す
る。低濃度のミセルの存在は確かに行なわれるのを助けるものであると考えられ
、生物剤がミセルと会合し続け、生物剤及び共重合体が一緒にターゲット組織に
到達すると思われる。主にミセル形態をとる分配係数は、生物剤がミセルと会合
して保持するという仮定が有効であろうことを確かに起こるのを助ける。ミセル
形態の生物剤はまた、生物剤を無効または毒性のある代謝物に代謝する、非ター
ゲット組織による取り込み、ならびに血液成分及び細胞成分等への非特異的吸収
から生物剤を保護すると考えられる。

【０１２２】 本発明の界面活性剤分子によって形成される大きさが小さいミセルは、これら
のミセルを小毛細管に浸透して、さらに細胞によって取り込まれると考えられる
。

【０１２３】 本発明によると、界面活性剤は、コロイド分散液（懸濁液、エマルジョン、ミ
クロエマルジョン、ミセル、ポリマー複合体、または他の型の分子凝集体を含む
）を形成する。界面活性剤によって形成される物質の大きさは、本発明の組成物
の有用性を決定する一つの主要なパラメーターである。体内に投与された後に、
大きな粒子は細網内皮系によって排除され、病変部には容易に輸送できない（例
えば、Kabanov et al., J. Contr. Release, 22, 141 (1992); Volkheimer. Pat
hologe 14:247 (1993); Kwon and Kataoka, Adv. Drug. Del. Rev. 16:295 (199
5)を参照）。また、細胞内の大きな粒子の輸送及び細胞内デリバリーは制限され
るまたは意味がない。例えば、Labhasetwar et al. Adv. Drug Del. Res. 24:63
(1997)を参照。３００ｎｍから１μｍを超える大きさの凝集カチオン物質は細
胞のトランスフェクションには無効であることが示された、Kabanov et al., Se
lf-Assembling Complexes for Gene Delivery, from Laboratory to Clinical T
rial, Kabanov et al. (eds.), John Wiley, Chichester (1998)及び列挙された
引用文献を参照。大きな粒子、特に陽電荷のものは、部分的に肝臓への悪影響及
び塞栓症により、体内で高い毒性を示す。例えば、Volkheimer, Pathologe 14:2
47 (1993); Khopade et al Pharmazie 51:558 (1996); Yamashita et al., Vet.
Hum. Toxicol., 39:71 (1997)を参照。小さな界面活性剤物質は、無毒であり、
体内の小毛細管に入り、生物学的バリア（以下に制限されないが、血液脳関門及
び腸上皮を含む）を介して、体内で病変部位に輸送し、細胞膜を介して、細胞の
細胞内小胞中に吸収し、さらに細胞内のターゲット部位に輸送することができる
。上記大きさの範囲の粒子は、より大きな大きさの微粒子に比してより効率的に
動脈壁を介して運ばれると考えられる、Labhasetwar et al., Adv. Drug Del. R
es. 24:63 (1997)を参照。また、特定の理論に限定されるものではないが、容積
に対する表面積の高い割合により、小さな大きさがターゲット分子を用いたこの
ような粒子の良好なターゲッティングに必須であると考えられる。本発明の組成
物で形成される物質の好ましい範囲は、約３００ｎｍ未満、より好ましくは約１
００ｎｍ未満、さらにより好ましくは約５０ｎｍ未満である。

【０１２４】 具体的には、ミセルは、以下の範囲は非常に広範に変化できるものの、約３〜
約２５ｎｍの平均直径を有するであろう。所定の調製物の平均直径は、準−弾性
光散乱技術(quasi-elastic light scattering technique)によって容易に測定で
きる。

【０１２５】 本発明の組成物は、これに仕込まれる生物剤の実質的な部分を有する予め形成
されたミセル、または患者への生物剤の投与中、若しくはこの後のこれに溶解さ
れる剤の実質的な部分を有するミセルを形成する共重合体組成物のいずれかを包
含するものと解される。本発明のターゲッティングの実施態様では、ターゲット
分子は、ミセルと事前に会合する(pre-associate)であろうまたは投与中にミセ
ルと会合するであろう。

【０１２６】 ターゲット分子 他の実施態様においては、本発明は、（ａ）ポドフィロトキシン、これの類似
体またはこれの誘導体；（ｂ）界面活性剤；及び（ｃ）ターゲット分子を含み、
ミセルを形成する組成物を提供するものである。生物剤を、生物剤が有利に作用
することが予想される特定の組織にターゲットすることがしばしば望ましい。こ
の望ましさは、非ターゲット組織に非常に毒性効果を有する可能性のある化学療
法剤で特にいえる。ほとんどの抗癌化学療法剤は、複製細胞を選択的に毒殺する
ことによって機能する。このメカニズムは、数多くの重要な血球を生じる骨髄の
ものなどの、迅速に複製する細胞を必ずターゲットとする。化学療法剤の生体内
分布が、有効な濃度が癌位置から遠位の濃度は減少させながら癌性組織または癌
がある組織では維持されるように、変化すると、毒性のある副作用の概念は、通
常、抑制されるであろう。

【０１２７】 ターゲット分子は、約３〜約４１炭素原子を有する炭化水素を含む親油性部分
にカップリングされるターゲット部分を有する。このターゲット部分は、ターゲ
ッティングの実施態様の組成物のミセル中に導入される。ターゲット分子のこの
部分は、具体的には、約１０％ｗ／ｗ以下の組成物の共重合体成分を含む。親油
性部分は、疎水性の「アンカー」として作用すると考えられ、この疎水性のアン
カーは、ターゲット部分がミセルの一部となるがミセルを超えて拡張するように
ブロック共重合体ミセル中に非共有結合により導入される。

