JP2003520227A - 新規なポドフィロトキシン組成物 - Google Patents

新規なポドフィロトキシン組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体、またはこれの誘導体、および界面活性剤を含む組成物を開示する。本発明は、さらにターゲット部分を含むポドフィロトキシン組成物をも開示する。本発明は、本明細書で記載されるポドフィロトキシン組成物を投与することによる細胞への、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体のデリバリー方法をも開示する。さらに、本発明は、ポドフィロトキシン組成物の作製方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 発明の分野 本発明は、治療特性が向上したポドフィロトキシン、その類似体またはその誘
導体の組成物に関するものである。より詳しくは、本発明は、ポドフィロトキシ
ン、その類似体またはその誘導体、および界面活性剤を含む組成物に関するもの
である。本発明はまた、ターゲット分子をさらに含むポドフィロトキシン組成物
に関するものである。
【0002】 発明の背景 ポドフィロトキシン 天然物の分野において、ポドフィロトキシンは、重要な化学的な分類の治療剤
を表わす。これらは、植物で、特にポドフィルム(Podophyllum)属で見出される
、天然の化合物である。1844年に、ポドフィルムの抽出に関する第一の報告
において、アルコール抽出から得られた樹脂がポドフィリンと呼ばれた。19世
紀において、この樹脂ポドフィリンは、肝臓及び腎臓の病気を処置するのになら
びに瘰癧、梅毒、淋病及び咳に推奨された。1942年には、牧師が、油中のポ
ドフィリンの塗布で尖圭コンジローマ(Condyloma accuminata)の性器いぼを治療
した。これにより、腫瘍組織へのポドフィリンの作用の研究及びポドフィリンの
化学的な試験がなされた。数多くの実験、特に、国立癌研究所(National Cancer
Institute)がポドフィリンの多くの成分の活性及び化学を調査した(Hartwell
and Schrecker, Fortschr. Chem. Org. Naturst., 1958, 15: 83を参照)。ポド
フィロトキシンは、1880年にポドフィリンから単離された。これは、アリー
ルテトラリンリグナンラクトンの一般構造物に属する。
【0003】 ポドフィロトキシンは、様々な生物学的な活性を有する。これらは、ヒト癌化
学治療剤としてかなりの興味を有する。ポドフィルム及びポドフィリンは、10
00年にわたって癌の処置のための民間薬として使用されてきた。重篤な毒性効
果が抗癌剤としてのポドフィロトキシンの使用を制限してきた。しかしながら、
ポドフィロトキシンによる処置は、性器いぼを処置するのに最適であり続けてい
る(Benther and Von Krogh, Seminars in Dermatology, 1990, 9: 148を参照)
【0004】 より毒性の低い副作用を有する新規なポドフィロトキシン誘導体が開発されて
きた。2種の薬剤が現われ、即ち、広範なスペクトルの抗腫瘍活性を有する、エ
ピポドフィロトキシンである、エトポシド(etoposide)(VP−16)及びテニ
ポシド(teniposide)(VM−26)である。これらの2化合物は、現在、様々な
癌の処置に使用される。エトポシドは、肺の燕麦細胞癌及び卵巣癌に対して有意
な活性を発揮する。さらに、エトポシドは、小細胞気管支癌、睾丸癌、絨毛上皮
腫及び神経芽細胞腫に対して最も活性のある単一薬剤の一つである(Schmoll et
al., Klinische Wochenschrift, 1981, 59: 1177を参照)。これはまた、小児
における骨髄性及び単球性悪性腫瘍に対して有効である。併用療法の一部として
、エトポシドは肺小細胞癌及び睾丸癌の治療においてほとんど標準物質となって
いた。テニポシドは、急性リンパ性白血病、骨髄性白血病、ホジキン病、組織球
リンパ腫(histocytic lymphoma)、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、及び肉腫
癌(sarcoccygeal sarcoma)に対して有効である(Bleyer et al., Cancer Treatm
ent Reports, 1979, 63: 977を参照)。双方の化合物とも急性白血病の処置に有
効である。
【0005】 これらの抗腫瘍活性に加えて、ポドフィロトキシンは有意な抗ウィルス活性を
示す。これらは、単純疱疹ウイルス1型(HSV−1)(Hammonds et al., J.
Med. Microb., 1996, 45: 167を参照)に対して、マウスのサイトメガロウイル
ス(CMV)、及びシンドビスウイルス(Mac Rae et al., Planta Medica, 198
9, 55: 531を参照)に対して特に活性があることが報告された。
【0006】 ポドフィロトキシン及びそのイソ型について、殺虫活性、植物成長阻害活性(p
hytogrowth inhibitory activity)及び魚毒活性等の他の活性を試験した。
【0007】 細胞成長への作用メカニズムに関しては、VP−16(エトポシドの市販銘柄
;VEPESID(登録商標);Bristol-Myers Squibb)及びVM−26(テニ
ポシドの市販銘柄;VUMON(登録商標);Bristol-Myers Squibb)などの、
ほとんどのポドフィロトキシン薬剤は、DNAトポイソメラーゼII型の阻害剤
である。この化合物は、DNA中の1本及び2本鎖の破断を引き起こすことによ
って作用する(Loike and Horwitz, Biochemistry, 1976, 15: 5443-48を参照)
。その親化合物である、ポドフィロトキシンは、完全に異なる種類のメカニズム
によって作用する。ポドフィロトキシンは、チューブリンダイマーに結合するこ
とによって微小管のアセンブリの有効な阻害剤として作用する。
【0008】 多剤耐性は、しばしば、化学療法への初期のポジティブな応答後に再発するヒ
ト腫瘍の多くのタイプで見られる(Goldstein et al., Cancer Treat. Res., 19
91, 57: 101; Goldstein et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1992, 12: 243
を参照)。これは、細胞質膜での薬剤の流れの変更によるものであるかもしれな
い。耐性細胞は、感受性細胞に比べてより少ない薬剤を蓄積し、薬剤をくみ出す
能力を有する。耐性メカニズムは、膜ポンプ、糖タンパク質P(P−gp)の過
剰な発現に係る。薬剤の細胞ネット蓄積を減らすことによって、P−gpは化学
療法に対する腫瘍耐性に寄与する。薬剤の細胞内濃度の減少に加えて、トポイソ
メラーゼII型活性の量的な変化または減少及び薬剤の失活等の、他の耐性メカ
ニズムがエトポシドで報告された(Lock and Hill, Int. J. Cancer, 1988, 42:
373-81を参照)。また、VP−16で長期間処置すると、アントラサイクリン
及びビンデシン等の他の抗癌剤に対する交絡抵抗ならびにダウノルビシンとの部
分的な交絡抵抗が誘導されることもまたインビボで示された。さらに、化学療法
剤の活性を促進するのに有効なデリバリーベヒクルもまたこのような薬剤に対す
る耐性を逆転させることができるという証拠がある。例えば、プルロニック(plu
ronic)ブロック共重合体は多剤耐性癌細胞に感受性を与えることが示された(Ala
khov et al., 1996, Bioconjugate Chem. 7:209)。
【0009】 ポドフィロトキシンは、幾つかの毒性効果を発揮する。エピポドフィロトキシ
ンの容量限定毒性は、骨髄抑制、主に白血球減少である(Wolf et al., J. Clin
. Oncol., 1987, 5: 1880-89を参照)。他のより重篤でない毒性効果としては、
不定期な下痢等の胃腸効果、口内炎、粘膜炎、及び脱毛が挙げられる。エトポシ
ドの神経毒性に関する報告はなく、また、エトポシドに対する超過敏反応はほと
んど報告されていない。テニポシドの毒性は、アレルギー反応がより頻繁に見ら
れるものの、エトポシドのものと同じである。
【0010】 ポドフィロトキシンは低い生体内分布を示し、例えば、非常に低いまたは数字
では表わせない濃度のエトポシドまたはテニポシドが小児及び成人における静脈
内投与後の髄液中に見出されるが、脳腫瘍中ではこれらの薬剤のいくらかの浸透
がある(Stewart et al., J. Neuro-oncology,1984, 2(2): 133-39; Stewart et
al., J. Neuro-oncology,1984, 2(4): 315-24を参照)。低濃度の両化合物が胸
膜液及び腹水中で報告された。エトポシド及びそのヒドロキシ代謝産物が、肝臓
、脾臓、腎臓組織、肺、子宮筋層、皮下組織及び唾液中で検出された。さらに、
エトポシド及びテニポシドは、マウスの肝臓、腎臓、脾臓、脳組織、心臓及び腸
に浸透することが示された。
【0011】 低い水溶性により、ポドフィロトキシンの投与が臨床上の問題と関連する。水
中での化学的及び物理的安定性に限界のある、エトポシドは、静脈内投与のため
のアルコール及び界面活性剤の複合混合物との配合が必要とされる(例えば、Be
ijnen et al., J. Parenteral Science & Technology, 1991, 45:108-12を参照
)。可溶性の問題を解消するための他の方法としては、分子を修飾することがあ
る。より近年では、エトポシドの4’−リン酸エステルが静脈内用途の親化合物
のプロドラッグとして開発された(ETOPOPHOS(登録商標)、Bristol-
Myers Squibb Co, Princeton, NJ, USA、Witterland et al., Pharmacy World &
Science, 1996, 18(5): 163-70を参照)。この誘導体は、より良好な水溶性を
示すが、血液中でアルカリホスファターゼによってエトポシドにインビボで迅速
に変換して、細胞毒性活性を発揮してしまう。
【0012】 エトポシドのより簡便な経口投与が広く調べられている。薬剤作用メカニズム
、半減期、薬剤の排除形式または毒性のタイプに関してエトポシドの経口及び静
脈内投与では薬学的な差異はない。幾つかの経口配合物が評価された。しかしな
がら、これらの配合物はすべて、エトポシドの吸収速度の患者内及び間の変動性
が高く、経口での生物学的利用能が低かった。一つの理由としては、エトポシド
を胃及び腸の分泌液等の水溶性溶剤で希釈すると、その可溶性が必ず悪くなるこ
とがある。経口によるエトポシドの生物学的利用能は、薬剤の投与量によって4
0から75%の範囲であると報告された(Hande et al., J. Clin. Oncol., 199
3, 11: 374-77を参照)。
【0013】 ゆえに、その低い可溶性ならびにその水性環境からの不規則で予想できない沈
殿の問題を解消し;さらに抗腫瘍活性を向上するポドフィロトキシンの新規な配
合物を有することが有益であるであろう。
【0014】 界面活性剤 d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(d-(-toc
opheryl polyethylene glycol 1000 succinate)(TPGS)等の、界面活性剤
は、乳化剤または可溶化剤のいずれかとしてドラッグデリバリーベヒクルとして
過去に使用され、TPGSは、親油性薬剤と共に投与される際の吸収促進剤であ
ると考えられる。しかしながら、本発明の化合物は従来知られているものとは劇
的に異なるものである。
【0015】 Shermanによる米国特許第5,798,333号には、トコフェルソラン(toco
phersolan)及び親水性有機溶剤に溶解されたシクロスポリンの水溶性組成物が記
載される。Shermanに従来記載されるものとは異なり、本発明の組成物は補助可
溶化剤(co-solubilizer)または親水性有機溶剤の使用を必要としない。さらに、
本発明の調製方法は、36℃超のTPGSの融解及び融解TPGSへの薬剤の溶
解から構成されない。本発明では、TPGS及び薬剤双方を、真空下で留去され
る有機溶剤中に溶解する。
【0016】 Kawata et al.による米国特許第4,578,391号には、特定の油に難溶
性のまたは水溶性の抗腫瘍剤、有効量の脂肪または油、及び有効量の特定の可溶
化アジュバントを含む抗腫瘍剤の油状組成物が記載される。Kawataに従来記載さ
れるものとは異なり、本発明は、組成物における脂肪または油の使用を必要とし
