RU2674029C1 - Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) - Google Patents
Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2674029C1 RU2674029C1 RU2017129979A RU2017129979A RU2674029C1 RU 2674029 C1 RU2674029 C1 RU 2674029C1 RU 2017129979 A RU2017129979 A RU 2017129979A RU 2017129979 A RU2017129979 A RU 2017129979A RU 2674029 C1 RU2674029 C1 RU 2674029C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- preparation
- suppositories
- temperature
- interferon
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 30
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 12
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 11
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 claims description 7
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 claims description 3
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 4
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 31
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 31
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 5
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940093797 bioflavonoids Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 1
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к технологии создания лекарственного средства в форме ректальных свечей на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний. Приготовление свечей осуществляют в два этапа, предварительно смешивают 0,01-1 мг/г сульфита или метабисульфита натрия, 10-60 мг/г кислоты аскорбиновой, 5-30 мг/г гидрокарбоната или карбоната натрия, 0,05-0,2 мг/г трилона Б, 0,05-0,2 мг/г полисорбата 80 и воду, очищенную от кислорода, в полученную смесь вводят 50000-5000000 МЕ/г интерферона альфа-2б и стерилизуют фильтрованием, затем 30-100 мг/г α-токоферола, 700-800 мг/г смеси витепсола H15 и витепсола W35 расплавляют при температуре 35-45°C и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°C, потом охлаждают до 32-35°C и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°C, после чего свечи формуют. Техническим результатом является стабилизация качества суппозиториев, повышение сроков хранения и предотвращение окисления ингредиентов в процессе приготовления и хранения готовых форм. 2 н.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Изобретение относится к фармакологии, а именно к технологии создания нового лекарственного средства в форме ректальных свечей широкого спектра действия на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний путем стимулирования иммунной системы с применением генноинженерных интерферонов.
Интерфероны относятся к тканевым гормонам, которые обеспечивают защиту от широкого спектра вирусов. Они обеспечивают соответствующее взаимодействие клеток между собой и с антителами, цитокинами, гормонами, и пр. Интерфероны обладают антимутагенной и антиканцерогенной активностью. Поэтому применение интерферонов в лекарственных средствах является наиболее перспективным. Известно, что активность интерферонов существенно возрастает в присутствии антиоксидантов.
В фармакологии используются различные лекарственные формы интерферона, но наибольшую эффективность показывает интерферон альфа для инъекционного и местного применения. Многочисленные клинические испытания препаратов интерферона показали, что при многих заболеваниях наиболее целесообразными являются лекарственные средства в виде ректальных свечей. Опыт применения таких средств демонстрирует отсутствие побочных эффектов, проявляющихся при парентеральном введении интерферона, и выработки антител к интерферону, которые существенно снижают эффективность терапии.
Известны свечи для ректального применения содержащие интерферон-α2, α-токоферол, витамин С и наполнитель, при следующих соотношениях компонентов:
Генно-инженерный рекомбинантный интерферон α-2 250-500 тыс.МЕ; α-токоферол 0,25-0,3 г; Витамин С 0,015-0,025 г; Наполнитель 1,0-1,5 г (патент РФ №2024253).
Недостатком таких свечей является низкая лечебная активность вследствие низкого высвобождения интерферона и его поступления в организм.
Известно лекарственное средство - Кипферон на основе интерферона человеческого рекомбинантного альфа типа с комплексным иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины классов А, М, G, и обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью (патент RU №2073522).
Недостатком данного препарата служит наличие антител, получаемых из крови человека. Этот препарат также потенциально опасен из-за возможного наличия человеческих вирусов.
Известно лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, содержащее интерферон человеческий рекомбинантный альфа, и/или бета, и/или гамма-типов, токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту или ее соли (натриевые или кальциевые), кальция пантотенат, антибактериальное и/или антисептическое вещество, или пробиотики, и/или пребиотики и основу со вспомогательными веществами (патент RU 2327486).
В данной технологии не учтены технологические и биологические особенности суппозиторных жировых основ и изготовления препарата на их основе, что снижает их потребительское качество.
Известно лекарственное средство Виферон, содержащее генно-инженерный интерферон альфа-2, антиоксидантный комплекс - аскорбиновую кислоту и токоферола ацетат (патент RU №2024253).
Недостатком данного лекарства является недостаточная стабилизация свойств жировой основы и готового препарата, низкая биодоступность активных веществ.