【０１２８】 ターゲット部分は、細胞、組織、ウィルスまたは基層部位に対して親和性を有
する。具体的なターゲット部分としては、以下に制限されるものではないが、細
胞結合成分に対する親和性を有する抗体及びホルモン、細胞結合成分によって認
識される炭化水素部分、ならびに細胞結合成分に結合する薬剤が挙げられる。「
結合成分」というフレーズは、レセプター及びアクセプター分子双方を包含する
ものである。好ましくは、結合成分は、細胞表面結合成分である。市販されるま
たは文献に記載されるポリクローナル及びモノクローナル抗体双方が使用できる
。または、ターゲット部分は、ターゲット部位に結合する、インスリン等の、天
然タンパク質である。ターゲット部分の限定しない例としては、Slepnev et al.
, Bioconjugate Chem., 3: 273-274 (1992)によって記載される脳グリア細胞（
α₂−糖タンパク質）に対する抗−α₂−ＧＰ抗体がある。

【０１２９】 上述したように、ターゲット部分は、細胞、組織、ウィルスまたは基層部位に
対して親和性を有する。ターゲット部分は、例えば、以下に制限されないが、グ
リア細胞のα₂−糖タンパク質に特異的な抗−α₂−Ｐ抗体、抗ＧＦＡＰ抗体、ニ
ューロンに特異的なエノラーゼに対するモノクローナル抗体などの抗体を含むペ
プチドであってもよい。ヒトの天然及び組換えインターフェロン−α₂等のイン
ターフェロン、ヒト組換えインターロイキン−２（ＩＬ−２）等のインターロイ
キン、ヒト組換えＴＮＦ−α等の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ならびに免疫系を制御
する因子である数多くの他のタンパク質及びペプチドを含む様々なヒト及び動物
のサイトカインもまた包含される。ターゲット部分はまた、インスリン等のホル
モンであってもよい。

【０１３０】 本発明の他の実施態様においては、ターゲット部分は、ペプチドライブラリー
から同定される細胞に結合する合成ペプチドである。スクリーニング方法及びペ
プチドライブリーはペプチド化学の分野における当業者には知られており、結合
親和性を有する合成ペプチドは一般的に知られているスクリーニング及び結合ア
ッセイ方法を用いて容易に同定される。

【０１３１】 使用方法 本発明はまた、本発明の組成物を投与することによる動物の処置方法及び癌の
阻害方法を含む使用方法を提供するものである。本発明はまた、細胞への本明細
書に記載されるポドフィロトキシン組成物のデリバリー方法を提供するものであ
る。

【０１３２】 本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体、および界
面活性剤を含む組成物を投与することを含む動物の処置方法を提供するものであ
る。他の実施態様においては、投与される組成物はさらにターゲット分子を含む
。より詳細な実施態様においては、投与される組成物の界面活性剤は、ＴＰＧＳ
またはこれの誘導体である。

【０１３３】 本発明の組成物は、以下に制限されないが、ニワトリ、ブタ、ウシ、ネコ、イ
ヌ、ウマ、サカナ、エビ等の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの
処置に使用できる。

【０１３４】 本発明の組成物は、様々な処置に使用できる。本発明の組成物及び処置方法は
、以下に制限されないが、肝臓及び腎臓の病気等の様々な病気または症状を処置
するのにならびに瘰癧、梅毒、淋病、咳、性器いぼ、癌、単純疱疹ウイルス１型
及び他のウィルス剤に使用できる。本組成物はまた、殺虫剤、除草剤におよび魚
毒(ichthytoxin)にも使用できる。

【０１３５】 本発明はまた、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体；およ
び界面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を癌を有する動物に投与すること
を含む癌の阻害方法を提供するものである。特定の実施態様においては、本方法
は、さらにターゲット分子を有する組成物を投与することを含む。他の特定の実
施態様においては、投与される組成物の界面活性剤は、ＴＰＧＳまたはこれの誘
導体である。

【０１３６】 癌の阻害方法は、以下に制限されないが、肺の燕麦細胞癌、卵巣癌、小細胞気
管支癌、睾丸癌、絨毛上皮腫及び神経芽細胞腫、小児における骨髄性及び単球性
悪性腫瘍、リンパ性白血病、骨髄性白血病、ホジキン病、組織球リンパ腫(histo
cytic lymphoma)、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、及び肉腫癌(sarcoccygeal
sarcoma)、及び急性白血病などの癌に適用できる。本組成物は、ポドフィロト
キシン、これの類似体またはこれの誘導体がこれに対して活性を有することが現
在知られているまたはやがては示される癌を処置するのに使用できる。

【０１３７】 投与方法 本発明の組成物は、以下に制限されないが、経口で、局所に、直腸内に、経膣
で、例えば、エアロゾルを用いることによる肺経路によって、または以下に制限
されないが、筋肉内に、皮内に、皮下に、腹腔内に、動脈内に若しくは静脈内等
の非経口でなどの、数多くの経路によって投与できる。本組成物は、単独で投与
されても、または標準的な薬剤学の慣習に従って製薬上許容できる担体若しくは
賦形剤と組み合わされてもよい。

【０１３８】 経口投与では、本組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉末、シ
ロップ、エリキシル、水性溶液及び懸濁液等の形態で使用できる。錠剤の場合に
は、使用できる担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム及びリン酸の塩
が上げられる。デンプン等の様々な崩壊剤、及びステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤が錠剤で一般的に使用される。カプ
セル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトース及び高分子量ポ
リエチレングリコールがある。水性懸濁液が経口用途に必要である際には、組成
物は乳化及び懸濁剤と組み合わされてもよい。必要であれば、特定の甘味および
／または着香剤を添加してもよい。非経口投与では、接合体の滅菌溶液を一般的
に調製し、溶液をｐＨを適度に調節して、緩衝化する。