ない。また、本発明は、水中油型エマルジョン形態ではなくミセル状溶液形態の
組成物を提供するものである。
【0017】 Maniar and Manojによる米国特許第5,886,030号には、特定の溶解性
の低い眼剤(ophthalmic agent)の可溶性を向上する、眼用組成物へのビタミンE
トコフェリル誘導体の使用が記載される。Maniarは、非ステロイド性抗炎症剤及
びステロイド性抗炎症剤の群から選択される治療剤のみを記載する。Maniarに従
来記載されるものとは異なり、本発明は、好ましくはポドフィロトキシン誘導体
の群に属する薬剤を包含するものである。加えて、本発明では、薬剤はTPGS
水溶液には溶解しない。代わりに、TPGS及び薬剤双方を真空下で留去される
有機溶剤に溶かして、次に得られた薬剤/TPGS固溶体をリン酸緩衝生理食塩
水(PBS)または他の水性媒質で分散する。
【0018】 Amselemによる米国特許第5,891,469号には、親油性物質及びトコフ
ェロールポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)及びアジュバントを
含む固体組成物が記載される。Amselemはまた、TPGS及び親油性物質を同時
に融解し、アジュバントを添加し、さらに混合物を乾燥することによるこれらの
固体組成物の調製方法をも記載する。Amselemに従来記載されるものとは異なり
、本発明の組成物は、2成分、ポドフィロトキシンの誘導体または他の親油性薬
剤、及びTPGSまたはその誘導体を含む。好ましくは、本発明は、小さな大き
さの非常に安定した自然に形成される粒子を提供する0.02wt%〜10wt
%までの濃度範囲でTPGSによって形成されるミセル状の微細相(micellar mi
crophase)を用いるものである。さらに、本発明の配合物は、TPGS及び親油
性薬剤を同時に融解することなく有機溶剤蒸発技術を用いることによって調製さ
れる。
【0019】 Myersによる米国特許第5,891,845号には、固溶体におけるビタミン
ETPGS及び一以上の親油性薬剤の組成物が記載される。Myersに従来記載さ
れるものとは異なり、本発明は、TPGSと液晶構造を形成する薬剤組成物及び
デリバリー装置に関するものではない。本発明の組成物は、薬剤/TPGSの水
性ミセル溶液を提供するものである。
【0020】 本明細書において上記引用文献の列挙は、このような引用文献が本発明の従来
技術であると認めたと解されるものではない。
【0021】 発明の要約 本発明は、(a)ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体;および
(b)界面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を提供するものである。
【0022】 さらに、本発明は、(a)ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体
;(b)界面活性剤;および(c)ターゲット分子を含み、ミセルを形成する組
成物を提供するものである。
【0023】 本発明はまた、ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体;および界
面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を動物に投与することを含む動物の処
置方法を提供するものである。より詳しくは、本発明は、組成物の界面活性剤は
TPGSまたはその誘導体である。
【0024】 本発明はまた、ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体;および界
面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を、細胞に投与することを含む細胞へ
のポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体のデリバリー方法を提供す
るものである。さらに、本発明は、ポドフィロトキシン、その類似体またはその
誘導体;および界面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を、癌を有する動物
に投与することを含む癌の阻害方法を提供するものである。
【0025】 本発明は、部分的に、数多くの予想できないような驚くべき発見に基づくもの
である。一としては、安定した分散液を形成することによるTPGSの有意な量
(例えば、10mg/mlのポドフィロトキシン)の可溶化能が本発明を考慮し
て必須であるという知見がある。他のイオン及び非イオン界面活性剤、例えば、
PLURONIC P85、PLURONIC 127、PLURONIC 1
23、PLURONIC 68、PLURONIC 108、88、61、ポリ
エチレンイミン−ポリオキシエチレンは、ポドフィロトキシンを可溶化しない。
さらに、体内への投与を目的とするポドフィロトキシン配合物は、化学的及び熱
力学的に安定である必要がある。例えば、アルコールにおける80% TWEE
N−80溶液は20mg/mlの濃度でポドフィロトキシンを可溶化できる。体
内への投与前に、この溶液は等張溶液などの水溶液で希釈されなければならない
。しかしながら、このような希釈後は、ポドフィロトキシンは数時間で沈殿する
。このことは、現在のポドフィロトキシン配合物の治療用途を制限するものであ
る。本発明のポドフィロトキシン配合物は室温で少なくとも3日間安定である。
本配合物の貯蔵中には、ポドフィロトキシンの化学分解は観察されない。これら
の知見は、本発明の配合物が新規であることを示すものである。
【0026】 本発明は、ミセル形態のポドフィロトキシンの組成物を提供することに用途が
ある。このような組成物は、例えば、病気の処置、癌の阻害、または細胞へのポ
ドフィロトキシンのデリバリーを目的とした動物または患者への投与に有用であ
る。
【0027】 定義 以下に列挙されることばまたはフレーズは、下記意味を有する。
【0028】 生物剤(biological agent):処置、診断若しくはイメージングに有用であるま
たは以下に制限されるものではないが、細胞、器官若しくは生体の機能の変化を
生じさせる薬剤(医薬品)などの、細胞、器官若しくは生態に作用できる物質。
【0029】 化学療法剤:腫瘍若しくは病原性微生物細胞の成長を阻害するまたはその生存
率を減少するまたはウィルスの増殖(以下に制限されないが、複製、ウィルスの
アセンブリまたは細胞感染を包含する)を阻害する生物剤。
【0030】 疎水性部分のパーセント(hydrophobe percentage):B型ブロックでなるブロ
ック共重合体の分子量のパーセント。
【0031】 疎水性部分の分子量(hydrophobe weight):ブロック共重合体のB型ブロック
の分子量寄与率(contribution)。
【0032】 IC50 :50%細胞毒性が得られる濃度。細胞毒性は、Alley et al., Cancer
Res., 48: 589-601 (1988)またはScudiero et al., Cancer Res., 48: 4827 (1
988)の方法によって測定できる。特に、これは、ミトコンドリアの酵素の活性の
50%の減少が観察される薬剤濃度に基づいて測定されうる。
【0033】 IC95 :95%細胞毒性が得られる濃度。細胞毒性は、上記Alley et al.、ま
たは上記Scudiero et al.の方法によって測定できる。詳しくは、これは、ミト
コンドリアの酵素の活性の95%の減少が観察される薬剤濃度に基づいて測定さ
れうる。
【0034】 親油性部分:ターゲット分子に結合し、共重合体ミセルの親油性部分に関与す
る親油性置換基。
【0035】 MDR:非関連生物剤への同時耐性(simultaneous resistance)の現象。
【0036】 ターゲット分子:細胞表面レセプターまたはアクセプター分子等の細胞、組織
、ウィルスまたは基層成分によって認識される分子構造。
【0037】 臨界ミセル濃度(CMC):界面活性剤がミセルを形成する最小濃度。
【0038】 親水性/親油性バランス(HLB):界面活性剤の親水性及び親油性の、およ
びゆえに、可溶化性質の定量。12〜14.5のHLB値が膜及び脂質の可溶化
に有効である。
【0039】 ミセル:ミセルは、両親媒性物質の非極性部分の微細相分離(microphase sepa
ration)により水溶液中で形成する特定の両親媒性分子の超分子複合体である。
ミセルは、両親媒性物質の濃度が、所定の温度について、両親媒性物質に特徴的
な臨界ミセル濃度(CMC)に到達する際に形成する。ミセルは、水性環境中で
並進的(translational)及び回転的に自由であり、ミセルを含む水性環境は水と
同様に低粘性を有する。
【0040】 本発明のミセルに含まれる薬剤の有効保持率(effective retention)は、下記
式を用いて決定される分配係数(P)で定量できる。
【0041】
【数1】
【0042】 ただし、(Agent)aqは、ミセルの外側の水性環境中での生物剤の濃度で
あり、および(Agent)mは、ミセル中の剤の濃度である。場合によっては
、Pは、水性対より疎水性環境における際の特定の剤の差蛍光特性(difference
fluorescence properties)に基づいて容易にかつ正確に評価される。
【0043】 界面活性剤:界面で吸着する界面活性剤。
【0044】 本発明の詳細な説明 本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体及び界面活
性剤を含み、ミセルを形成する組成物を提供するものである。本発明はまた、タ
ーゲット分子をさらに含む組成物を提供するものである。本発明はまた、動物の
処置方法、癌の阻害方法及び細胞へのポドフィロトキシンのデリバリー方法を提
供するものである。
【0045】 単に容易に説明するためにであって、何ら限定するものではないが、本発明の
説明を、下記セクション:(1)ポドフィロトキシン、(2)界面活性剤、(3
)ターゲット分子、及び(4)使用方法に分ける。
【0046】 ポドフィロトキシン 一実施態様においては、本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体または
誘導体及び界面活性剤を含む組成物を提供するものである。
【0047】 特定の実施態様においては、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの
誘導体は、エトポシドまたはテニポシドである。
【0048】 他の実施態様においては、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
導体は、エトポシド誘導体である。
【0049】 他の特定の実施態様においては、本発明の組成物は、下記頁で列挙されるポド
フィロトキシンからなる群より選択されるポドフィロトキシン誘導体を含む。
【0050】 本発明に包含される好ましい化学療法剤は、ポドフィロトキシン誘導体である
。ポドフィロトキシンは、下記式を有する:
【0051】
【化1】
【0052】 ポドフィロトキシンの活性に基づいて、幾つかの構造−活性の関係が、高い抗
腫瘍活性を有する毒性のより少ない類似体の合成に有用であることが分かった(
レビューとして、Damayanthi and Lown, Current Medicinal Chemistery, 1998,
5: 205-252; Imbert, Biochimie, 1998, 80: 207-222を参照)。本発明におい
て使用できるポドフィロトキシンの誘導体は、エピドドフィロトキシン(epidodo
phyllotoxin)、デオキシポドフィロトキシン、β−ペルタチン(β-peltatin)、
4’−デメチルポドフィロトキシン、4’−デメチルエピポドフィロトキシン、
4’−デメチルデオキシポドフィロトキシン、α−ペルタチン、VM−26(テ
ニポシド)、VP−16−213などの環C及びEで修飾される誘導体である。
また、デオキシポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン−環状エーテル、デオ
キシポドフィロトキシン−環状エーテル、デオキシポドフィロトキシン−シクロ
ペンタン、デオキシポドフィロトキシン−シクロペンタノン、ポドフィロトキシ
ン−環状スルフィド、デオキシポドフィロトキシン−環状スルフィド、ポドフィ
ロトキシン−環状スルホン、デオキシポドフィロトキシン−環状スルホンなどの
環Dで修飾される誘導体も包含される。さらに、誘導体ピクロポドフィロトキシ
ン、デヒドロポドフィロトキシン、VP−16及びVM−26のグルコシド誘導