Наиболее близким техническим решением к изобретению является препарат на основе интерферона альфа, бета или гамма типов с витаминным комплексом (альфа-токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и их производные) содержит вспомогательные вещества, стабилизирующие свойства жировой основы и готового препарата - комплексообразующие, буферные растворы, кислоты, эмульгаторы, пластификаторы, стабилизаторы жировой суппозиторной основы и активности интерферона, консерванты и основу при следующих соотношениях компонентов на 1 г суппозиторной массы:
| Интерферон человеческий рекомбинантный | |
| альфа, и/или бета, и/или гамма типов 50 тыс. ME | -15 млн ME |
| Токоферола ацетат или его производные | 0,001-0,05 г |
| Аскорбиновая кислота и/или ее соли | 0,001-0,04 г |
| Комплексообразующие | 0,0005-0,05 г |
| Буферные растворы, кислоты | 0,001-0,075 г |
| Эмульгаторы, пластификаторы | 0,0001-0,1 г |
| Стабилизаторы жировой основы | 0,0025-0,01 г |
| Стабилизаторы активности интерферона | 0,001-0,025 г |
| Консерванты | 0,00001-0,001 г |
| Основа | остальное. |
В качестве основы использованы: масло какао, масло какао с твердым жиром и/или гидрогенизированными жирами (Кува - 300, 500, 900, Пакер различных марок, Масупол, Витебсол, Лазупол, Новата, Hisomel 100, 500 или другие подобные жиры). В качестве наиболее приемлемых для реализации изобретения указаны натуральное масло какао как основа, содержащая большое количество биологически активных веществ: витамины, биофлавоноиды, фосфолипиды и др. (патент РФ №2381812).
Недостатками данного средства являются технологическая сложность применения масла какао в силу нестандартности свойств, явлений полиморфизма - фазовые превращения с изменениями температуры плавления, малого объема удерживаемой воды. Это обусловливает другие технологические недостатки - необходимость введения целого ряда дополнительных компонентов и этапов работы при подготовке жировой основы. Большое число дополнительных веществ, непосредственно не являющихся лекарственными средствами несут опасность аллергических реакций. Технологический процесс изготовления такого многокомпонентного препарата весьма сложен. Стерилизация не может быть полноценной без разрушения или окисления части компонентов. Хранение приготовленных по данной технологии суппозиториев даже при низких температурах приводит к деструкции и окислению ряда компонентов, несмотря на наличие антиоксидантов и консервантов в составе. Кроме этого, особенности физико-химических и технологических свойств масла какао, характеризующиеся большим разбросом их показателей не позволяют обеспечить стабильность технологических процессов изготовления суппозиториев. Все это обусловливает низкую стабильность конечного продукта, достаточно быструю деструкцию или окисление физиологически активных компонентов в процессе хранения.
Сущность изобретения состоит в экспериментальном подборе состава и такой технологии приготовления суппозиториев, которая обеспечивала бы высокую стабильность качества изготовления и высокую продолжительность хранения без деструкции и окисления компонентов.
Задачей изобретения является разработка высокостабилизированного лекарственного средства на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, обладающего заданными физико-химическими, структурно-механическими и биологическими свойствами, обеспечивающими стабилизацию качества препарата и стабильность свойств при длительном хранении, за счет эмпирически подобранного технологического процесса.
Техническим результатом данного изобретения является стабилизация качества суппозиториев, повышение сроков хранения и предотвращение окисления ингредиентов в процессе приготовления и хранения готовых форм.
Технический результат достигается тем, что, по первому варианту изобретения, для приготовления используют следующий состав, мг в одном г:
| интерферон альфа - 2б, ME | 50000-5000000 |
| α-токоферол | 30-100 |
| карбонат или гидрокарбонат натрия | 5-30 |
| кислота аскорбиновая | 10-60 |
| метабисульфит или сульфит натрия | 0,01-1 |
| трилон Б | 0,05-0,2 |
| полисорбат | 80 0,05-0,2 |
| смесь витепсолов H15 и W35 | 700-800 |
| вода, очищенная от кислорода | - остальное, |
при этом отношение витепсола H15 к витепсолу W35 составляет от 1:3 до 3:1, а приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых предварительно смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, гидрокарбонат или карбонат натрия, трилон Б, полисорбат 80 и воду, очищенную от кислорода, затем в полученную смесь вводят интерферон и стерилизуют фильтрованием, а на другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°С и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°С, затем смесь охлаждают до 32-35°С и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°С, после чего свечи формуют.
По второму варианту технический результат достигается тем, что для приготовления используют следующий состав, мг в одном г:
| интерферон альфа - 2б, ME | 50000-5000000 |
| α-токоферол | 30-100 |
| аскорбат натрия | 10-30 |
| кислота аскорбиновая | 5-30 |
| метабисульфит или сульфит натрия | 0,01-1 |
| трилон Б | 0,05-0,2 |
| полисорбат 80 | 0,05-0,2 |
| смесь витепсолов H15 и W35 | 700-800 |
| вода, очищенная от кислорода | - остальное, |
при этом отношение витепсола H15 к витепсолу W35 составляет от 1:3 до 3:1, а приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых предварительно смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, аскорбат натрия, трилон Б, полисорбат 80 и воду, очищенную от кислорода, затем в полученную смесь вводят интерферон и стерилизуют фильтрованием, а на другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°С и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°С, затем смесь охлаждают до 32-35°С и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°С, после чего свечи формуют.
