RU2674029C1 - Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) - Google Patents

Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2674029C1
RU2674029C1 RU2017129979A RU2017129979A RU2674029C1 RU 2674029 C1 RU2674029 C1 RU 2674029C1 RU 2017129979 A RU2017129979 A RU 2017129979A RU 2017129979 A RU2017129979 A RU 2017129979A RU 2674029 C1 RU2674029 C1 RU 2674029C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mixture
preparation
suppositories
temperature
interferon
Prior art date
Application number
RU2017129979A
Other languages
English (en)
Inventor
Илья Александрович Марков
Елена Алексеевна Маркова
Полина Петровна Гапонюк
Инна Николаевна Маркова
Original Assignee
Илья Александрович Марков
Елена Алексеевна Маркова
Полина Петровна Гапонюк
Инна Николаевна Маркова
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Илья Александрович Марков, Елена Алексеевна Маркова, Полина Петровна Гапонюк, Инна Николаевна Маркова filed Critical Илья Александрович Марков
Priority to RU2017129979A priority Critical patent/RU2674029C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2674029C1 publication Critical patent/RU2674029C1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/3533,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355Tocopherols, e.g. vitamin E
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21Interferons [IFN]
    • A61K38/212IFN-alpha
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031Rectum, anus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к технологии создания лекарственного средства в форме ректальных свечей на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний. Приготовление свечей осуществляют в два этапа, предварительно смешивают 0,01-1 мг/г сульфита или метабисульфита натрия, 10-60 мг/г кислоты аскорбиновой, 5-30 мг/г гидрокарбоната или карбоната натрия, 0,05-0,2 мг/г трилона Б, 0,05-0,2 мг/г полисорбата 80 и воду, очищенную от кислорода, в полученную смесь вводят 50000-5000000 МЕ/г интерферона альфа-2б и стерилизуют фильтрованием, затем 30-100 мг/г α-токоферола, 700-800 мг/г смеси витепсола H15 и витепсола W35 расплавляют при температуре 35-45°C и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°C, потом охлаждают до 32-35°C и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°C, после чего свечи формуют. Техническим результатом является стабилизация качества суппозиториев, повышение сроков хранения и предотвращение окисления ингредиентов в процессе приготовления и хранения готовых форм. 2 н.п. ф-лы, 6 пр.

Description

Изобретение относится к фармакологии, а именно к технологии создания нового лекарственного средства в форме ректальных свечей широкого спектра действия на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний путем стимулирования иммунной системы с применением генноинженерных интерферонов.
Интерфероны относятся к тканевым гормонам, которые обеспечивают защиту от широкого спектра вирусов. Они обеспечивают соответствующее взаимодействие клеток между собой и с антителами, цитокинами, гормонами, и пр. Интерфероны обладают антимутагенной и антиканцерогенной активностью. Поэтому применение интерферонов в лекарственных средствах является наиболее перспективным. Известно, что активность интерферонов существенно возрастает в присутствии антиоксидантов.
В фармакологии используются различные лекарственные формы интерферона, но наибольшую эффективность показывает интерферон альфа для инъекционного и местного применения. Многочисленные клинические испытания препаратов интерферона показали, что при многих заболеваниях наиболее целесообразными являются лекарственные средства в виде ректальных свечей. Опыт применения таких средств демонстрирует отсутствие побочных эффектов, проявляющихся при парентеральном введении интерферона, и выработки антител к интерферону, которые существенно снижают эффективность терапии.
Известны свечи для ректального применения содержащие интерферон-α2, α-токоферол, витамин С и наполнитель, при следующих соотношениях компонентов:
Генно-инженерный рекомбинантный интерферон α-2 250-500 тыс.МЕ; α-токоферол 0,25-0,3 г; Витамин С 0,015-0,025 г; Наполнитель 1,0-1,5 г (патент РФ №2024253).
Недостатком таких свечей является низкая лечебная активность вследствие низкого высвобождения интерферона и его поступления в организм.
Известно лекарственное средство - Кипферон на основе интерферона человеческого рекомбинантного альфа типа с комплексным иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины классов А, М, G, и обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью (патент RU №2073522).