体、4’−デメチルエピポドフィロトキシン及びグルコシド誘導体、4’−デメ
チルエピポドフィロトキシン−β−D−グルコシド(DMEPG)、エピポドフ
ィロトキシン−β−D−グルコシド(EPG)のアセタール及びケタール誘導体
もまた包含される。A−環修飾を有する化合物としては、以下がある:ポドフェ
ナジン(podophenazine)、2’,3’−ジクロロポドフェナジン(2',3'-dichloro
podophenazine)、ベンゾポドフェナジン(benzopodophenazine)及びこれらの4β
−p−ニトロアニリン誘導体。B−環修飾を有する化合物としては、そのグリコ
シドエチリデン及びテニリデン(thenilidene)環状アセタール等のα−ペルタチ
ンエステル及びエーテルが挙げられる。C−環修飾を有する化合物としては、ポ
ドフィロトキシン、ポドフィロトキシンの類似体であるベンゾジオキソールラク
トン、4−オキサ−2−ポドフィロトキシン及び4−チア−2−アザポドフィロ
トキシン等のポドフィロトキシンのトリアゼン及びアジリジン誘導体の環Cが芳
香族化された類似体がある。
【0053】 D−環修飾を有する化合物としては、ポドフィロトキシンの熱力学的に安定な
cisエピマーであるピクロポドフィロトキシン(picropodophyllotoxin)、なら
びにその他のcis類似体及びtrans異性体、シクロペンタン及びシクロペ
ンタノン誘導体、アンヒドロポドフィロール(anhydropodophyllol)及びデオキシ
アンヒドロポドフィロール(deoxyanhydropodophyllol)等のヒドロキシ誘導体、
2−メチル、2−クロロ−2−ヒドロキシ−及び2−ブロモポドフィロキシン(p
odophylloxin)等の一連の2−置換ポドフィロトキシン誘導体、ならびに誘導体
N’−ポドフィリン酸−N−[3−(2,2,5,5,−テトラメチルピロリネ
ニルオキシ)]セミ−カーバジド[N'-podophyllicacid-N-[3-(2,2,5,5,-tetrame
thyl pyrrolinenyloxy)]semi-carbazide](GP−11)、エトポシドラクタム
が挙げられる。
【0054】 また、エトポプシド(etopopside)のデスオキシE−環類似体(desoxy E-ring a
nalogue)、及び3’,4’,5’−トリデメトキシ(−)ポドフィロトキシン、
(−)ポドフィロトキシンのE−環脱酸素化類似体もまた包含される。
【0055】 置換ポドフィロトキシンアグリコンの中に、C4−C−ポドフィロトキシンア
グリコン、即ち、4’−O−デメチル−4−デスオキシポドフィロトキシンの4
β−アルキル、4β−アミノアルキル及び4β−アミノアルキル誘導体、ポドフ
ィロトキシンの1−β−アルキル誘導体、4−β−アミノアルキル−4−O−デ
メチル−4−デスオキシポドフィロトキシン(TOP−53)がある。C4−O
−ポドフィロトキシンアグリコンとしては、4’−デメチルポドフィロトキシン
−レキシトロプシン接合体(lexitropsin conjugate)、4’−デメチルポドフィ
ロトキシンのC4ヒドロキシル基のエステル誘導体、ポドフィロトキシンのチミ
ジン誘導体が挙げられる。C4−N−ポドフィロトキシンアグリコンとしては、
パラおよび/またはメタ位置のいずれかで、CN、COOCH3、COOC25
OH及びCOOCH3、OCH3、COCH3、CH2OH、OCH2O、OCH2
2O、フェノキシ、モルホリノ、NO2によるβ−アニリン部分での置換を有す
るエピポドフィロトキシンの4−水酸化及びハロゲン化アニリノ誘導体、4’−
デメチルエピポドフィロトキシン、エトポシドの2’−クロロ誘導体及び4β−
(アリールアミノ)−4’−O−デメチルポドフィロトキシン、6,7−O,O
−デメチレン−4’−O−デメチル4β−(置換アニリノ)−4−デオキシポド
フィロトキシン、6,7−O,O−デメチレン−6,7−O,O−ジメチル−4
’−O−デメチル−4β−(置換アニリノ)−4−デスオキシポドフィロトキシ
ン及びこれらの4’−O−メチル類似体が挙げられる。また、ポドフィロトキシ
ン及び4’−デメチルエピポドフィロトキシンの4−アジド、4−アミノ、アミ
ド及び4−アルコキシ誘導体ならびにまた様々なC−4β−アニリノ部分を有す
るポドフィロトキシンのオルソ−キノン類似体、ならびにまた4’−O−デメチ
ルポドフィロトキシン及び4’−O−デメチル−4−デスオキシポドフィロトキ
シンの4β−アリールアミノ誘導体ならびに4’−O−デメチルポドフィロトキ
シンの4β−ベンゾイル誘導体が包含される。C4−S−ポドフィロトキシンア
グリコンの中には、様々な4β−N−、4β−O−若しくは4β−S−芳香族環
を有する4’−O−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体がある。グリコシド
部分のヒドロキシル基の一がアルキルアミノ基によって置換されるポドフィロト
キシン誘導体もまた包含される。
【0056】 また、2−アザポドフィロトキシン類似体、4−デスオキシ−2−アザポドフ
ィロトキシン、ポドフィロトキシンのベンゾキノリジジン(benzoquinolizidine)
類似体、及びVP−16アグリコンとエリプチシン(ellipticin)との類似体ハイ
ブリッドである、アザトキシン(azatoxin)、およびその誘導体もまた、本発明に
包含される。
【0057】 界面活性剤 本発明において、ポドフィロトキシン組成物の界面活性剤は、当該分野におい
て既知の及び薬剤を可溶化するのに一般的に使用される界面活性剤でありうる。
【0058】 本発明において、使用される界面活性剤としては、以下に制限されないが、T
PGS及びトコフェロールスクシネート部分でポリマーを結合することによって
またはポリエチレングリコール(PEG)の水酸基にTPGSを結合することに
よって形成される、修飾CMC及びHLBを有する、TPGSの誘導体が挙げら
れる。
【0059】 特定の実施態様においては、ポドフィロトキシンを可溶化する界面活性剤は、
ビタミンE TPGS、または単にTPGSの名称で既知である、またはUnited
States Adopted Namesによってトコフェルソラン(tocophersolan)として列挙さ
れる、d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(d-
α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)(TPGS)である。
【0060】 特定の実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロトキシ
ン、その類似体またはその誘導体およびトコフェロールを含む。
【0061】 他の特定の実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロト
キシン、その類似体またはその誘導体を含み、界面活性剤トコフェロールが水溶
性ポリマーに共有結合する。
【0062】 さらなる他の実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロ
トキシン、その類似体またはその誘導体および水溶性ポリマーに共有結合する界
面活性剤トコフェロールを含み、この際、水溶性ポリマーがポリオキシエチレン
、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリアクリルアミド、
ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
ピリジンN−オキシド、ビニルピリジンN−オキシド及びビニルピリジンの共重
合体、ポリオキサゾリン、ポリアクロイルモルホリンまたはこれらの誘導体であ
る。
【0063】 より詳細な実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、ポドフィロト
キシン、その類似体、またはその誘導体および水溶性ポリマーに共有結合する界
面活性剤トコフェロールを含み、この際、水溶性ポリマーはポリペプチドまたは
この誘導体である。
【0064】 さらなる他のより詳細な実施態様においては、ポドフィロトキシン組成物は、
ポドフィロトキシン、その類似体またはその誘導体および水溶性ポリマーに共有
結合する界面活性剤トコフェロールを含み、この際、水溶性ポリマーはトコフェ
ロール以外の疎水性基をさらに有する。
【0065】 界面活性剤は下記式を有する:
【0066】
【化2】
【0067】 TPGSは、天然のビタミンE源の水溶性誘導体である。これは、構造的には
両親媒性物質であり、ポリエチレングリコール部分が分子の親水性部分として機
能し、また、トコフェロールスクシネート部分が親油性部分として機能すると、
認められる。
【0068】 最初、ビタミンE TPGSは、慢性の胆汁うっ滞中のビタミンEの欠乏の復
帰または予防に使用された。加えて、ビタミンE TPGSは可溶化して、他の
脂溶性ビタミン及び薬物の腸の吸収を促進する。親油性の高い薬剤であるシクロ
スポリンの生物学的利用能を向上することが臨床的に示された。(Sokol et al.
, The Lancet, 1991, 338: 212-15を参照)。
【0069】 TPGSは、約13という高い親水性/親油性バランス(HLB)及び37℃
の温度で約0.02wt%という低い臨界ミセル濃度(CMC)を示すという物
理的性質を有する。その融点は約38℃(1000°F)である。TPGSは、
その熱分解が199℃で起こるので、薬剤用途で使用される一般的な処理温度下
で非常に高い熱安定性を示す。この特性により、熱滅菌条件下で安定である。こ
れは、20wt%以下の濃度までは水と低い粘性溶液を形成し、この濃度を超え
ると液状結晶相を形成するかもしれない。
【0070】 界面活性剤の親水性部分を拡張できる重合体としては、以下に制限されないが
、好ましくは300〜20000の分子量を有する他のPEG分子が挙げられる
。親水性部分はまた、例えば、以下に制限されないが、ジアミンリンカーを用い
ることによって重合体及び共重合体によって拡張されてもよい。
【0071】 TPGS誘導体で使用できる重合体には、水溶性重合体がある。好ましい非イ
オン性重合体は、アクリルアミド、グリセロール、ビニルアルコール、ビニルピ
ロリドン、ビニルピリジン、ビニルピリジンN−オキシド、オキサゾリン、また
はアクロイルモルホリン、及びこれらの誘導体からなる群より選ばれる単量体の
少なくとも一のホモポリマーまたは共重合体である。これとしては、例えば、ポ
リアクリルアミド、ポリグリセロール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルピリジンN−オキシド、ビニルピリジンN−オキシド及びビ
ニルピリジンの共重合体、ポリオキサゾリン、ポリアクロイルモルホリンまたは
これらの誘導体が挙げられる。ビニルモノマーの重合の生成物を含む非イオン性
セグメントがまた好ましく、これらとしては、以下に制限されないが、下記式を
有する下記非イオン性重合体セグメント及びこれらの誘導体が挙げられる。
【0072】
【化3】
【0073】 ただし、mは3〜約10,000の値を有する。
【0074】 本発明の他の特定の実施態様においては、界面活性剤は、TPGS誘導体であ
る。より詳細には、TPGSは、ポリエチレングリコール部分の代わりにトコフ
ェロールスクシネート部分に非イオン性重合体に共有結合する。
【0075】 これらの非イオン性重合体としては、以下に制限されないが、無毒でかつ非免
疫原性である水溶性重合体群が挙げられる。水溶性非イオン性重合体セグメント
である、好ましい非イオン性重合体セグメントとしては、アクリルアミド、グリ
セロール、ビニルアルコール、ビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピリ
ジンN−オキシド、オキサゾリン、またはアクロイルモルホリン、及びこれらの
誘導体からなる群より選ばれる単量体の少なくとも一のホモ−またはコポリマー
が挙げられる。ビニルモノマーの重合の生成物を含む非イオン性セグメントもま
た好ましい。
【0076】 本発明の他の特定の実施態様においては、TPGSのトコフェロールスクシネ
ート部分に結合した非イオン性重合体としてはまた、ポリエーテルブロック共重
合体がある。ポリエーテルブロック共重合体は、下記式を有する重合体からなる
群より選択される。
【0077】
【化4】
【0078】 ただし、A及びA’は、A型の線状重合体セグメントであり、B及びB’は、
B型の線状重合体セグメントであり、ならびにR1、R2、R3及びR4は、式(I
)、(II)若しくは(III)のいずれかのブロック共重合体または水素であ
り、ならびにLは、R1、R2、R3及びR4のうちの2以下が水素である際に、連
結基である。