Применение в предлагаемом изобретении в качестве жировой основы смеси витепсола W-35, витепсола Н-15 и α-токоферола в сочетании с технологией подготовки и объединения с лекарственными и сопутствующими составляющими, позволяет обеспечить достижение технического результата. Особое значение имеет использование бескислородной воды. Растворенный в воде кислород приводит к потере аскорбиновой кислоты, окисляя ее в дегидроаскорбиновую кислоту.
В результате получаются суппозитории с особой эмульсией водного раствора физиологически активных веществ и жировой основы. В результате особых свойств дисперсионной среды из сплава витепсолов и α-токоферола при создании эмульсии образуется дисперсная фаза из «капсулированных» микрокапель водного раствора лекарственных компонентов. Образуется лиофобная эмульсия. Она термодинамически устойчива в присутствии указанного эмульгатора.
Аскорбиновая кислота, находящаяся одновременно с интерфероном в водной среде оказывает на последний многогранное стабилизирующее действие, обусловленное не только антиоксидантным и буферизирующим свойством кислоты и ее соли. Аскорбиновая кислота и ее натриевая соль имеют весьма высокую растворимость в воде, позволяющую создавать высококонцентрированные водные растворы с низкой активностью молекул воды. Кроме того, аскорбиновая кислота является типичным полиолом, приближаясь по своим свойствам к сахарам (углеводам), например сорбиту, манниту и пр., применяемым для стабилизации различных интерферонсодержащих лекарственных форм. Применение подобных сред в значительной степени препятствует протеканию дегенеративных реакций интерферона с участием воды, например гидролизу и рацемизации белка, а также значительно сдерживает микробиологический рост в среде. Такие растворы, по-видимому, можно отнести к промежуточной лекарственной форме между истинным раствором, когда активность молекул воды максимальна, и лиофилизатом, где активность молекул воды практически стремится к нулю.
Распределение указанного водного раствора в жировой дисперсионной среде в виде замкнутых микровключений значительно препятствует его непосредственному контакту с внешней средой и, как следствие, диффузии кислорода и углекислого газа из окружающей лекарственную форму атмосферы в водную фазу. В то же время жировая дисперсионная среда препятствует испарению воды из суппозитория и, как следствие, агрегации интерферона и кристаллизации аскорбиновой кислоты и ее соли, что крайне негативно отразилось бы на свойствах препарата.
Это позволяет значительно лучше защищать интерферон от окисления в готовой лекарственной форме, препятствуя накоплению его окисленных форм по метиониновым фрагментам в процессе хранения. Кроме того, отсутствие в суппозиториях твердых, не растворившихся включений (кристаллов или агрегатов действующих веществ), требующих определенного времени на растворение перед всасыванием, приводит к тому, что усвоение происходит наиболее эффективно, поскольку переход лекарственных компонентов осуществляется в организм непосредственно из сохраняющегося в эмульсии водного раствора по мере расплавления дисперсионной среды в организме.
Технология изготовления суппозиториев заключается в следующем.
Приготовление осуществляют в два этапа. Они могут быть реализованы в любой последовательности или параллельно. Смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, гидрокарбонат или карбонат натрия (или аскорбат натрия по второму варианту), трилон Б, полисорбат 80 и воду. Воду предварительно очищают от растворенного кислорода. В полученную смесь вводят интерферон, тщательно все перемешивают и смесь данного этапа стерилизуют фильтрованием. На другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°С и интенсивно перемешивают, постепенно поднимая температуру до 70-120°С. Тем самым получают высокую степень гомогенизации жировой основы с одновременной стерилизацией. Полученную основу охлаждают до 32-35°С и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°С. Перемешивание объединенных смесей обеих этапов может быть осуществлено ультразвуковым эмульгированием для лучшей гомогенизации смеси. Кроме того, ультразвуковое эмульгирование может быть использовано и при перемешивании ингредиентов на каждом этапе. Розлив суппозиторной массы в формы осуществляется обычными методами при постоянном перемешивании и температуре эмульсии в пределах 31-40°С (предпочтительно при 32°С). Затвердевание суппозиторной массы происходит в интервале 28-30°С.
В результате получаются суппозитории с истинной эмульсией водного раствора физиологически активных веществ и жировой основы. Это позволяет высвобождать лекарственную композицию равномерно и наиболее полно, поскольку переход лекарственных компонентов осуществляется в организм непосредственно из сохраняющегося в эмульсии водного раствора.