【０１３９】 静脈内用途では、溶質の全濃度は、調製物が等張になるように制御されなけれ
なならない。眼への投与では、軟膏剤または滴下可能な液体が、アプリケータま
たは点眼器等の当該分野において既知の眼デリバリーシステムによってデリバリ
ーされてもよい。このような組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリ（ビニルアルコール）等の粘膜模
擬剤(mucomimetics)、ソルビン酸、ＥＤＴＡまたはベンジルクロニウムクロリド
等の防腐剤、および一般的な量の希釈剤および／または担体を含んでもよい。

【０１４０】 肺への投与では、希釈剤および／または担体が、エアロゾルが形成できるよう
に適当に選択されるであろう。

【０１４１】 本発明の組成物の坐剤形態は、膣への、尿道への及び直腸へ投与に有用である
。このような坐剤は、通常、室温では固体であるが体温で融解する物質の混合物
から構成されるであろう。このようなベヒクルを作製するのに一般的に使用され
る物質としては、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量
のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合
物が挙げられる。坐剤投与形態のさらなる討論に関しては、Remington's Pharma
ceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530
-1533を参照。類似のゲルまたはクリームを、膣への、尿道への及び直腸へ投与
に使用してもよい。

【０１４２】 本発明においては、ポドフィロトキシン誘導体の配合物は、等張水性媒質中で
ミセル形態を有する化学療法剤及び可溶化化合物を含むので、あまり複合しない
(less complex)混合物である。有機溶剤を使用しないので、従来観察される超過
敏反応の誘導が防止される。加えて、脳または髄膜への転移頻度の高い、リンパ
腫及び肺小細胞癌では、髄腔内療法が示されてもよい。本発明の配合物には有機
溶剤が存在しないので、この投与経路の使用が考慮できる。加えて、この配合物
に使用される好ましい可溶化成分は、非常に安全でありかつ毒性のある副作用に
対して応答しないことが認められた（Eastman Chemical Company for Vitamin E
TPGS Drug Master Files and General Recognition of Safety (GRAS) Data Sh
eetsを参照）。

【０１４３】 ミセル状組成物におけるポドフィロトキシンの投与量は、しばしば、ポドフィ
ロトキシン単独のものとほぼ同じであろう。投与量は、患者の年齢、体重及び状
態ならびに薬剤の薬物動態等の多くの因子を考慮して処方する医療専門職によっ
て決定されるであろう。投与量は、当業者には慣例的に決定される。しかしなが
ら、有効な処置に必要なミセル形態の薬剤の量は、しばしば、遊離の生物剤を用
いる際に必要な量に比べてより少ない。例えば、エトポシドの具体的な静脈内投
与量は、３〜５日間にわたって体重７０ｋｇの成人患者で４５０〜９００ｍｇで
あろう。

【０１４４】 本発明で使用されるポドフィロトキシンは、有効量、動物に投与される。薬剤
の有効性に関する組成物中に使用される界面活性剤またはＴＰＧＳ若しくはこの
誘導体の効果は、有効量を決定する際に考慮されなければならない。通常、有効
量は、（１）処置されようとする病気の症状を軽くするのにまたは（２）処置さ
れようとする病気を処置するのに関連する薬理学的な変化を誘導するのに有効な
量である。癌では、有効量は、腫瘍の大きさを減少する；腫瘍の成長を遅延する
；転移を防止若しくは阻害する；または罹患動物の余命を増加するのに有効な量
を包含する。

【０１４５】 細胞へのデリバリー方法 本発明の実施態様としては、ポドフィロトキシン、これの類似体または誘導体
、および界面活性剤を含む組成物を細胞に投与することを含むポドフィロトキシ
ン、これの類似体または誘導体のデリバリー方法である。

【０１４６】 より詳細な実施態様においては、細胞に投与される組成物中に使用される界面
活性剤は、ＴＰＧＳまたはこれの誘導体である。

【０１４７】 特定の実施態様においては、細胞へのポドフィロトキシンのデリバリー方法は
、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体、界面活性剤及びター
ゲット分子を含む組成物を投与することを含む。

【０１４８】 ポドフィロトキシン組成物のデリバリー用のターゲット細胞は、以下に制限さ
れないが、原核または真核細胞、好ましくは動物細胞、より好ましくは哺乳動物
細胞、及び最も好ましくはヒト細胞である。細胞ターゲットは、ex vivoおよび
／またはin vivoであってもよく、これらとしては、Ｔ及びＢリンパ球、１次Ｃ
ＭＬ、腫瘍浸潤性リンパ球(tumor infiltrating lymphocyte)、腫瘍細胞、白血
病細胞（ＨＬ−６０、ＭＬ−３、ＫＧ−１など）、皮膚の線維芽細胞、筋芽細胞
、１次ニューロン(primary neuron)等の中枢神経系の細胞、肝臓細胞、癌腫（膀
胱癌Ｔ２４、ヒト結腸直腸癌Ｃａｃｏ−２）、メラノーマ、ＣＤ３４＋リンパ球
、ＮＫ細胞、マクロファージ、造血細胞、神経芽細胞腫（ＬＡＮ−５等）、神経
膠腫、リンパ腫（バーキットリンパ腫ＳＴ４８６）、ＪＤ３８）、Ｔ細胞ハイブ
リドーマ、１次平滑筋等の筋肉細胞などが挙げられる。