Недостатком данного препарата служит наличие антител, получаемых из крови человека. Этот препарат также потенциально опасен из-за возможного наличия человеческих вирусов.
Известно лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, содержащее интерферон человеческий рекомбинантный альфа, и/или бета, и/или гамма-типов, токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту или ее соли (натриевые или кальциевые), кальция пантотенат, антибактериальное и/или антисептическое вещество, или пробиотики, и/или пребиотики и основу со вспомогательными веществами (патент RU 2327486).
В данной технологии не учтены технологические и биологические особенности суппозиторных жировых основ и изготовления препарата на их основе, что снижает их потребительское качество.
Известно лекарственное средство Виферон, содержащее генно-инженерный интерферон альфа-2, антиоксидантный комплекс - аскорбиновую кислоту и токоферола ацетат (патент RU №2024253).
Недостатком данного лекарства является недостаточная стабилизация свойств жировой основы и готового препарата, низкая биодоступность активных веществ.
Наиболее близким техническим решением к изобретению является препарат на основе интерферона альфа, бета или гамма типов с витаминным комплексом (альфа-токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и их производные) содержит вспомогательные вещества, стабилизирующие свойства жировой основы и готового препарата - комплексообразующие, буферные растворы, кислоты, эмульгаторы, пластификаторы, стабилизаторы жировой суппозиторной основы и активности интерферона, консерванты и основу при следующих соотношениях компонентов на 1 г суппозиторной массы:
Интерферон человеческий рекомбинантный
альфа, и/или бета, и/или гамма типов 50 тыс. ME -15 млн ME
Токоферола ацетат или его производные 0,001-0,05 г
Аскорбиновая кислота и/или ее соли 0,001-0,04 г
Комплексообразующие 0,0005-0,05 г
Буферные растворы, кислоты 0,001-0,075 г
Эмульгаторы, пластификаторы 0,0001-0,1 г
Стабилизаторы жировой основы 0,0025-0,01 г
Стабилизаторы активности интерферона 0,001-0,025 г
Консерванты 0,00001-0,001 г
Основа остальное.
В качестве основы использованы: масло какао, масло какао с твердым жиром и/или гидрогенизированными жирами (Кува - 300, 500, 900, Пакер различных марок, Масупол, Витебсол, Лазупол, Новата, Hisomel 100, 500 или другие подобные жиры). В качестве наиболее приемлемых для реализации изобретения указаны натуральное масло какао как основа, содержащая большое количество биологически активных веществ: витамины, биофлавоноиды, фосфолипиды и др. (патент РФ №2381812).
Недостатками данного средства являются технологическая сложность применения масла какао в силу нестандартности свойств, явлений полиморфизма - фазовые превращения с изменениями температуры плавления, малого объема удерживаемой воды. Это обусловливает другие технологические недостатки - необходимость введения целого ряда дополнительных компонентов и этапов работы при подготовке жировой основы. Большое число дополнительных веществ, непосредственно не являющихся лекарственными средствами несут опасность аллергических реакций. Технологический процесс изготовления такого многокомпонентного препарата весьма сложен. Стерилизация не может быть полноценной без разрушения или окисления части компонентов. Хранение приготовленных по данной технологии суппозиториев даже при низких температурах приводит к деструкции и окислению ряда компонентов, несмотря на наличие антиоксидантов и консервантов в составе. Кроме этого, особенности физико-химических и технологических свойств масла какао, характеризующиеся большим разбросом их показателей не позволяют обеспечить стабильность технологических процессов изготовления суппозиториев. Все это обусловливает низкую стабильность конечного продукта, достаточно быструю деструкцию или окисление физиологически активных компонентов в процессе хранения.
Сущность изобретения состоит в экспериментальном подборе состава и такой технологии приготовления суппозиториев, которая обеспечивала бы высокую стабильность качества изготовления и высокую продолжительность хранения без деструкции и окисления компонентов.