【0079】 共重合体の疎水性部分の分子量(hydrophobe weight)は、少なくとも約90
0、より好ましくは、少なくとも約1700、さらにより好ましくは少なくとも
約2000、さらにより好ましくは少なくとも約2300である。疎水性部分の
分子量は少なくとも約2000であり、かつ疎水性部分のパーセントは少なくと
も約20%、好ましくは35%である;または疎水性部分の分子量は少なくとも
約2300であり、かつ疎水性部分のパーセントは少なくとも約20%、好まし
くは35%である。
【0080】 組成物の一の共重合体または複数の共重合体は、等張水溶液中で37℃で約0
.5wt/vol%以下、好ましくは、約0.05wt/vol%以下、より好
ましくは、約0.01wt/vol%以下、さらにより好ましくは、約0.00
3wt/vol%以下の低い臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
【0081】 好ましくは、組成物の共重合体は、下記に記載される、式(V)に従うもので
ある。これらの共重合体のうち、約1500〜約2000、好ましくは約171
0〜約1780の疎水性部分の分子量、および約85%〜約95%、好ましくは
約88%〜約92%の疎水性部分のパーセントを有するものが特に好ましい。ま
た、これらの共重合体のうち、約3000〜約3500、好ましくは約3200
〜約3300の疎水性部分の分子量、および約15%〜約25%、好ましくは約
18%〜約22%の疎水性部分のパーセントを有するものもまた特に好ましい。
加えて、これらの重合体のうち、約3500〜約4000、好ましくは約370
0〜約3800の疎水性部分の分子量、および約25%〜約35%、好ましくは
約28%〜約32%の疎水性部分のパーセントを有するものが特に好ましい。
【0082】 本発明のより特定の実施態様においては、好ましいブロック共重合体は下記式
を有する:
【0083】
【化5】
【0084】 ただし、x、y、z、i、及びjは約2〜約400の値を有し、およびこの際
、各R1、R2対については、一方が水素でありかつ他方がメチル基である。
【0085】 ブロック共重合体はまた、下記式を有する:
【0086】
【化6】
【0087】 ただし、各R1、R2対については、一方が水素でありかつ他方がメチル基であ
る。当該ブロック共重合体のエチレン(オキシド)含量が50%未満である上記
ブロック共重合体が好ましい さらに、本発明の実施態様は、x、y、z、i、及びjは約2〜約400、好
ましくは約5〜約200、より好ましくは約5〜約80の値を有し、さらにこの
際、各R1、R2対については、一方が水素でありかつ他方がメチル基である式(
V)〜(IX)のTPGSのブロック共重合体誘導体を包含する。式(V)〜(
VII)は、実際には、Bブロック内のイソプロピレンラジカルの向きは任意で
あろう点で過度に単純化されている。この任意の配向は、より完全である、式(
VIII)において示される。このようなポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシ
プロピレン)化合物は、Santon, Am. Perfumer Cosmet., 72(4): 54-58 (1958);
Schmolka, Loc. cit. 82(7):25-30 (1967); Non-ionic Surfactants, Schick,
ed. (Dekker, N.Y., 1967), pp. 300-371によって記載されている。数多くのこ
のような化合物が、「リポールオキソマー(lipoloxamer)」、「プルロニック(pl
uronic)」及び「シンペロニック(synperonic)」等の一般的な商品名で市販され
ている。B−A−B式のプルロニック(pluronic)重合体は、しばしば、「逆」プ
ルロニック("reversed" pluronic)、「プルロニックR(pluronic R)」または「
メロキサポール(meroxapol)」と称される。
【0088】 式(VIII)の「ポリオキサミン(polyoxamine)」重合体は、TETRON
IC(登録商標)の商標名でBASF(Wyandotte, MI)から市販される。式(V
III)で表されるポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックの順
番は逆であってもよく、これは、BASFから市販される、TETRONIC−
R(登録商標)である。Schmolka, J. Am. Oil. Soc., 59: 110 (1979)を参照。
ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体はまた、エチレン
オキシド及びプロピレンオキシドの繰り返し単位の任意の混合物を含む親水性ブ
ロックを有するように設計されてもよい。ブロックの親水性を維持するためには
、エチレンオキシドが優勢を占めるであろう。同様に、疎水性ブロックは、エチ
レンオキシド及びプロピレンオキシドの繰り返し単位の混合物であってもよい。
このようなブロック共重合体は、PLURADOT(登録商標)の商標名でBA
SFから市販される。
【0089】 また、下記式を有するPOE−POP(ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキ
シプロピレン)ブロック共重合体もまた包含される。
【0090】
【化7】
【0091】 ただし、x、y、及びzは、約2〜約400の値を有する。
【0092】 所定のブロック共重合体の疎水性/親水性特性は、オキシプロピレン基の数に
対するオキシプロピレン基の数の数の割合に依存する。例えば、ポリ(オキシエ
チレン)−ポリ(オキシプロピレン)の単一のブロック共重合体を含む組成物で
は、この関係は、中央の疎水性ブロック及び末端の親水性ブロックの分子量を考
慮して、下記のように表わされる:
【0093】
【数2】
【0094】 ただし、Hは、オキシプロピレン単位の数であり、Lは、オキシエチレン単位
の数である。疎水性のB型のセグメント及び親水性のA型のセグメントを含むブ
ロック共重合体の一般的な場合では、疎水性−親水性特性及びミセル形成特性は
以下で記載されるような値nに関連する:
【0095】
【数3】
【0096】 適切なn値を有するブロック共重合体を選択することは、特定の物質の疎水性
/親水性特性、または配合される物質の混合物の複合親水性/親水性特性に依存
する。具体的には、nは、約0.2〜約9.0、より好ましくは約0.25〜約
1.5の値であろう。この範囲は、数字的に臨界的ではなく、主に親水性である
ポリ(オキシエチレン)ブロック、及び主に疎水性であるポリ(オキシプロピレ
ン)ブロックの最適な疎水性/親水性のバランスを表わすものであるとみなされ
るべきである。
【0097】 数多くのプルロニックが下記式に合うように設計される。
【0098】
【化8】
【0099】 式(X)に関して記載される、数多くのプルロニックの特性は、下記のとおり
である:
【0100】
【表1】
【0101】 これらのCMC値は、Kabanov et al., Macromolecules 28: 2303-14 (1995)
に記載される表面張力法によって決定された。
【0102】 本発明に関するさらなる特定のポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピ
レン)ブロック共重合体としては、下記がある:
【0103】
【表2】
【0104】
【0105】 これらの疎水性部分のパーセント及び疎水性部分の分子量はまた、これらの共
重合体のミセル形成がより低い濃度で起こる改善されたミセル形成特性と関連す
る。Hunter et al., Macromolecules 26: 5030 (1993); Hunter et. al., Macro
molecules 26: 5592 (1993); Alexandris et. al., Macromolecules 27: 2414 (
1994)を参照。
【0106】 式(VIII)のジアミン連結プルロニックはまた、下記式のジアミン連結ポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体群の一種であってもよい:
【0107】
【化9】
【0108】 ただし、点線は、2番目の窒素から拡張するポリエーテルの対称的なコピーを
表わし、R*は、約2〜約6炭素のアルキレン、約5〜約8炭素のシクロアルキ
レンまたはフェニレンを表わし、R1及びR2に関しては、(a)双方ともが水素
であるまたは(b)一方が水素でありかつ他方がメチルであるのいずれかであり
、R3及びR4に関しては、(a)双方ともが水素であるまたは(b)一方が水素
でありかつ他方がメチルであるのいずれかであり、R3及びR4の双方が水素であ
る場合には、R5及びR6の一方が水素でありかつ他方がメチルであり、ならびに
3及びR4の一方がメチルである場合には、R5及びR6の双方ともが水素である
。式(VIII)の−NH2−CH2CH2−NH2−基及び式(X)のN−R*
N基は、式(IV)の連結基、Lの例である。
【0109】 有機分子に関するオクタノール−水分配係数(P)のハンス−レオ推定値(Han
sch-Leo estimate)は、下記式によって算出される:
【0110】
【数4】
【0111】 ただし、fn値は、分子内の異なる基に関する断片定数(fragmental constant)
であり、an値は、分子のいずれかの型の基の数であり、FM値は、単結合また
は二重結合等の特定の分子形態に関する因子であり、およびbm値は、このよう
な分子形態の数である。例えば、エチレンオキシド繰り返し単位(−CH2CH
O−)に関するハンス−レオ断片定数(Hansch-Leo fragmental constant)は下記
のとおりである:
【0112】
【数5】
【0113】 プロピレンオキシド(−CH2CH(CH3)O−)繰り返し単位に関するハン
ス−レオ断片定数(Hansch-Leo fragmental constant)は下記のとおりである:
【0114】
【数6】
【0115】 当業者は、ハンス−レオ断片定数のアプローチが適用される、推定分配定数へ
のハンス−レオ断片定数のアプローチから正確には実験的な分配定数が得られな
いことを認識するであろう。Hansch and Leo, Substituent Constants for Corr
elation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York, 1979; James,
Solubility and Related Properties, Marcel Dekker, New York, 1986, pp. 3
20-325を参照。しかしながら、このアプローチは、重合デリバリーベヒクルの疎
水性特性を規定するのには十分正確である。
【0116】 TPGS中のPEGを置換できる他の界面活性剤は、脂肪酸及びその誘導体、
脂肪酸及びその誘導体、飽和及び不飽和脂肪酸及び誘導体(例えば、アドレン酸
(adrenic acid)、アラキドン酸、2−オクテン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカ
ン酸、ウンデカン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、ミリス
チン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノ
ナンデカン酸、ヘンエイコサン酸(henelcosanoic acid)、ドコサン酸、トリコサ
ン酸、テトラコサン酸、cis−15−テトラコセン酸、ヘキサコサン酸、ヘプ
タコサン酸、オクテコサン酸(octecosanoic acid)、トリオカンタン酸(triocant
anoic acid))の塩、ヒドロキシ−、ヒドロペルオキシ−、ポリヒドロキシ−、
エポキシ−脂肪酸の塩(例えば、Ingram and Brash, Lipids, 1988, 23: 340; H
onn et al., Prostaglandins, 1992, 44: 413; Yamamoto, Free Radic, Biol. M
ed., 1991, 10: 149; Fitzpatrick and Murphy, Pharmacol Rev., 1989, 40: 22
9; Muller et al., Prostaglandins, 1989, 38: 635; Falgueyret et al., FEBS
Lett., 1990, 262: 197; Cayman Chemical Co., 1994 Catalog, pp. 78-108を
参照)などの脂肪酸石鹸と結合する親水性部分を有するものであってもよい。
【0117】 TPGSの誘導体を作製するためにカルボン酸(例えば、吉草酸、trans