【０１４９】 下記実施例を、詳細に説明するために記載するが、これは本発明の概念を限定
するものではない。

【０１５０】 実施例１：エトポシド配合物（配合物Ａ）の調製 １ｍＬのメタノールに溶解した１０ｍｇのエトポシドを、１ｍＬのメタノール
に溶解した２００ｍｇのＴＰＧＳに添加した。メタノールをスピード−バック濃
縮機(speed-vac concentrator)を用いて乾燥するまで蒸発させた。残渣を５ｍｌ
のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ ５．５と混合して、混合液を３０分間
、室温で完全に分散させるために緩やかに振盪した。２ｍｇ／ｍｌのエトポシド
及び４０ｍｇ／ｍｌ、即ち、４％のＴＰＧＳを含む、最終的な配合物を、０．２
μｍのフィルターに通すことによって静脈内投与用に滅菌した。最終溶液は、若
干黄色みがかった澄んだ(clear)透明な(transparent)液体から構成される。この
配合物は、少なくとも３６時間、室温で貯蔵しても、薬剤の沈殿を示さなかった
。

【０１５１】 実施例２：配合物Ａにおけるエトポシドの溶解性 エトポシドのストック溶液（１０ｍｇ／ｍｌメタノール）及びＴＰＧＳのスト
ック溶液（１００ｍｇ／ｍｌメタノール）を調製した。１００μｌのエトポシド
のアリコートに、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０％のＴＰＧ
Ｓの最終濃度の範囲が得られるように、ＴＰＧＳのアリコートを添加した。各濃
度について、サンプルを２連で調製した。次に、メタノールを実施例１に記載さ
れるのと同様にして蒸発させた。残渣を１００μｌのＰＢＳに添加し、混合液を
室温で完全に分散させるために振盪した。各サンプルのアリコート（５０μｌ）
を、４５０μｌのアセトニトリルで抽出した。次に、有機相を、約２０ｍｇのＮ
ａＣｌを添加することによって抽出溶液から遊離させた。１０，０００ｒｐｍで
１０分間、遠心した後、エトポシドを含む有機相を分離し、６０℃で窒素気流下
で乾燥するまで蒸発させた。この得られた乾燥抽出物を、１ｍｌの２５％緩衝液
Ａ（アセトニトリルにおける１％酢酸）／７５％緩衝液Ｂ（水における１％酢酸
）の「移動相(mobile phase)」溶液に溶解した。最終的に、サンプルを、蛍光で
検出しながら逆相ＨＰＬＣを用いてエトポシド濃度について分析した。分離は、
３２℃でＣ₁₈カラム（９０Å；２５０×４．６ｍｍ）及び１．０ｍｌ／分の流速
で２５％緩衝液Ａ（アセトニトリルにおける１％酢酸）／７５％緩衝液Ｂ（水に
おける１％酢酸）の溶液から構成される「移動相」を用いて達成された。励起及
び発光波長は、それぞれ、２３０及び３２３ｎｍで設定された。各サンプルにお
けるエトポシドの量は、エトポシドに関する検量線を用いてピーク下での面積(a
rea under the peak)（ＡＵＣ）から算出した。

【０１５２】 室温でのエトポシドの最大溶解性に関するデータを表１に記載する（各値は、
平均値±標準偏差として表わした）。これらの結果から、エトポシドは、ＴＰＧ
Ｓの濃度が増加した溶液中でますます可溶性になることが示される。

【０１５３】

【表３】

【０１５４】 実施例３：配合物Ａにおけるエトポシドの熱力学的安定性 エトポシドの熱力学的安定性の損失を、配合物における微細な白色沈殿物の出
現によって室温で評価した。サンプルは、実施例１に従って調製した。異なる時
間でサンプルを遠心した後に、目視検査を行なった。得られた結果を以下に表２
に示す（エトポシドの安定性は、灰色の濃淡(grey shading)によって示す）。こ
れらの結果から、エトポシドはＴＰＧＳの濃度が増加した溶液中でより長時間安
定であることが示される。

【０１５５】

【表４】

【０１５６】 実施例４：エトポシド配合物（配合物Ｂ）の調製 １ｍｇのエトポシドを１００μｌのアセトニトリル中に溶解した。次に、１０
０μｌのアセトニトリルにおけるプルロニック(PLURONIC)（登録商標）Ｐ８５の
１０％溶液及び２０μｌの水における３Ｍ酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に
添加した。この混合液を、スピード−バック濃縮機(speed-vac concentrator)を
用いて乾燥するまで蒸発させた。１ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を残
渣に添加して、混合物を回転子(rotator)を用いて溶解した。プルロニック(PLUR
ONIC)（登録商標）Ｐ８５は、エトポシドを良好に可溶化するのに適していなか
った。薬剤が室温で３０分以内に沈殿するので、配合物Ｂは不安定であった。

【０１５７】 実施例５：エトポシド配合物（配合物Ｃ）の調製 １ｍｇのエトポシドを１００μｌのアセトニトリル中に溶解した。次に、１０
０μｌのアセトニトリルにおける１０％のプルロニック(PLURONIC)（登録商標）
Ｐ８５の溶液、２００μｌのアセトニトリルにおけるプルロニックＦ１２７の１
０％溶液、５０μｌのプルロニック(PLURONIC)（登録商標）Ｌ６１の５％溶液及
び１０μｌの水における３Ｍ酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に添加した。こ
の混合液を、スピード−バック濃縮機(speed-vac concentrator)を用いて乾燥す
るまで蒸発させた。１ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を残渣に添加して
、混合物を回転子を用いて溶解した。薬剤沈殿物を室温で迅速に形成したので、
配合物Ｂは不安定であった。