Задачей изобретения является разработка высокостабилизированного лекарственного средства на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, обладающего заданными физико-химическими, структурно-механическими и биологическими свойствами, обеспечивающими стабилизацию качества препарата и стабильность свойств при длительном хранении, за счет эмпирически подобранного технологического процесса.
Техническим результатом данного изобретения является стабилизация качества суппозиториев, повышение сроков хранения и предотвращение окисления ингредиентов в процессе приготовления и хранения готовых форм.
Технический результат достигается тем, что, по первому варианту изобретения, для приготовления используют следующий состав, мг в одном г:
интерферон альфа - 2б, ME 50000-5000000
α-токоферол 30-100
карбонат или гидрокарбонат натрия 5-30
кислота аскорбиновая 10-60
метабисульфит или сульфит натрия 0,01-1
трилон Б 0,05-0,2
полисорбат 80 0,05-0,2
смесь витепсолов H15 и W35 700-800
вода, очищенная от кислорода - остальное,
при этом отношение витепсола H15 к витепсолу W35 составляет от 1:3 до 3:1, а приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых предварительно смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, гидрокарбонат или карбонат натрия, трилон Б, полисорбат 80 и воду, очищенную от кислорода, затем в полученную смесь вводят интерферон и стерилизуют фильтрованием, а на другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°С и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°С, затем смесь охлаждают до 32-35°С и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°С, после чего свечи формуют.
По второму варианту технический результат достигается тем, что для приготовления используют следующий состав, мг в одном г:
интерферон альфа - 2б, ME 50000-5000000
α-токоферол 30-100
аскорбат натрия 10-30
кислота аскорбиновая 5-30
метабисульфит или сульфит натрия 0,01-1
трилон Б 0,05-0,2
полисорбат 80 0,05-0,2
смесь витепсолов H15 и W35 700-800
вода, очищенная от кислорода - остальное,
при этом отношение витепсола H15 к витепсолу W35 составляет от 1:3 до 3:1, а приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых предварительно смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, аскорбат натрия, трилон Б, полисорбат 80 и воду, очищенную от кислорода, затем в полученную смесь вводят интерферон и стерилизуют фильтрованием, а на другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°С и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°С, затем смесь охлаждают до 32-35°С и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°С, после чего свечи формуют.
Применение в предлагаемом изобретении в качестве жировой основы смеси витепсола W-35, витепсола Н-15 и α-токоферола в сочетании с технологией подготовки и объединения с лекарственными и сопутствующими составляющими, позволяет обеспечить достижение технического результата. Особое значение имеет использование бескислородной воды. Растворенный в воде кислород приводит к потере аскорбиновой кислоты, окисляя ее в дегидроаскорбиновую кислоту.
В результате получаются суппозитории с особой эмульсией водного раствора физиологически активных веществ и жировой основы. В результате особых свойств дисперсионной среды из сплава витепсолов и α-токоферола при создании эмульсии образуется дисперсная фаза из «капсулированных» микрокапель водного раствора лекарственных компонентов. Образуется лиофобная эмульсия. Она термодинамически устойчива в присутствии указанного эмульгатора.
Аскорбиновая кислота, находящаяся одновременно с интерфероном в водной среде оказывает на последний многогранное стабилизирующее действие, обусловленное не только антиоксидантным и буферизирующим свойством кислоты и ее соли. Аскорбиновая кислота и ее натриевая соль имеют весьма высокую растворимость в воде, позволяющую создавать высококонцентрированные водные растворы с низкой активностью молекул воды. Кроме того, аскорбиновая кислота является типичным полиолом, приближаясь по своим свойствам к сахарам (углеводам), например сорбиту, манниту и пр., применяемым для стабилизации различных интерферонсодержащих лекарственных форм. Применение подобных сред в значительной степени препятствует протеканию дегенеративных реакций интерферона с участием воды, например гидролизу и рацемизации белка, а также значительно сдерживает микробиологический рост в среде. Такие растворы, по-видимому, можно отнести к промежуточной лекарственной форме между истинным раствором, когда активность молекул воды максимальна, и лиофилизатом, где активность молекул воды практически стремится к нулю.