−2,4−ペンタジエン酸、ヘキサン酸、trans−2−ヘキセン酸、tra
ns−3−ヘキセン酸、2,6−ヘプタジエン酸、6−ヘプテン酸、ヘプタン酸
、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、ウンデカンジオン酸(u
ndecanedioic acid)、デカンジカルボン酸、ウンデカンジカルボン酸、ドデカン
ジカルボン酸、ヘキサデカンジオン酸(hexadecanedioic acid)、ドデカセンジオ
ン酸(docasenedioic acid)、テトラコサンジオン酸(tetracosanedioic acid)、
プロスタン酸及びその誘導体(例えば、プロスタグランジン)(例えば、Nelson
et al., C&EN 1982, 30-44; Frolich, Prostaglandins, 1984, 27: 349; Cayma
n Chemical Co., 1994 Catalog, pp. 26-61を参照)、ロイコトリエン及びリポキ
シン(lipoxine)(例えば、Samuelsson et al., Science, 1987, 237: 1171; Cay
man Chemical Co., 1994 Catalog, pp. 64-76を参照)、アルキルホスフェート
、O−ホスフェート(例えば、ベンフォチアミン)、アルキルホスホネート、天
然及び合成脂質(例えば、ジメチルアリルピロリン酸−アンモニウム塩、S−フ
ェルネシルチオ酢酸(Sfernesylthioacetic acid)、ファルネシルピロリン酸、2
−ヒドロキシミリスチン酸、2−フルオロパルミチン酸、イノシトール3リン酸
、ゲラニルピロリン酸、ゲラニルゲラニルピロリン酸、α−ヒドロキシファルネ
シルホスホン酸、イソペンチルピロリン酸、ホスファチジルセリン(phosphatidy
lsorine)、カルジオリピン、ホスファチジン酸及び誘導体、リゾホスファチジン
酸、スフィンゴリピドなど)、ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム(sodium-di
alkyl sulfosuccinate)(例えば、エアロゾルOT(Aerosol OT)(登録商標))
等の脂質の合成類似体、n−アルキルエトキシ化スルフェート、n−アルキルモ
ノチオカルボネート、アルキル−及びアリールスルフェート(アサプロール(asa
prol)、アゾスルファミド、p−(ベンジル−スルホアミデオ)安息香酸(p-(ben
zyl-sulfonamideo)benzoic acid)、セホニシド(cefonicid)、CHAPS)、モ
ノ−及びジアルキルジチオホスフェート、N−アルカノイル−N−メチルグルカ
ミン、パーフルオロアルカノエート(perfluoroalcanoate)、胆汁酸のコール酸塩
及びデソキシコール酸塩、4−クロロインドール酢酸(4-chloroindoleacetic ac
id)、ククルビン酸(cucurbic acid)、ジャスモン酸(jasmonic acid)、7−エピ
ジャスモン酸、12−オキソ−フィトジエン酸(12-oxo-phytodienoic acid)、ト
ラウマチン酸、ツベロン酸(tuberonic acid)、アブシジン酸、アシテルチン(aci
tertin)など)の残基もまた包含される。カルボン酸誘導体は、TPGS誘導体
へのターゲット分子の結合に有用である。
【0118】 疎水性部分はまた、第1級、第2級及び第3級アミン(例えば、ヘキシルアミ
ン、ヘプチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデ
シルアミン、ペンタデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オレイルアミン、ステ
アリルアミン、ジアミノプロパン、ジアミノブタン、ジアミノペンタン、ジアミ
ノヘキサン、ジアミノヘプタン、ジアミノオクタン、ジアミノノナン、ジアミノ
デカン、ジアミノドデカネリルアミン(diaminododecanery amine)、N,N−ジ
ステアリルアミン、N,N’,N’−ポリオキシエチレン(10)−N−タロウ
−1,3−アジミノプロパン[N,N',N'-polyoxyethylene(10)-N-tallow-1,3-diam
inopropane])などの長鎖アルキルアミンによって結合されてもよい。
【0119】 本発明の特定の実施態様においては、界面活性剤は、リンカー、例えば、以下
に制限されないが、3(2−ピリジルジチオ)プロピオン酸N−ヒドロキシスク
シンイミドエステル[3(2-pyridyl dithio) propionic acid N-hydroxysuccinimi
de ester]を使用することによって、及びこのリンカーに様々なペプチドを結合
することによって作製される「TPGS−ペプチド(TPGS-peptide)」誘導体であ
る。親水性または両親媒性であるペプチドまたはタンパク質が、TPGS−ペプ
チド誘導体がミセルを形成するようにTPGS−ペプチド誘導体を作製するのに
使用できる。
【0120】 ミセルの形成 本発明において、組成物はミセルを形成する。生物剤をデリバリーするのにあ
たってのミセル形態の重要性は、インビボ実験でも明らかである。ミセル形態で
は、生物剤は、ミセルの疎水性コアに位置し、これによりミセル周辺の親水性シ
ェル(ポリエチレングリコール残基から構成される)によってマスクされる。こ
のマスキングは、肝臓、血漿タンパク質、他の非ターゲット組織及び生物剤に結
合若しくは生物剤を不活性化できるまたは生物剤を毒性のある代謝物に変換でき
る)他の分子との相互作用を抑制する。モデル薬剤としてドキソルビシンを使用
することによって、ミセル形態は、肝臓への取り込みを減少し、ドキソルビシノ
ール(doxorubicinol)への変換を抑制し、さらにドキソルビシンの濃度が血液中
で減少する速度を下げる。
【0121】 (a)ミセルを形成する(より高い有効性が減少したCMCで測定される)及
び(b)様々な生物剤を遊離形態ではなくむしろミセル形態の様々な生物剤に分
配するようにする際の界面活性剤分子の有効性は、同じパターンに従って増加す
る。低濃度のミセルの存在は確かに行なわれるのを助けるものであると考えられ
、生物剤がミセルと会合し続け、生物剤及び共重合体が一緒にターゲット組織に
到達すると思われる。主にミセル形態をとる分配係数は、生物剤がミセルと会合
して保持するという仮定が有効であろうことを確かに起こるのを助ける。ミセル
形態の生物剤はまた、生物剤を無効または毒性のある代謝物に代謝する、非ター
ゲット組織による取り込み、ならびに血液成分及び細胞成分等への非特異的吸収
から生物剤を保護すると考えられる。
【0122】 本発明の界面活性剤分子によって形成される大きさが小さいミセルは、これら
のミセルを小毛細管に浸透して、さらに細胞によって取り込まれると考えられる
【0123】 本発明によると、界面活性剤は、コロイド分散液(懸濁液、エマルジョン、ミ
クロエマルジョン、ミセル、ポリマー複合体、または他の型の分子凝集体を含む
)を形成する。界面活性剤によって形成される物質の大きさは、本発明の組成物
の有用性を決定する一つの主要なパラメーターである。体内に投与された後に、
大きな粒子は細網内皮系によって排除され、病変部には容易に輸送できない(例
えば、Kabanov et al., J. Contr. Release, 22, 141 (1992); Volkheimer. Pat
hologe 14:247 (1993); Kwon and Kataoka, Adv. Drug. Del. Rev. 16:295 (199
5)を参照)。また、細胞内の大きな粒子の輸送及び細胞内デリバリーは制限され
るまたは意味がない。例えば、Labhasetwar et al. Adv. Drug Del. Res. 24:63
(1997)を参照。300nmから1μmを超える大きさの凝集カチオン物質は細
胞のトランスフェクションには無効であることが示された、Kabanov et al., Se
lf-Assembling Complexes for Gene Delivery, from Laboratory to Clinical T
rial, Kabanov et al. (eds.), John Wiley, Chichester (1998)及び列挙された
引用文献を参照。大きな粒子、特に陽電荷のものは、部分的に肝臓への悪影響及
び塞栓症により、体内で高い毒性を示す。例えば、Volkheimer, Pathologe 14:2
47 (1993); Khopade et al Pharmazie 51:558 (1996); Yamashita et al., Vet.
Hum. Toxicol., 39:71 (1997)を参照。小さな界面活性剤物質は、無毒であり、
体内の小毛細管に入り、生物学的バリア(以下に制限されないが、血液脳関門及
び腸上皮を含む)を介して、体内で病変部位に輸送し、細胞膜を介して、細胞の
細胞内小胞中に吸収し、さらに細胞内のターゲット部位に輸送することができる
。上記大きさの範囲の粒子は、より大きな大きさの微粒子に比してより効率的に
動脈壁を介して運ばれると考えられる、Labhasetwar et al., Adv. Drug Del. R
es. 24:63 (1997)を参照。また、特定の理論に限定されるものではないが、容積
に対する表面積の高い割合により、小さな大きさがターゲット分子を用いたこの
ような粒子の良好なターゲッティングに必須であると考えられる。本発明の組成
物で形成される物質の好ましい範囲は、約300nm未満、より好ましくは約1
00nm未満、さらにより好ましくは約50nm未満である。
【0124】 具体的には、ミセルは、以下の範囲は非常に広範に変化できるものの、約3〜
約25nmの平均直径を有するであろう。所定の調製物の平均直径は、準−弾性
光散乱技術(quasi-elastic light scattering technique)によって容易に測定で
きる。
【0125】 本発明の組成物は、これに仕込まれる生物剤の実質的な部分を有する予め形成
されたミセル、または患者への生物剤の投与中、若しくはこの後のこれに溶解さ
れる剤の実質的な部分を有するミセルを形成する共重合体組成物のいずれかを包
含するものと解される。本発明のターゲッティングの実施態様では、ターゲット
分子は、ミセルと事前に会合する(pre-associate)であろうまたは投与中にミセ
ルと会合するであろう。
【0126】 ターゲット分子 他の実施態様においては、本発明は、(a)ポドフィロトキシン、これの類似
体またはこれの誘導体;(b)界面活性剤;及び(c)ターゲット分子を含み、
ミセルを形成する組成物を提供するものである。生物剤を、生物剤が有利に作用
することが予想される特定の組織にターゲットすることがしばしば望ましい。こ
の望ましさは、非ターゲット組織に非常に毒性効果を有する可能性のある化学療
法剤で特にいえる。ほとんどの抗癌化学療法剤は、複製細胞を選択的に毒殺する
ことによって機能する。このメカニズムは、数多くの重要な血球を生じる骨髄の
ものなどの、迅速に複製する細胞を必ずターゲットとする。化学療法剤の生体内
分布が、有効な濃度が癌位置から遠位の濃度は減少させながら癌性組織または癌
がある組織では維持されるように、変化すると、毒性のある副作用の概念は、通
常、抑制されるであろう。
【0127】 ターゲット分子は、約3〜約41炭素原子を有する炭化水素を含む親油性部分
にカップリングされるターゲット部分を有する。このターゲット部分は、ターゲ
ッティングの実施態様の組成物のミセル中に導入される。ターゲット分子のこの
部分は、具体的には、約10%w/w以下の組成物の共重合体成分を含む。親油
性部分は、疎水性の「アンカー」として作用すると考えられ、この疎水性のアン
カーは、ターゲット部分がミセルの一部となるがミセルを超えて拡張するように
ブロック共重合体ミセル中に非共有結合により導入される。
【0128】 ターゲット部分は、細胞、組織、ウィルスまたは基層部位に対して親和性を有
する。具体的なターゲット部分としては、以下に制限されるものではないが、細
胞結合成分に対する親和性を有する抗体及びホルモン、細胞結合成分によって認
識される炭化水素部分、ならびに細胞結合成分に結合する薬剤が挙げられる。「
結合成分」というフレーズは、レセプター及びアクセプター分子双方を包含する
ものである。好ましくは、結合成分は、細胞表面結合成分である。市販されるま
たは文献に記載されるポリクローナル及びモノクローナル抗体双方が使用できる
。または、ターゲット部分は、ターゲット部位に結合する、インスリン等の、天
然タンパク質である。ターゲット部分の限定しない例としては、Slepnev et al.