【０１５８】 実施例６：エトポシド配合物（配合物Ｄ）の調製 ４ｍｇのエトポシドを２００μｌのアセトニトリル中に溶解した。次に、１０
０μｌのアセトニトリルにおけるプルロニック(PLURONIC)（登録商標）Ｐ８５の
１０％溶液、２０μｌのエタノールにおける１５ｍＭのノナフルオロペンタン酸
のナトリウム塩(sodium salt of nonafluoropentanoic acid)（ＮＦＰＮａ）溶
液及び５μｌの水における３Ｍ酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に添加した。
この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。１ｍ
ｌのＰＢＳにおけるプルロニック（登録商標）Ｆ１２７の２％溶液を残渣に添加
して、混合物を回転子を用いて溶解した。最終溶液が室温で３０分未満に薬剤沈
殿物を形成したので、プルロニック(PLURONIC)（登録商標）Ｐ８５及びＰ１２７
の使用は良好ではなかった。

【０１５９】 実施例７：エトポシド配合物（配合物Ｅ）の調製 ３ｍｇのエトポシドを１００μｌのアセトニトリル中に溶解した。次に、１０
０μｌのアセトニトリルにおけるプルロニック(PLURONIC)（登録商標）Ｐ８５の
１０％溶液、２０μｌのエタノールにおける１５ｍＭのノナフルオロペンタン酸
のナトリウム塩(sodium salt of nonafluoropentanoic acid)（ＮＦＰＮａ）溶
液、及び５μｌの水における３Ｍ酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に添加した
。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。１
ｍｌのＰＢＳを残渣に添加して、混合物を回転子を用いて溶解した。薬剤沈殿物
が３０分未満で出現したので、配合物Ｅは非常に不安定であった。

【０１６０】 実施例８：エトポシド配合物（配合物Ｆ）の調製 ３ｍｇのエトポシドを１５０μｌのメタノール／アセトニトリル（２：１）混
合液中に溶解した。２０μｌのメタノールにおける１５ｍＭのノナフルオロペン
タン酸のナトリウム塩（ＮＦＰＮａ）溶液及び５μｌの水における３Ｍ酢酸ナト
リウムを、エトポシド溶液に添加した。この混合液を、スピード−バック濃縮機
を用いて乾燥するまで蒸発させた。残渣を、回転子を用いて１ｍｌのＰＢＳにお
けるプルロニック（登録商標）Ｆ１２７の２％溶液中に溶解した。薬剤沈殿物が
室温で１時間以内に徐々に形成したので、配合物Ｆは不安定であった。

【０１６１】 実施例９：エトポシド配合物（配合物Ｇ）の調製 ２ｍｇのエトポシドを１５０μｌのメタノール／アセトニトリル（２：１）混
合液中に溶解した。２００μｌのメタノールにおけるプルロニック(PLURONIC)（
登録商標）Ｐ１０４の１０％溶液を、エトポシド溶液に添加した。この混合液を
、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。残渣を、回転子を
用いて１ｍｌのＰＢＳ中に溶解した。薬剤沈殿物が室温で１時間以内に徐々に生
じたので、配合物Ｇは不安定であった。

【０１６２】 実施例１０：エトポシド配合物（配合物Ｈ）の調製 ２ｍｇのエトポシドを１５０μｌのメタノール／アセトニトリル（２：１）混
合液中に溶解した。次に、２００μｌのメタノールにおけるプルロニック(PLURO
NIC)（登録商標）Ｐ１０４の１０％溶液、及び１００μｌのメタノールにおける
プルロニック(PLURONIC)（登録商標）Ｆ１０８の１０％溶液を、エトポシド溶液
に添加した。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発
させた。残渣を、回転子を用いて１ｍｌのＰＢＳ中に溶解した。薬剤沈殿物がほ
とんど即座に形成したので、配合物Ｈは不安定であった。

【０１６３】 実施例１１：エトポシド配合物（配合物Ｉ）の調製 ２ｍｇのエトポシドを１５０μｌのメタノール／アセトニトリル（２：１）混
合液中に溶解した。２００μｌのメタノールにおけるプルロニック(PLURONIC)（
登録商標）Ｐ１０４の１０％溶液、及び１００μｌのメタノールにおけるプルロ
ニック(PLURONIC)（登録商標）Ｆ６８の１０％溶液を、エトポシド溶液に添加し
た。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。
残渣を、回転子を用いて１ｍｌのＰＢＳ中に溶解した。調製直後に濁ったので、
配合物Ｉは不安定であった。

【０１６４】 実施例１２：エトポシド配合物（配合物Ｊ）の調製 ２ｍｇのエトポシドを１５０μｌのメタノール／アセトニトリル（２：１）混
合液中に溶解した。２００μｌのメタノールにおけるプルロニック(PLURONIC)（
登録商標）Ｐ１０４の１０％溶液、及び１００μｌのメタノールにおけるプルロ
ニック(PLURONIC)（登録商標）Ｆ８７の１０％溶液を、エトポシド溶液に添加し
た。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。
残渣を、回転子を用いて１ｍｌのＰＢＳ中に溶解した。正味の(net)薬剤沈殿物
が室温で３０分以内に目視され得たので、プルロニック(PLURONIC)（登録商標）
Ｐ１０４及びＰ８７の組み合わせでは安定した配合物は生じなかった。