Распределение указанного водного раствора в жировой дисперсионной среде в виде замкнутых микровключений значительно препятствует его непосредственному контакту с внешней средой и, как следствие, диффузии кислорода и углекислого газа из окружающей лекарственную форму атмосферы в водную фазу. В то же время жировая дисперсионная среда препятствует испарению воды из суппозитория и, как следствие, агрегации интерферона и кристаллизации аскорбиновой кислоты и ее соли, что крайне негативно отразилось бы на свойствах препарата.
Это позволяет значительно лучше защищать интерферон от окисления в готовой лекарственной форме, препятствуя накоплению его окисленных форм по метиониновым фрагментам в процессе хранения. Кроме того, отсутствие в суппозиториях твердых, не растворившихся включений (кристаллов или агрегатов действующих веществ), требующих определенного времени на растворение перед всасыванием, приводит к тому, что усвоение происходит наиболее эффективно, поскольку переход лекарственных компонентов осуществляется в организм непосредственно из сохраняющегося в эмульсии водного раствора по мере расплавления дисперсионной среды в организме.
Технология изготовления суппозиториев заключается в следующем.
Приготовление осуществляют в два этапа. Они могут быть реализованы в любой последовательности или параллельно. Смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, гидрокарбонат или карбонат натрия (или аскорбат натрия по второму варианту), трилон Б, полисорбат 80 и воду. Воду предварительно очищают от растворенного кислорода. В полученную смесь вводят интерферон, тщательно все перемешивают и смесь данного этапа стерилизуют фильтрованием. На другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°С и интенсивно перемешивают, постепенно поднимая температуру до 70-120°С. Тем самым получают высокую степень гомогенизации жировой основы с одновременной стерилизацией. Полученную основу охлаждают до 32-35°С и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°С. Перемешивание объединенных смесей обеих этапов может быть осуществлено ультразвуковым эмульгированием для лучшей гомогенизации смеси. Кроме того, ультразвуковое эмульгирование может быть использовано и при перемешивании ингредиентов на каждом этапе. Розлив суппозиторной массы в формы осуществляется обычными методами при постоянном перемешивании и температуре эмульсии в пределах 31-40°С (предпочтительно при 32°С). Затвердевание суппозиторной массы происходит в интервале 28-30°С.
В результате получаются суппозитории с истинной эмульсией водного раствора физиологически активных веществ и жировой основы. Это позволяет высвобождать лекарственную композицию равномерно и наиболее полно, поскольку переход лекарственных компонентов осуществляется в организм непосредственно из сохраняющегося в эмульсии водного раствора.
Способ по первому варианту исполнения иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1
Технология приготовления жировой основы включает одновременное или последовательное (в произвольной очередности) расплавление, при одновременном перемешивании, α-токоферола, витепсола W35 и витепсола H15 при температуре 45°С. Расплавы тщательно перемешивают и одновременно повышают температуру расплава до 70°С. Полученный гомогенный расплав охлаждают до 35°С. На втором этапе физиологически активные компоненты: карбонат натрия, кислоту аскорбиновую, трилон Б, сульфит натрия и полисорбат 80 смешивают с водой, не содержащей свободного кислорода, затем вносят интерферон альфа - 2б, перемешивают до полного растворения компонентов и стерилизуют фильтрацией.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении, мг на 1 г:
Figure 00000001
Суппозиторную массу готовят добавлением при интенсивном перемешивании смеси второго этапа, предварительно нагретой до 35°С к расплавленной жировой основе, также имеющей температуру 35°С. Интенсивное перемешивание продолжают до образования стабильной эмульсии. Розлив суппозиторной массы в формы осуществляют при ее постоянном перемешивании и температуре эмульсии 32°С. Затвердевание суппозиторной массы происходит в интервале 28-30°С.
Пример 2
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 1, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 40°С, а вместо сульфита натрия используют метабисульфит натрия. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 120°С, а затем охлаждают до 32°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
Пример 3
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 1, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 45°С, а вместо карбоната натрия используют гидрокарбонат натрия. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 100°С, а затем охлаждают до 33°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
В результате приготовления суппозиториев в соответствии с приведенными примерами 1-3 получают свечи ректального применения светло-желтого цвета цилиндрической формы диаметром 12 мм.