, Bioconjugate Chem., 3: 273-274 (1992)によって記載される脳グリア細胞(
α2−糖タンパク質)に対する抗−α2−GP抗体がある。
【0129】 上述したように、ターゲット部分は、細胞、組織、ウィルスまたは基層部位に
対して親和性を有する。ターゲット部分は、例えば、以下に制限されないが、グ
リア細胞のα2−糖タンパク質に特異的な抗−α2−P抗体、抗GFAP抗体、ニ
ューロンに特異的なエノラーゼに対するモノクローナル抗体などの抗体を含むペ
プチドであってもよい。ヒトの天然及び組換えインターフェロン−α2等のイン
ターフェロン、ヒト組換えインターロイキン−2(IL−2)等のインターロイ
キン、ヒト組換えTNF−α等の腫瘍壊死因子(TNF)ならびに免疫系を制御
する因子である数多くの他のタンパク質及びペプチドを含む様々なヒト及び動物
のサイトカインもまた包含される。ターゲット部分はまた、インスリン等のホル
モンであってもよい。
【0130】 本発明の他の実施態様においては、ターゲット部分は、ペプチドライブラリー
から同定される細胞に結合する合成ペプチドである。スクリーニング方法及びペ
プチドライブリーはペプチド化学の分野における当業者には知られており、結合
親和性を有する合成ペプチドは一般的に知られているスクリーニング及び結合ア
ッセイ方法を用いて容易に同定される。
【0131】 使用方法 本発明はまた、本発明の組成物を投与することによる動物の処置方法及び癌の
阻害方法を含む使用方法を提供するものである。本発明はまた、細胞への本明細
書に記載されるポドフィロトキシン組成物のデリバリー方法を提供するものであ
る。
【0132】 本発明は、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体、および界
面活性剤を含む組成物を投与することを含む動物の処置方法を提供するものであ
る。他の実施態様においては、投与される組成物はさらにターゲット分子を含む
。より詳細な実施態様においては、投与される組成物の界面活性剤は、TPGS
またはこれの誘導体である。
【0133】 本発明の組成物は、以下に制限されないが、ニワトリ、ブタ、ウシ、ネコ、イ
ヌ、ウマ、サカナ、エビ等の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの
処置に使用できる。
【0134】 本発明の組成物は、様々な処置に使用できる。本発明の組成物及び処置方法は
、以下に制限されないが、肝臓及び腎臓の病気等の様々な病気または症状を処置
するのにならびに瘰癧、梅毒、淋病、咳、性器いぼ、癌、単純疱疹ウイルス1型
及び他のウィルス剤に使用できる。本組成物はまた、殺虫剤、除草剤におよび魚
毒(ichthytoxin)にも使用できる。
【0135】 本発明はまた、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体;およ
び界面活性剤を含み、ミセルを形成する組成物を癌を有する動物に投与すること
を含む癌の阻害方法を提供するものである。特定の実施態様においては、本方法
は、さらにターゲット分子を有する組成物を投与することを含む。他の特定の実
施態様においては、投与される組成物の界面活性剤は、TPGSまたはこれの誘
導体である。
【0136】 癌の阻害方法は、以下に制限されないが、肺の燕麦細胞癌、卵巣癌、小細胞気
管支癌、睾丸癌、絨毛上皮腫及び神経芽細胞腫、小児における骨髄性及び単球性
悪性腫瘍、リンパ性白血病、骨髄性白血病、ホジキン病、組織球リンパ腫(histo
cytic lymphoma)、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、及び肉腫癌(sarcoccygeal
sarcoma)、及び急性白血病などの癌に適用できる。本組成物は、ポドフィロト
キシン、これの類似体またはこれの誘導体がこれに対して活性を有することが現
在知られているまたはやがては示される癌を処置するのに使用できる。
【0137】 投与方法 本発明の組成物は、以下に制限されないが、経口で、局所に、直腸内に、経膣
で、例えば、エアロゾルを用いることによる肺経路によって、または以下に制限
されないが、筋肉内に、皮内に、皮下に、腹腔内に、動脈内に若しくは静脈内等
の非経口でなどの、数多くの経路によって投与できる。本組成物は、単独で投与
されても、または標準的な薬剤学の慣習に従って製薬上許容できる担体若しくは
賦形剤と組み合わされてもよい。
【0138】 経口投与では、本組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉末、シ
ロップ、エリキシル、水性溶液及び懸濁液等の形態で使用できる。錠剤の場合に
は、使用できる担体としては、ラクトース、クエン酸ナトリウム及びリン酸の塩
が上げられる。デンプン等の様々な崩壊剤、及びステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤が錠剤で一般的に使用される。カプ
セル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトース及び高分子量ポ
リエチレングリコールがある。水性懸濁液が経口用途に必要である際には、組成
物は乳化及び懸濁剤と組み合わされてもよい。必要であれば、特定の甘味および
/または着香剤を添加してもよい。非経口投与では、接合体の滅菌溶液を一般的
に調製し、溶液をpHを適度に調節して、緩衝化する。
【0139】 静脈内用途では、溶質の全濃度は、調製物が等張になるように制御されなけれ
なならない。眼への投与では、軟膏剤または滴下可能な液体が、アプリケータま
たは点眼器等の当該分野において既知の眼デリバリーシステムによってデリバリ
ーされてもよい。このような組成物は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリ(ビニルアルコール)等の粘膜模
擬剤(mucomimetics)、ソルビン酸、EDTAまたはベンジルクロニウムクロリド
等の防腐剤、および一般的な量の希釈剤および/または担体を含んでもよい。
【0140】 肺への投与では、希釈剤および/または担体が、エアロゾルが形成できるよう
に適当に選択されるであろう。
【0141】 本発明の組成物の坐剤形態は、膣への、尿道への及び直腸へ投与に有用である
。このような坐剤は、通常、室温では固体であるが体温で融解する物質の混合物
から構成されるであろう。このようなベヒクルを作製するのに一般的に使用され
る物質としては、カカオ脂、グリセリンゼラチン、水素化植物油、様々な分子量
のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合
物が挙げられる。坐剤投与形態のさらなる討論に関しては、Remington's Pharma
ceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530
-1533を参照。類似のゲルまたはクリームを、膣への、尿道への及び直腸へ投与
に使用してもよい。
【0142】 本発明においては、ポドフィロトキシン誘導体の配合物は、等張水性媒質中で
ミセル形態を有する化学療法剤及び可溶化化合物を含むので、あまり複合しない
(less complex)混合物である。有機溶剤を使用しないので、従来観察される超過
敏反応の誘導が防止される。加えて、脳または髄膜への転移頻度の高い、リンパ
腫及び肺小細胞癌では、髄腔内療法が示されてもよい。本発明の配合物には有機
溶剤が存在しないので、この投与経路の使用が考慮できる。加えて、この配合物
に使用される好ましい可溶化成分は、非常に安全でありかつ毒性のある副作用に
対して応答しないことが認められた(Eastman Chemical Company for Vitamin E
TPGS Drug Master Files and General Recognition of Safety (GRAS) Data Sh
eetsを参照)。
【0143】 ミセル状組成物におけるポドフィロトキシンの投与量は、しばしば、ポドフィ
ロトキシン単独のものとほぼ同じであろう。投与量は、患者の年齢、体重及び状
態ならびに薬剤の薬物動態等の多くの因子を考慮して処方する医療専門職によっ
て決定されるであろう。投与量は、当業者には慣例的に決定される。しかしなが
ら、有効な処置に必要なミセル形態の薬剤の量は、しばしば、遊離の生物剤を用
いる際に必要な量に比べてより少ない。例えば、エトポシドの具体的な静脈内投
与量は、3〜5日間にわたって体重70kgの成人患者で450〜900mgで
あろう。
【0144】 本発明で使用されるポドフィロトキシンは、有効量、動物に投与される。薬剤
の有効性に関する組成物中に使用される界面活性剤またはTPGS若しくはこの
誘導体の効果は、有効量を決定する際に考慮されなければならない。通常、有効
量は、(1)処置されようとする病気の症状を軽くするのにまたは(2)処置さ
れようとする病気を処置するのに関連する薬理学的な変化を誘導するのに有効な
量である。癌では、有効量は、腫瘍の大きさを減少する;腫瘍の成長を遅延する
;転移を防止若しくは阻害する;または罹患動物の余命を増加するのに有効な量
を包含する。
【0145】 細胞へのデリバリー方法 本発明の実施態様としては、ポドフィロトキシン、これの類似体または誘導体
、および界面活性剤を含む組成物を細胞に投与することを含むポドフィロトキシ
ン、これの類似体または誘導体のデリバリー方法である。
【0146】 より詳細な実施態様においては、細胞に投与される組成物中に使用される界面
活性剤は、TPGSまたはこれの誘導体である。
【0147】 特定の実施態様においては、細胞へのポドフィロトキシンのデリバリー方法は
、ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体、界面活性剤及びター
ゲット分子を含む組成物を投与することを含む。
【0148】 ポドフィロトキシン組成物のデリバリー用のターゲット細胞は、以下に制限さ
れないが、原核または真核細胞、好ましくは動物細胞、より好ましくは哺乳動物
細胞、及び最も好ましくはヒト細胞である。細胞ターゲットは、ex vivoおよび
/またはin vivoであってもよく、これらとしては、T及びBリンパ球、1次C
ML、腫瘍浸潤性リンパ球(tumor infiltrating lymphocyte)、腫瘍細胞、白血
病細胞(HL−60、ML−3、KG−1など)、皮膚の線維芽細胞、筋芽細胞
、1次ニューロン(primary neuron)等の中枢神経系の細胞、肝臓細胞、癌腫(膀
胱癌T24、ヒト結腸直腸癌Caco−2)、メラノーマ、CD34+リンパ球
、NK細胞、マクロファージ、造血細胞、神経芽細胞腫(LAN−5等)、神経
膠腫、リンパ腫(バーキットリンパ腫ST486)、JD38)、T細胞ハイブ
リドーマ、1次平滑筋等の筋肉細胞などが挙げられる。
【0149】 下記実施例を、詳細に説明するために記載するが、これは本発明の概念を限定
するものではない。
【0150】 実施例1:エトポシド配合物(配合物A)の調製 1mLのメタノールに溶解した10mgのエトポシドを、1mLのメタノール
に溶解した200mgのTPGSに添加した。メタノールをスピード−バック濃
縮機(speed-vac concentrator)を用いて乾燥するまで蒸発させた。残渣を5ml
のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH 5.5と混合して、混合液を30分間
、室温で完全に分散させるために緩やかに振盪した。2mg/mlのエトポシド
及び40mg/ml、即ち、4%のTPGSを含む、最終的な配合物を、0.2
μmのフィルターに通すことによって静脈内投与用に滅菌した。最終溶液は、若
干黄色みがかった澄んだ(clear)透明な(transparent)液体から構成される。この
配合物は、少なくとも36時間、室温で貯蔵しても、薬剤の沈殿を示さなかった
【0151】 実施例2:配合物Aにおけるエトポシドの溶解性 エトポシドのストック溶液(10mg/mlメタノール)及びTPGSのスト
ック溶液(100mg/mlメタノール)を調製した。100μlのエトポシド
のアリコートに、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10%のTPG
Sの最終濃度の範囲が得られるように、TPGSのアリコートを添加した。各濃
度について、サンプルを2連で調製した。次に、メタノールを実施例1に記載さ
れるのと同様にして蒸発させた。残渣を100μlのPBSに添加し、混合液を
室温で完全に分散させるために振盪した。各サンプルのアリコート(50μl)
を、450μlのアセトニトリルで抽出した。次に、有機相を、約20mgのN
aClを添加することによって抽出溶液から遊離させた。10,000rpmで
10分間、遠心した後、エトポシドを含む有機相を分離し、60℃で窒素気流下
で乾燥するまで蒸発させた。この得られた乾燥抽出物を、1mlの25%緩衝液
A(アセトニトリルにおける1%酢酸)/75%緩衝液B(水における1%酢酸
)の「移動相(mobile phase)」溶液に溶解した。最終的に、サンプルを、蛍光で