【０１６５】 実施例１３：ルイス肺癌３ＬＬ−Ｍ２７(Lewis Lung Carcinoma 3LL-M27)に対 するエトポシド配合物Ａの抗癌活性 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（メス６／７週齢）に、臨床形態のエトポシド（ＶＥＰ
ＥＳＩＤ（登録商標）、Bristol-Myers Squibb；各１ｍｌは、２０ｍｇのエトポ
シド；２０ｍｇのポリソルベート８０(polysorbate 80)；６５０ｍｇのポリエチ
レングリコール３００；３０ｍｇのベンジルアルコール；２ｍｇのクエン酸及び
１ｍｌの無水アルコールqsを含む）または配合物Ａのエトポシドを静脈内投与し
た。

【０１６６】 これらの動物に、３ＬＬ−Ｍ２７細胞接種（５×１０⁵細胞／動物）を注射し
、以下に記載されるように任意にグループに分けた。配合物Ａにおけるエトポシ
ド濃度は２ｍｇ／ｍｌであり、注射容積は予想投与量と一致させた。ＶＥＰＥＳ
ＩＤ（登録商標）を、２０ｍｇ／ｍｌ〜１．５ｍｇ／ｍｌまでの濃度でＰＢＳで
希釈した。エトポシドの投与量は、双方の配合物で１５ｍｇ／ｋｇであった。コ
ントロール群の動物には、ＰＢＳ単独を与えた。他のコントロール群には、配合
物Ａの担体のみを与えた。

【０１６７】 各群の５〜６匹の動物を、一般的な転移検査のために１３日目に剖検した（動
物を剖検する時間は、コントロール群での転移の発達をモニターすることによっ
て決定した）。すべての器官を慣例とおりスクリーニングしたが、転移の形成は
肺でのみ一般的に検出された。器官表面での転移コロニーは、組織の除去後に即
座に数えられた。さらに、肺を、病理学的な分析のために１０％リン酸緩衝化ホ
ルマリン(phosphate-buffered formalin)中で固定した。器官表面での腫瘍の小
節(tumor nodule)の数が１匹のマウス当たり５０以上である場合には、その動物
は５０転移部位を有すると考えた。処置スケジュール及び結果を以下に表３及び
４に記載する。

【０１６８】

【表５】

【０１６９】

【表６】

【０１７０】 これらの結果から、エトポシド配合物Ａは、ＶＥＰＥＤＩＤ(登録商標)に比べ
て肺転移に対してより高い有効性を示したことが示される。

【０１７１】 実施例１４：ルイス肺癌に対するエトポシド配合物Ａの抗癌活性 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（メス６／７週齢）に、１５ｍｇ／ｋｇの投与量を用い
て臨床形態のエトポシド（ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））またはエトポシド配合
物Ａを静脈内投与した。プロトコルは、注射を細胞移植後１、３及び５日目に行
なった以外は、実施例１３に記載されるのと同様である。

【０１７２】 処置スケジュール及び結果を以下に表５に記載する。これらの結果から、配合
物ＡのエトポシドはＶＥＰＥＤＩＤより肺癌に対してより有効であったことが示
される。

【０１７３】

【表７】

【０１７４】 実施例１５：ルイス肺癌に対するエトポシド配合物Ａ及びＶＥＰＥＤＩＤの静 脈内投与後の肺転移の発達の評価 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（メス６／７週齢）に、実施例１４のプロトコルに従っ
て臨床で使用されるエトポシド（ＶＥＰＥＤＩＤ（登録商標））またはエトポシ
ド配合物Ａのいずれかを静脈内投与した。転移の発達を、３ＬＬ−Ｍ２７細胞を
マウスに移植してから１４日目にモニターした。

【０１７５】 処置に対する応答のカテゴリーは以下のように評価した：「完全」とは、５未
満の転移数を意味し；「部分」とは、５〜３９個の転移を有する動物を意味し；
さらに「プログレッション」とは、４０以上の転移数を有する動物を意味する。
応答のカテゴリーは、転移数をゆする動物のパーセントとして表わされた。結果
を、下記表６に示す。これらの結果から、本発明のエトポシド配合物Ａは臨床で
のＶＥＰＥＤＩＤ（登録商標）配合物に比べて転移の数を減少するのにより有効
であることが示される。

【０１７６】

【表８】

【０１７７】 実施例１６：正常マウスにおける静脈内投与後の配合物Ａ及びＶＥＰＥＤＩＤ におけるエトポシドの薬物動態 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（メス６／７週齢）に、３０ｍｇ／ｋｇの１回投与を用
いて臨床形態のエトポシド（ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））またはエトポシド配
合物Ａを静脈内投与した。１つの時間ポイント当たり３匹の動物を、注射後５、
３０、及び６０分、ならびに３、６、１０及び２４時間で剖検した。血液を集め
て、血漿を分離した。血漿サンプルを、エトポシド濃度を分析するまで、−８０
℃で即座に凍結した。

【０１７８】 解凍された(defrosted)血漿サンプルを遠心によって分離し、各サンプルのア
リコート（１００μｌ）をシェーカーで１５分間、９００μｌのアセトニトリル
で抽出した。次に、約５０ｍｇ ＮａＣｌを各アリコートに添加し、サンプルを
５分間、振盪し、１０，０００ｒｐｍで１５分間遠心した。有機相を移し、６０
℃で窒素気流下で蒸発させて、分析用に１００μｌの移動相中に再構成した(rec
onstitute)。サンプルアリコート中のエトポシドの定量を、移動相が２３％緩衝
液Ａ（アセトニトリルにおける１％酢酸）／７７％緩衝液Ｂ（水における１％酢
酸）で構成された以外は、実施例２で前記したのと同様にして蛍光で検出しなが
ら逆相ＨＰＬＣシステムを用いることによって行なった。各サンプルにおけるエ
トポシドの量を、マウス血漿に関する検量線を用いてピーク下での面積から算出
した。血漿中のエトポシドに関する曲線下での面積(area under the curve)（Ａ
ＵＣ）を、台形積分法(trapezoidal integration)によって算出した。