Суппозитории хранятся в течение 30 месяцев при температуре 2-8°С без потери лечебных свойств и других показателей качества готового продукта.
Показателями качества продукта выступают: водородный показатель рН; специфическая активность интерферона в млн. МЕ/г; содержание аскорбиновой кислоты в мг/г; содержание α-токоферола в мг/г.
Коэффициент вариации значений данных показателей, измеренных по истечении 30 месяцев хранения, относительно значений этих показателей, определенных у свежеприготовленных суппозиториев по всем вариантам состава и режимам приготовления не превысил 7%. Цвет суппозиториев остался без изменений.
Способ по второму варианту исполнения раскрывают примеры 4-6.
Пример 4
Технология приготовления жировой основы включает одновременное или последовательное (в произвольной очередности) расплавление, при одновременном перемешивании, α-токоферола, витепсола W35 и витепсола H15 при температуре 45°С.
Расплавы тщательно перемешивают и одновременно повышают температуру расплава до 120°С. Полученный гомогенный раствор охлаждают до 35°С. На втором этапе смешивают физиологически активные компоненты: аскорбат натрия, кислоту аскорбиновую, трилон Б, сульфит натрия и полисорбат 80 смешивают с водой, не содержащей растворенного кислорода, вносят интерферон альфа - 2б, перемешивают до полного растворения компонентов и стерилизуют фильтрацией.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении, мг на 1 г:
Figure 00000002
Суппозиторную массу готовят добавлением при интенсивном перемешивании смеси второго этапа, предварительно нагретой до 35°С к расплавленной жировой основе, также имеющей температуру 35°С. Интенсивное перемешивание продолжают до образования стабильной эмульсии. Розлив суппозиторной массы в формы осуществляют при ее постоянном перемешивании и температуре эмульсии в пределах 32°С. Затвердевание суппозиторной массы происходит в интервале 28-30°С.
Пример 5
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 4, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 40°С, а вместо сульфита натрия используют метабисульфит натрия. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 70°С, а затем охлаждают до 32°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
Пример 6
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 4, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 45°С. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 100°С, а затем охлаждают до 33°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
В результате приготовления суппозиториев в соответствии с приведенными примерами 1-3 получают свечи ректального применения светло-желтого цвета цилиндрической формы диаметром 12 мм.
Суппозитории хранятся в течение 30 месяцев при температуре 2-8°С без потери лечебных свойств и других показателей качества готового продукта.
Коэффициент вариации значений тех же, как и для первого варианта изобретения, показателей качества, измеренных по истечении 30 месяцев хранения, относительно значений этих показателей, определенных у свежеприготовленных суппозиториев перед закладкой на хранение по всем вариантам состава и режимам приготовления не превысил 6%. Цвет суппозиториев остался светло-желтым.
Таким образом, приготовление суппозиториев по предложенной технологии позволяет получить такую структуру и свойства эмульсии, при которой активные вещества остаются в водном растворе в виде микрокапель, равномерно распределенных в жировой основе, состав и структура которой предотвращает испарение воды или проникновение внешних газов в микрокапли. Это обеспечивает сохранность всех свойств лекарственных форм в течение длительного времени.

Claims (4)

1. Способ приготовления лекарственного средства в форме ректальных свечей, характеризующийся тем, что для приготовления используют следующий состав:
интерферон альфа-2б 50000-5000000 ME/г α-токоферол 30-100 мг/г карбонат или гидрокарбонат натрия 5-30 мг/г кислота аскорбиновая 10-60 мг/г метабисульфит или сульфит натрия 0,01-1 мг/г трилон Б 0,05-0,2 мг/г полисорбат 80 0,05-0,2 мг/г смесь витепсолов H15 и W35 700-800 мг/г вода, очищенная от свободного кислорода, остальное,
при этом отношение витепсола H15 к витепсолу W35 составляет от 1:3 до 3:1, а приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых предварительно смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, гидрокарбонат или карбонат натрия, трилон Б, полисорбат 80 и воду, затем в полученную смесь вводят интерферон и стерилизуют фильтрованием, а на другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°C и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°C, затем смесь охлаждают до 32-35°C и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°C, после чего свечи формуют.