検出しながら逆相HPLCを用いてエトポシド濃度について分析した。分離は、
32℃でC18カラム(90Å;250×4.6mm)及び1.0ml/分の流速
で25%緩衝液A(アセトニトリルにおける1%酢酸)/75%緩衝液B(水に
おける1%酢酸)の溶液から構成される「移動相」を用いて達成された。励起及
び発光波長は、それぞれ、230及び323nmで設定された。各サンプルにお
けるエトポシドの量は、エトポシドに関する検量線を用いてピーク下での面積(a
rea under the peak)(AUC)から算出した。
【0152】 室温でのエトポシドの最大溶解性に関するデータを表1に記載する(各値は、
平均値±標準偏差として表わした)。これらの結果から、エトポシドは、TPG
Sの濃度が増加した溶液中でますます可溶性になることが示される。
【0153】
【表3】
【0154】 実施例3:配合物Aにおけるエトポシドの熱力学的安定性 エトポシドの熱力学的安定性の損失を、配合物における微細な白色沈殿物の出
現によって室温で評価した。サンプルは、実施例1に従って調製した。異なる時
間でサンプルを遠心した後に、目視検査を行なった。得られた結果を以下に表2
に示す(エトポシドの安定性は、灰色の濃淡(grey shading)によって示す)。こ
れらの結果から、エトポシドはTPGSの濃度が増加した溶液中でより長時間安
定であることが示される。
【0155】
【表4】
【0156】 実施例4:エトポシド配合物(配合物B)の調製 1mgのエトポシドを100μlのアセトニトリル中に溶解した。次に、10
0μlのアセトニトリルにおけるプルロニック(PLURONIC)(登録商標)P85の
10%溶液及び20μlの水における3M酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に
添加した。この混合液を、スピード−バック濃縮機(speed-vac concentrator)を
用いて乾燥するまで蒸発させた。1mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を残
渣に添加して、混合物を回転子(rotator)を用いて溶解した。プルロニック(PLUR
ONIC)(登録商標)P85は、エトポシドを良好に可溶化するのに適していなか
った。薬剤が室温で30分以内に沈殿するので、配合物Bは不安定であった。
【0157】 実施例5:エトポシド配合物(配合物C)の調製 1mgのエトポシドを100μlのアセトニトリル中に溶解した。次に、10
0μlのアセトニトリルにおける10%のプルロニック(PLURONIC)(登録商標)
P85の溶液、200μlのアセトニトリルにおけるプルロニックF127の1
0%溶液、50μlのプルロニック(PLURONIC)(登録商標)L61の5%溶液及
び10μlの水における3M酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に添加した。こ
の混合液を、スピード−バック濃縮機(speed-vac concentrator)を用いて乾燥す
るまで蒸発させた。1mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を残渣に添加して
、混合物を回転子を用いて溶解した。薬剤沈殿物を室温で迅速に形成したので、
配合物Bは不安定であった。
【0158】 実施例6:エトポシド配合物(配合物D)の調製 4mgのエトポシドを200μlのアセトニトリル中に溶解した。次に、10
0μlのアセトニトリルにおけるプルロニック(PLURONIC)(登録商標)P85の
10%溶液、20μlのエタノールにおける15mMのノナフルオロペンタン酸
のナトリウム塩(sodium salt of nonafluoropentanoic acid)(NFPNa)溶
液及び5μlの水における3M酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に添加した。
この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。1m
lのPBSにおけるプルロニック(登録商標)F127の2%溶液を残渣に添加
して、混合物を回転子を用いて溶解した。最終溶液が室温で30分未満に薬剤沈
殿物を形成したので、プルロニック(PLURONIC)(登録商標)P85及びP127
の使用は良好ではなかった。
【0159】 実施例7:エトポシド配合物(配合物E)の調製 3mgのエトポシドを100μlのアセトニトリル中に溶解した。次に、10
0μlのアセトニトリルにおけるプルロニック(PLURONIC)(登録商標)P85の
10%溶液、20μlのエタノールにおける15mMのノナフルオロペンタン酸
のナトリウム塩(sodium salt of nonafluoropentanoic acid)(NFPNa)溶
液、及び5μlの水における3M酢酸ナトリウムを、エトポシド溶液に添加した
。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。1
mlのPBSを残渣に添加して、混合物を回転子を用いて溶解した。薬剤沈殿物
が30分未満で出現したので、配合物Eは非常に不安定であった。
【0160】 実施例8:エトポシド配合物(配合物F)の調製 3mgのエトポシドを150μlのメタノール/アセトニトリル(2:1)混
合液中に溶解した。20μlのメタノールにおける15mMのノナフルオロペン
タン酸のナトリウム塩(NFPNa)溶液及び5μlの水における3M酢酸ナト
リウムを、エトポシド溶液に添加した。この混合液を、スピード−バック濃縮機
を用いて乾燥するまで蒸発させた。残渣を、回転子を用いて1mlのPBSにお
けるプルロニック(登録商標)F127の2%溶液中に溶解した。薬剤沈殿物が
室温で1時間以内に徐々に形成したので、配合物Fは不安定であった。
【0161】 実施例9:エトポシド配合物(配合物G)の調製 2mgのエトポシドを150μlのメタノール/アセトニトリル(2:1)混
合液中に溶解した。200μlのメタノールにおけるプルロニック(PLURONIC)(
登録商標)P104の10%溶液を、エトポシド溶液に添加した。この混合液を
、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。残渣を、回転子を
用いて1mlのPBS中に溶解した。薬剤沈殿物が室温で1時間以内に徐々に生
じたので、配合物Gは不安定であった。
【0162】 実施例10:エトポシド配合物(配合物H)の調製 2mgのエトポシドを150μlのメタノール/アセトニトリル(2:1)混
合液中に溶解した。次に、200μlのメタノールにおけるプルロニック(PLURO
NIC)(登録商標)P104の10%溶液、及び100μlのメタノールにおける
プルロニック(PLURONIC)(登録商標)F108の10%溶液を、エトポシド溶液
に添加した。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発
させた。残渣を、回転子を用いて1mlのPBS中に溶解した。薬剤沈殿物がほ
とんど即座に形成したので、配合物Hは不安定であった。
【0163】 実施例11:エトポシド配合物(配合物I)の調製 2mgのエトポシドを150μlのメタノール/アセトニトリル(2:1)混
合液中に溶解した。200μlのメタノールにおけるプルロニック(PLURONIC)(
登録商標)P104の10%溶液、及び100μlのメタノールにおけるプルロ
ニック(PLURONIC)(登録商標)F68の10%溶液を、エトポシド溶液に添加し
た。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。
残渣を、回転子を用いて1mlのPBS中に溶解した。調製直後に濁ったので、
配合物Iは不安定であった。
【0164】 実施例12:エトポシド配合物(配合物J)の調製 2mgのエトポシドを150μlのメタノール/アセトニトリル(2:1)混
合液中に溶解した。200μlのメタノールにおけるプルロニック(PLURONIC)(
登録商標)P104の10%溶液、及び100μlのメタノールにおけるプルロ
ニック(PLURONIC)(登録商標)F87の10%溶液を、エトポシド溶液に添加し
た。この混合液を、スピード−バック濃縮機を用いて乾燥するまで蒸発させた。
残渣を、回転子を用いて1mlのPBS中に溶解した。正味の(net)薬剤沈殿物
が室温で30分以内に目視され得たので、プルロニック(PLURONIC)(登録商標)
P104及びP87の組み合わせでは安定した配合物は生じなかった。
【0165】 実施例13:ルイス肺癌3LL−M27(Lewis Lung Carcinoma 3LL-M27)に対 するエトポシド配合物Aの抗癌活性 C57BL/6マウス(メス6/7週齢)に、臨床形態のエトポシド(VEP
ESID(登録商標)、Bristol-Myers Squibb;各1mlは、20mgのエトポ
シド;20mgのポリソルベート80(polysorbate 80);650mgのポリエチ
レングリコール300;30mgのベンジルアルコール;2mgのクエン酸及び
1mlの無水アルコールqsを含む)または配合物Aのエトポシドを静脈内投与し
た。
【0166】 これらの動物に、3LL−M27細胞接種(5×105細胞/動物)を注射し
、以下に記載されるように任意にグループに分けた。配合物Aにおけるエトポシ
ド濃度は2mg/mlであり、注射容積は予想投与量と一致させた。VEPES
ID(登録商標)を、20mg/ml〜1.5mg/mlまでの濃度でPBSで
希釈した。エトポシドの投与量は、双方の配合物で15mg/kgであった。コ
ントロール群の動物には、PBS単独を与えた。他のコントロール群には、配合
物Aの担体のみを与えた。
【0167】 各群の5〜6匹の動物を、一般的な転移検査のために13日目に剖検した(動
物を剖検する時間は、コントロール群での転移の発達をモニターすることによっ
て決定した)。すべての器官を慣例とおりスクリーニングしたが、転移の形成は
肺でのみ一般的に検出された。器官表面での転移コロニーは、組織の除去後に即
座に数えられた。さらに、肺を、病理学的な分析のために10%リン酸緩衝化ホ
ルマリン(phosphate-buffered formalin)中で固定した。器官表面での腫瘍の小
節(tumor nodule)の数が1匹のマウス当たり50以上である場合には、その動物
は50転移部位を有すると考えた。処置スケジュール及び結果を以下に表3及び
4に記載する。
【0168】
【表5】
【0169】
【表6】
【0170】 これらの結果から、エトポシド配合物Aは、VEPEDID(登録商標)に比べ
て肺転移に対してより高い有効性を示したことが示される。
【0171】 実施例14:ルイス肺癌に対するエトポシド配合物Aの抗癌活性 C57BL/6マウス(メス6/7週齢)に、15mg/kgの投与量を用い
て臨床形態のエトポシド(VEPESID(登録商標))またはエトポシド配合
物Aを静脈内投与した。プロトコルは、注射を細胞移植後1、3及び5日目に行
なった以外は、実施例13に記載されるのと同様である。
【0172】 処置スケジュール及び結果を以下に表5に記載する。これらの結果から、配合
物AのエトポシドはVEPEDIDより肺癌に対してより有効であったことが示
される。
【0173】
【表7】
【0174】 実施例15:ルイス肺癌に対するエトポシド配合物A及びVEPEDIDの静 脈内投与後の肺転移の発達の評価 C57BL/6マウス(メス6/7週齢)に、実施例14のプロトコルに従っ
て臨床で使用されるエトポシド(VEPEDID(登録商標))またはエトポシ
ド配合物Aのいずれかを静脈内投与した。転移の発達を、3LL−M27細胞を
マウスに移植してから14日目にモニターした。
【0175】 処置に対する応答のカテゴリーは以下のように評価した:「完全」とは、5未
満の転移数を意味し;「部分」とは、5〜39個の転移を有する動物を意味し;
さらに「プログレッション」とは、40以上の転移数を有する動物を意味する。
応答のカテゴリーは、転移数をゆする動物のパーセントとして表わされた。結果
を、下記表6に示す。これらの結果から、本発明のエトポシド配合物Aは臨床で
のVEPEDID(登録商標)配合物に比べて転移の数を減少するのにより有効
であることが示される。
【0176】
【表8】
【0177】 実施例16:正常マウスにおける静脈内投与後の配合物A及びVEPEDID におけるエトポシドの薬物動態 C57BL/6マウス(メス6/7週齢)に、30mg/kgの1回投与を用
いて臨床形態のエトポシド(VEPESID(登録商標))またはエトポシド配
合物Aを静脈内投与した。1つの時間ポイント当たり3匹の動物を、注射後5、
30、及び60分、ならびに3、6、10及び24時間で剖検した。血液を集め
て、血漿を分離した。血漿サンプルを、エトポシド濃度を分析するまで、−80
℃で即座に凍結した。
【0178】 解凍された(defrosted)血漿サンプルを遠心によって分離し、各サンプルのア
リコート(100μl)をシェーカーで15分間、900μlのアセトニトリル