【０１７９】 マウス血漿におけるＶＥＰＥＤＩＤ及びエトポシド配合物Ａで得られた、薬物
動態パラメーターとしての、濃度対時間曲線下での面積(area under the concen
tration vs time curve)（ＡＵＣ）及び平均滞留時間（ＭＲＴ）を、表７に記載
する。これらの結果から、配合物Ａを与えたマウスの血漿中の方でのがＶＥＰＥ
ＤＩＤを与えたものでに比べてより多くのエトポシドが存在したことが示される
。

【０１８０】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １７１ 43/00 １７１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリンスキー，エヴグエニ カナダ，ケベック州 エイチ７ブイ １ジ ェー８，ラヴァル，ブレヴァール カルテ ィエ シャープ306 3215 (72)発明者 リ，シェングミン カナダ，ケベック州 エイチ４エヌ ２エ イチ４，サン−ローラン，プラス ベンワ シャープ４ 210 (72)発明者 アラコフ，バレリー カナダ，ケベック州 エイチ９エックス ３ブイ４，モントリオール，バイエ ドゥ ルフェ，デビッド ケネディ 48 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 BB01 BB21 CC07 CC21 CC27 CC29 DD58 EE06 EE16 EE17 EE25 EE26 EE41 FF11 FF36 FF68 4C086 AA01 AA02 BA17 EA11 MA02 MA05 MA52 MA55 NA05 NA10 NA13 ZB26 ZC61