2. Лекарственное средство в форме ректальных свечей, полученных способом по п. 1.
RU2017129979A 2017-08-24 2017-08-24 Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) RU2674029C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017129979A RU2674029C1 (ru) 2017-08-24 2017-08-24 Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017129979A RU2674029C1 (ru) 2017-08-24 2017-08-24 Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2674029C1 true RU2674029C1 (ru) 2018-12-04

Family

ID=64603815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017129979A RU2674029C1 (ru) 2017-08-24 2017-08-24 Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2674029C1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2024253C1 (ru) * 1991-03-27 1994-12-15 Валентина Васильевна Малиновская Ректальные свечи и устройство для введения ректальных свечей в полость организма
RU2148988C1 (ru) * 1997-07-21 2000-05-20 Самойленко Игорь Иннокентьевич Усовершенствованная лекарственная форма человеческого интерферона-свеча
WO2001052826A2 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Supratek Pharma Inc. Novel podophyllotoxin compositions
RU2207138C1 (ru) * 2002-01-24 2003-06-27 Открытое акционерное общество "Биосинтез" Суппозитории ректальные с прополисом
RU2323738C1 (ru) * 2006-08-01 2008-05-10 Валентина Васильевна Малиновская Лекарственное средство для лечения вирусных и иных инфекций

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2024253C1 (ru) * 1991-03-27 1994-12-15 Валентина Васильевна Малиновская Ректальные свечи и устройство для введения ректальных свечей в полость организма
RU2148988C1 (ru) * 1997-07-21 2000-05-20 Самойленко Игорь Иннокентьевич Усовершенствованная лекарственная форма человеческого интерферона-свеча
WO2001052826A2 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Supratek Pharma Inc. Novel podophyllotoxin compositions
RU2207138C1 (ru) * 2002-01-24 2003-06-27 Открытое акционерное общество "Биосинтез" Суппозитории ректальные с прополисом
RU2323738C1 (ru) * 2006-08-01 2008-05-10 Валентина Васильевна Малиновская Лекарственное средство для лечения вирусных и иных инфекций

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1484033B1 (en) Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
DE69911993T2 (de) Polyol/öl-suspensionen zur verzörgerten freisetzung von proteinen
EP0615438B1 (en) A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
EP2289539B1 (de) Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6982253B2 (en) Liquid formulation of decitabine and use of the same
DE69936911T2 (de) Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite
US8252837B2 (en) Tamibarotene capsule preparation
ZA200604683B (en) Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment
KR20070005617A (ko) 마취용 고농도 프로포폴 마이크로에멀젼 조제물
CN107661288A (zh) 含有glp‑1 类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备
EP0211601A2 (en) Stabilization of growth promoting hormones
US20090036384A1 (en) Increasing pregnancy rates
EP3527195A1 (en) Pharmaceutical preparation containing polyethylene gylcol loxenatide and preparation method thereof
RU2674029C1 (ru) Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты)
US20080045447A1 (en) Fibrilliform-free insulin composition
EP1723172B1 (de) Erythropoietin-flüssigformulierung
RU2689320C1 (ru) Лекарственное средство в форме ректальных свечей и способ его приготовления
JPH10502628A (ja) 長時間作用オキシテトラサイクリン組成物
DE10348550A1 (de) Stabile wässrige G-CSF-haltige Zusammensetzungen
CA2324260C (en) Sulfurpenta fluorophenyl pyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
RU2381812C1 (ru) Стабилизированное иммунокорригирующее лекарственное средство виферон-форте для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний
JPH0761959B2 (ja) シリコンエラストマ−系徐放性製剤
US6174866B1 (en) Edible anti-parasite medication for domesticated animals
EP0748630B1 (en) Ulinastatin-containing suppository
US9616044B2 (en) Long acting compositions