で抽出した。次に、約50mg NaClを各アリコートに添加し、サンプルを
5分間、振盪し、10,000rpmで15分間遠心した。有機相を移し、60
℃で窒素気流下で蒸発させて、分析用に100μlの移動相中に再構成した(rec
onstitute)。サンプルアリコート中のエトポシドの定量を、移動相が23%緩衝
液A(アセトニトリルにおける1%酢酸)/77%緩衝液B(水における1%酢
酸)で構成された以外は、実施例2で前記したのと同様にして蛍光で検出しなが
ら逆相HPLCシステムを用いることによって行なった。各サンプルにおけるエ
トポシドの量を、マウス血漿に関する検量線を用いてピーク下での面積から算出
した。血漿中のエトポシドに関する曲線下での面積(area under the curve)(A
UC)を、台形積分法(trapezoidal integration)によって算出した。
【0179】 マウス血漿におけるVEPEDID及びエトポシド配合物Aで得られた、薬物
動態パラメーターとしての、濃度対時間曲線下での面積(area under the concen
tration vs time curve)(AUC)及び平均滞留時間(MRT)を、表7に記載
する。これらの結果から、配合物Aを与えたマウスの血漿中の方でのがVEPE
DIDを与えたものでに比べてより多くのエトポシドが存在したことが示される
【0180】
【表9】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 35/00 A61P 35/00 43/00 171 43/00 171 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE, GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR ,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK, MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,UZ,VN, YU,ZA,ZW (72)発明者 クリンスキー,エヴグエニ カナダ,ケベック州 エイチ7ブイ 1ジ ェー8,ラヴァル,ブレヴァール カルテ ィエ シャープ306 3215 (72)発明者 リ,シェングミン カナダ,ケベック州 エイチ4エヌ 2エ イチ4,サン−ローラン,プラス ベンワ シャープ4 210 (72)発明者 アラコフ,バレリー カナダ,ケベック州 エイチ9エックス 3ブイ4,モントリオール,バイエ ドゥ ルフェ,デビッド ケネディ 48 Fターム(参考) 4C076 AA16 BB01 BB21 CC07 CC21 CC27 CC29 DD58 EE06 EE16 EE17 EE25 EE26 EE41 FF11 FF36 FF68 4C086 AA01 AA02 BA17 EA11 MA02 MA05 MA52 MA55 NA05 NA10 NA13 ZB26 ZC61

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 (a)ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導
    体、および (b)界面活性剤 を含む組成物であって、該組成物はミセルを形成する、組成物。
  2. 【請求項2】 該ポドフィロトキシン誘導体はエトポシドまたはテニポシド
    (teniposide)である、請求項1に記載の組成物。
  3. 【請求項3】 該ポドフィロトキシン誘導体は、エピドドフィロトキシン、
    デオキシポドフィロトキシン、β−ペルタチン、4’−デメチルポドフィロトキ
    シン、4’−デメチルエピポドフィロトキシン、4’−デメチルデオキシポドフ
    ィロトキシン、α−ペルタチン、VM−26(テニポシド)、VP−16−21
    3を含む環C及びEで修飾されるポドフィロトキシンの誘導体;デオキシポドフ
    ィロトキシン、ポドフィロトキシン−環状エーテル、デオキシポドフィロトキシ
    ン−環状エーテル、デオキシポドフィロトキシン−シクロペンタン、デオキシポ
    ドフィロトキシン−シクロペンタノン、ポドフィロトキシン−環状スルフィド、
    デオキシポドフィロトキシン−環状スルフィド、ポドフィロトキシン−環状スル
    ホン、デオキシポドフィロトキシン−環状スルホンを含む環Dで修飾される誘導
    体;誘導体ピクロポドフィロトキシン、デヒドロポドフィロトキシン、VP−1
    6及びVM−26のグルコシド誘導体、4’−デメチルエピポドフィロトキシン
    及びグルコシド誘導体、4’−デメチルエピポドフィロトキシン−β−D−グル
    コシド(DMEPG)、エピポドフィロトキシン−β−D−グルコシド(EPG
    )のアセタール及びケタール誘導体;A−環修飾を有する化合物:ポドフェナジ
    ン、2’,3’−ジクロロポドフェナジン、ベンゾポドフェナジン及びこれらの
    4β−p−ニトロアニリン誘導体;B−環修飾を有する化合物:そのグリコシド
    エチリデン及びテニリデン環状アセタールを含むα−ペルタチンエステル及びエ
    ーテル;C−環修飾を有する化合物:ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン
    の類似体であるベンゾジオキソールラクトン、4−オキサ−2−ポドフィロトキ
    シン及び4−チア−2−アザポドフィロトキシン等のポドフィロトキシンのトリ
    アゼン及びアジリジン誘導体の環Cが芳香族化された類似体;D−環修飾を有す
    る化合物:ポドフィロトキシンの熱力学的に安定なcisエピマーであるピクロ
    ポドフィロトキシン、ならびにその他のcis類似体及びtrans異性体、シ
    クロペンタン及びシクロペンタノン誘導体、アンヒドロポドフィロール及びデオ
    キシアンヒドロポドフィロール等のヒドロキシ誘導体、2−メチル、2−クロロ
    −2−ヒドロキシ−及び2−ブロモポドフィロキシン等の一連の2−置換ポドフ
    ィロトキシン誘導体、ならびに誘導体N’−ポドフィリン酸−N−[3−(2,
    2,5,5,−テトラメチルピロリネニルオキシ)]セミ−カーバジド(GP−
    11)、エトポシドラクタム;エトポプシドのデスオキシE−環類似体、及び3
    ’,4’,5’−トリデメトキシ(−)ポドフィロトキシン、(−)ポドフィロ
    トキシンのE−環脱酸素化類似体;置換ポドフィロトキシンアグリコンは、C4
    −C−ポドフィロトキシンアグリコン、即ち、4’−O−デメチル−4−デスオ
    キシポドフィロトキシンの4β−アルキル、4β−アミノアルキル及び4β−ア
    ミノアルキル誘導体、ポドフィロトキシンの1−β−アルキル誘導体、4−β−
    アミノアルキル−4−O−デメチル−4−デスオキシポドフィロトキシン(TO
    P−53)である;C4−O−ポドフィロトキシンアグリコンとしては、4’−
    デメチルポドフィロトキシン−レキシトロプシン接合体、4’−デメチルポドフ
    ィロトキシンのC4ヒドロキシル基のエステル誘導体、ポドフィロトキシンのチ
    ミジン誘導体が挙げられる;C4−N−ポドフィロトキシンアグリコンとしては
    、パラおよび/またはメタ位置のいずれかで、CN、COOCH3、COOC2 5 OH及びCOOCH3、OCH3、COCH3、CH2OH、OCH2O、OCH2
    CH2O、フェノキシ、モルホリノ、NO2によるβ−アニリン部分での置換を有
    するエピポドフィロトキシンの4−水酸化及びハロゲン化アニリノ誘導体、4’
    −デメチルエピポドフィロトキシン、エトポシドの2’−クロロ誘導体及び4β
    −(アリールアミノ)−4’−O−デメチルポドフィロトキシン、6,7−O,
    O−デメチレン−4’−O−デメチル4β−(置換アニリノ)−4−デオキシポ
    ドフィロトキシン、6,7−O,O−デメチレン−6,7−O,O−ジメチル−
    4’−O−デメチル−4β−(置換アニリノ)−4−デスオキシポドフィロトキ
    シン及びこれらの4’−O−メチル類似体が挙げられる。ポドフィロトキシン及
    び4’−デメチルエピポドフィロトキシンの4−アジド、4−アミノ、アミド及
    び4−アルコキシ誘導体ならびにまた様々なC−4β−アニリノ部分を有するポ
    ドフィロトキシンのオルソ−キノン類似体、ならびにまた4’−O−デメチルポ
    ドフィロトキシン及び4’−O−デメチル−4−デスオキシポドフィロトキシン
    の4β−アリールアミノ誘導体ならびに4’−O−デメチルポドフィロトキシン
    の4β−ベンゾイル誘導体もまた包含される;C4−S−ポドフィロトキシンア
    グリコンは、様々な4β−N−、4β−O−若しくは4β−S−芳香族環を有す
    る4’−O−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体である;グリコシド部分の
    ヒドロキシル基の一がアルキルアミノ基によって置換されるポドフィロトキシン
    誘導体;2−アザポドフィロトキシン類似体、4−デスオキシ−2−アザポドフ
    ィロトキシン、ポドフィロトキシンのベンゾキノリジジン類似体、ならびにVP
    −16アグリコンとエリプチシン(ellipticin)との類似体ハイブリッドである、
    アザトキシン(azatoxin)、およびその誘導体からなる群より選択される、請求項
    1に記載の組成物。
  4. 【請求項4】 ポドフィロトキシンはエトポシドである、請求項1に記載の
    組成物。
  5. 【請求項5】 界面活性剤はトコフェロールである、請求項1に記載の組成
    物。
  6. 【請求項6】 トコフェロールは水溶性ポリマーに共有結合する、請求項5
    に記載の組成物。
  7. 【請求項7】 水溶性ポリマーは、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレ
    ン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリアクリルアミド、ポリグリセロール、
    ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピリジンN−オキシ
    ド、ビニルピリジンN−オキシド及びビニルピリジンの共重合体、ポリオキサゾ
    リン、ポリアクロイルモルホリンまたはこれらの誘導体である、請求項6に記載
    の組成物。
  8. 【請求項8】 水溶性ポリマーはポリペプチドまたはこの誘導体である、請
    求項6に記載の組成物。
  9. 【請求項9】 水溶性ポリマーはトコフェロール以外の疎水性基をさらに有
    する、請求項6に記載の組成物。
  10. 【請求項10】 界面活性剤はd−α−トコフェリルポリエチレングリコー
    ル1000スクシネート(TPGS)またはこの誘導体である、請求項1に記載
    の組成物。
  11. 【請求項11】 TPGSは約0.02wt%〜約20wt%の濃度で存在
    する、請求項10に記載の組成物。
  12. 【請求項12】 TPGSは約0.02wt%〜約10wt%の濃度で存在
    する、請求項10に記載の組成物。
  13. 【請求項13】 TPGSは約4wt%〜約10wt%の濃度で存在する、
    請求項10に記載の組成物。
  14. 【請求項14】 さらにターゲット分子を含む請求項1に記載の組成物。
  15. 【請求項15】 ターゲット分子はターゲット部分及び親油性部分を有する
    、請求項14に記載の組成物。
  16. 【請求項16】 ターゲット分子は抗体、ホルモン、炭水化物、薬剤、サイ
    トカインまたはインターロイキンである、請求項15に記載の組成物。
  17. 【請求項17】 ターゲット分子はペプチドである、請求項15に記載の組
    成物。
  18. 【請求項18】 (a)ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
    導体;および (b)界面活性剤 を含み、ミセルを形成する組成物を動物に投与することを含む、動物の処置方法
  19. 【請求項19】 界面活性剤はTPGSまたはこの誘導体である、請求項1
    8に記載の方法。
  20. 【請求項20】 (a)ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
    導体;および (b)界面活性剤 を含み、ミセルを形成する組成物を細胞に投与することを含む、細胞へのポドフ
    ィロトキシン、これの類似体またはこれの誘導体のデリバリー方法。
  21. 【請求項21】 (a)ポドフィロトキシン、これの類似体またはこれの誘
    導体;および (b)界面活性剤 を含み、ミセルを形成する組成物を癌を有する動物に投与することを含む、癌の
    阻害方法。
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