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導
   体、および （ｂ）界面活性剤 を含む組成物であって、該組成物はミセルを形成する、組成物。
2. 【請求項２】 該ポドフィロトキシン誘導体はエトポシドまたはテニポシド
   (teniposide)である、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 該ポドフィロトキシン誘導体は、エピドドフィロトキシン、
   デオキシポドフィロトキシン、β−ペルタチン、４’−デメチルポドフィロトキ
   シン、４’−デメチルエピポドフィロトキシン、４’−デメチルデオキシポドフ
   ィロトキシン、α−ペルタチン、ＶＭ−２６（テニポシド）、ＶＰ−１６−２１
   ３を含む環Ｃ及びＥで修飾されるポドフィロトキシンの誘導体；デオキシポドフ
   ィロトキシン、ポドフィロトキシン−環状エーテル、デオキシポドフィロトキシ
   ン−環状エーテル、デオキシポドフィロトキシン−シクロペンタン、デオキシポ
   ドフィロトキシン−シクロペンタノン、ポドフィロトキシン−環状スルフィド、
   デオキシポドフィロトキシン−環状スルフィド、ポドフィロトキシン−環状スル
   ホン、デオキシポドフィロトキシン−環状スルホンを含む環Ｄで修飾される誘導
   体；誘導体ピクロポドフィロトキシン、デヒドロポドフィロトキシン、ＶＰ−１
   ６及びＶＭ−２６のグルコシド誘導体、４’−デメチルエピポドフィロトキシン
   及びグルコシド誘導体、４’−デメチルエピポドフィロトキシン−β−Ｄ−グル
   コシド（ＤＭＥＰＧ）、エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−グルコシド（ＥＰＧ
   ）のアセタール及びケタール誘導体；Ａ−環修飾を有する化合物：ポドフェナジ
   ン、２’，３’−ジクロロポドフェナジン、ベンゾポドフェナジン及びこれらの
   ４β−ｐ−ニトロアニリン誘導体；Ｂ−環修飾を有する化合物：そのグリコシド
   エチリデン及びテニリデン環状アセタールを含むα−ペルタチンエステル及びエ
   ーテル；Ｃ−環修飾を有する化合物：ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン
   の類似体であるベンゾジオキソールラクトン、４−オキサ−２−ポドフィロトキ
   シン及び４−チア−２−アザポドフィロトキシン等のポドフィロトキシンのトリ
   アゼン及びアジリジン誘導体の環Ｃが芳香族化された類似体；Ｄ−環修飾を有す
   る化合物：ポドフィロトキシンの熱力学的に安定なｃｉｓエピマーであるピクロ
   ポドフィロトキシン、ならびにその他のｃｉｓ類似体及びｔｒａｎｓ異性体、シ
   クロペンタン及びシクロペンタノン誘導体、アンヒドロポドフィロール及びデオ
   キシアンヒドロポドフィロール等のヒドロキシ誘導体、２−メチル、２−クロロ
   −２−ヒドロキシ−及び２−ブロモポドフィロキシン等の一連の２−置換ポドフ
   ィロトキシン誘導体、ならびに誘導体Ｎ’−ポドフィリン酸−Ｎ−［３−（２，
   ２，５，５，−テトラメチルピロリネニルオキシ）］セミ−カーバジド（ＧＰ−
   １１）、エトポシドラクタム；エトポプシドのデスオキシＥ−環類似体、及び３
   ’，４’，５’−トリデメトキシ（−）ポドフィロトキシン、（−）ポドフィロ
   トキシンのＥ−環脱酸素化類似体；置換ポドフィロトキシンアグリコンは、Ｃ４
   −Ｃ−ポドフィロトキシンアグリコン、即ち、４’−Ｏ−デメチル−４−デスオ
   キシポドフィロトキシンの４β−アルキル、４β−アミノアルキル及び４β−ア
   ミノアルキル誘導体、ポドフィロトキシンの１−β−アルキル誘導体、４−β−
   アミノアルキル−４−Ｏ−デメチル−４−デスオキシポドフィロトキシン（ＴＯ
   Ｐ−５３）である；Ｃ４−Ｏ−ポドフィロトキシンアグリコンとしては、４’−
   デメチルポドフィロトキシン−レキシトロプシン接合体、４’−デメチルポドフ
   ィロトキシンのＣ４ヒドロキシル基のエステル誘導体、ポドフィロトキシンのチ
   ミジン誘導体が挙げられる；Ｃ４−Ｎ−ポドフィロトキシンアグリコンとしては
   、パラおよび／またはメタ位置のいずれかで、ＣＮ、ＣＯＯＣＨ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ ₅ ＯＨ及びＣＯＯＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＣＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂
   ＣＨ₂Ｏ、フェノキシ、モルホリノ、ＮＯ₂によるβ−アニリン部分での置換を有
   するエピポドフィロトキシンの４−水酸化及びハロゲン化アニリノ誘導体、４’
   −デメチルエピポドフィロトキシン、エトポシドの２’−クロロ誘導体及び４β
   −（アリールアミノ）−４’−Ｏ−デメチルポドフィロトキシン、６，７−Ｏ，
   Ｏ−デメチレン−４’−Ｏ−デメチル４β−（置換アニリノ）−４−デオキシポ
   ドフィロトキシン、６，７−Ｏ，Ｏ−デメチレン−６，７−Ｏ，Ｏ−ジメチル−
   ４’−Ｏ−デメチル−４β−（置換アニリノ）−４−デスオキシポドフィロトキ
   シン及びこれらの４’−Ｏ−メチル類似体が挙げられる。ポドフィロトキシン及
   び４’−デメチルエピポドフィロトキシンの４−アジド、４−アミノ、アミド及
   び４−アルコキシ誘導体ならびにまた様々なＣ−４β−アニリノ部分を有するポ
   ドフィロトキシンのオルソ−キノン類似体、ならびにまた４’−Ｏ−デメチルポ
   ドフィロトキシン及び４’−Ｏ−デメチル−４−デスオキシポドフィロトキシン
   の４β−アリールアミノ誘導体ならびに４’−Ｏ−デメチルポドフィロトキシン
   の４β−ベンゾイル誘導体もまた包含される；Ｃ４−Ｓ−ポドフィロトキシンア
   グリコンは、様々な４β−Ｎ−、４β−Ｏ−若しくは４β−Ｓ−芳香族環を有す
   る４’−Ｏ−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体である；グリコシド部分の
   ヒドロキシル基の一がアルキルアミノ基によって置換されるポドフィロトキシン
   誘導体；２−アザポドフィロトキシン類似体、４−デスオキシ−２−アザポドフ
   ィロトキシン、ポドフィロトキシンのベンゾキノリジジン類似体、ならびにＶＰ
   −１６アグリコンとエリプチシン(ellipticin)との類似体ハイブリッドである、
   アザトキシン(azatoxin)、およびその誘導体からなる群より選択される、請求項
   １に記載の組成物。
4. 【請求項４】 ポドフィロトキシンはエトポシドである、請求項１に記載の
   組成物。
5. 【請求項５】 界面活性剤はトコフェロールである、請求項１に記載の組成
   物。
6. 【請求項６】 トコフェロールは水溶性ポリマーに共有結合する、請求項５
   に記載の組成物。
7. 【請求項７】 水溶性ポリマーは、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレ
   ン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリグリセロール、
   ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジンＮ−オキシ
   ド、ビニルピリジンＮ−オキシド及びビニルピリジンの共重合体、ポリオキサゾ
   リン、ポリアクロイルモルホリンまたはこれらの誘導体である、請求項６に記載
   の組成物。
8. 【請求項８】 水溶性ポリマーはポリペプチドまたはこの誘導体である、請
   求項６に記載の組成物。
9. 【請求項９】 水溶性ポリマーはトコフェロール以外の疎水性基をさらに有
   する、請求項６に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 界面活性剤はｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコー
    ル１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）またはこの誘導体である、請求項１に記載
    の組成物。
11. 【請求項１１】 ＴＰＧＳは約０．０２ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の濃度で存在
    する、請求項１０に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 ＴＰＧＳは約０．０２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の濃度で存在
    する、請求項１０に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 ＴＰＧＳは約４ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の濃度で存在する、
    請求項１０に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 さらにターゲット分子を含む請求項１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 ターゲット分子はターゲット部分及び親油性部分を有する
    、請求項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 ターゲット分子は抗体、ホルモン、炭水化物、薬剤、サイ
    トカインまたはインターロイキンである、請求項１５に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 ターゲット分子はペプチドである、請求項１５に記載の組
    成物。
18. 【請求項１８】 （ａ）ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
    導体；および （ｂ）界面活性剤 を含み、ミセルを形成する組成物を動物に投与することを含む、動物の処置方法
    。
19. 【請求項１９】 界面活性剤はＴＰＧＳまたはこの誘導体である、請求項１
    ８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 （ａ）ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
    導体；および （ｂ）界面活性剤 を含み、ミセルを形成する組成物を細胞に投与することを含む、細胞へのポドフ
    ィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体のデリバリー方法。
21. 【請求項２１】 （ａ）ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
    導体；および （ｂ）界面活性剤 を含み、ミセルを形成する組成物を癌を有する動物に投与することを含む、癌の
    阻害方法。