Способ по первому варианту исполнения иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1
Технология приготовления жировой основы включает одновременное или последовательное (в произвольной очередности) расплавление, при одновременном перемешивании, α-токоферола, витепсола W35 и витепсола H15 при температуре 45°С. Расплавы тщательно перемешивают и одновременно повышают температуру расплава до 70°С. Полученный гомогенный расплав охлаждают до 35°С. На втором этапе физиологически активные компоненты: карбонат натрия, кислоту аскорбиновую, трилон Б, сульфит натрия и полисорбат 80 смешивают с водой, не содержащей свободного кислорода, затем вносят интерферон альфа - 2б, перемешивают до полного растворения компонентов и стерилизуют фильтрацией.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении, мг на 1 г:
Суппозиторную массу готовят добавлением при интенсивном перемешивании смеси второго этапа, предварительно нагретой до 35°С к расплавленной жировой основе, также имеющей температуру 35°С. Интенсивное перемешивание продолжают до образования стабильной эмульсии. Розлив суппозиторной массы в формы осуществляют при ее постоянном перемешивании и температуре эмульсии 32°С. Затвердевание суппозиторной массы происходит в интервале 28-30°С.
Пример 2
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 1, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 40°С, а вместо сульфита натрия используют метабисульфит натрия. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 120°С, а затем охлаждают до 32°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
Пример 3
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 1, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 45°С, а вместо карбоната натрия используют гидрокарбонат натрия. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 100°С, а затем охлаждают до 33°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
В результате приготовления суппозиториев в соответствии с приведенными примерами 1-3 получают свечи ректального применения светло-желтого цвета цилиндрической формы диаметром 12 мм.
Суппозитории хранятся в течение 30 месяцев при температуре 2-8°С без потери лечебных свойств и других показателей качества готового продукта.
Показателями качества продукта выступают: водородный показатель рН; специфическая активность интерферона в млн. МЕ/г; содержание аскорбиновой кислоты в мг/г; содержание α-токоферола в мг/г.
Коэффициент вариации значений данных показателей, измеренных по истечении 30 месяцев хранения, относительно значений этих показателей, определенных у свежеприготовленных суппозиториев по всем вариантам состава и режимам приготовления не превысил 7%. Цвет суппозиториев остался без изменений.
Способ по второму варианту исполнения раскрывают примеры 4-6.
Пример 4
Технология приготовления жировой основы включает одновременное или последовательное (в произвольной очередности) расплавление, при одновременном перемешивании, α-токоферола, витепсола W35 и витепсола H15 при температуре 45°С.
Расплавы тщательно перемешивают и одновременно повышают температуру расплава до 120°С. Полученный гомогенный раствор охлаждают до 35°С. На втором этапе смешивают физиологически активные компоненты: аскорбат натрия, кислоту аскорбиновую, трилон Б, сульфит натрия и полисорбат 80 смешивают с водой, не содержащей растворенного кислорода, вносят интерферон альфа - 2б, перемешивают до полного растворения компонентов и стерилизуют фильтрацией.
Указанные компоненты берут в следующем соотношении, мг на 1 г:
Суппозиторную массу готовят добавлением при интенсивном перемешивании смеси второго этапа, предварительно нагретой до 35°С к расплавленной жировой основе, также имеющей температуру 35°С. Интенсивное перемешивание продолжают до образования стабильной эмульсии. Розлив суппозиторной массы в формы осуществляют при ее постоянном перемешивании и температуре эмульсии в пределах 32°С. Затвердевание суппозиторной массы происходит в интервале 28-30°С.
Пример 5
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 4, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 40°С, а вместо сульфита натрия используют метабисульфит натрия. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 70°С, а затем охлаждают до 32°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
Пример 6
Способ изготовления суппозиториев осуществляют аналогично примеру 4, но расплавление и смешивание компонентов жировой основы осуществляют при температуре 45°С. Температуру в процессе смешивания жировой основы поднимают до 100°С, а затем охлаждают до 33°С. При этой температуре смешивают жировую основу со смесью физиологически активных компонентов.
В результате приготовления суппозиториев в соответствии с приведенными примерами 1-3 получают свечи ректального применения светло-желтого цвета цилиндрической формы диаметром 12 мм.
Суппозитории хранятся в течение 30 месяцев при температуре 2-8°С без потери лечебных свойств и других показателей качества готового продукта.
Коэффициент вариации значений тех же, как и для первого варианта изобретения, показателей качества, измеренных по истечении 30 месяцев хранения, относительно значений этих показателей, определенных у свежеприготовленных суппозиториев перед закладкой на хранение по всем вариантам состава и режимам приготовления не превысил 6%. Цвет суппозиториев остался светло-желтым.
Таким образом, приготовление суппозиториев по предложенной технологии позволяет получить такую структуру и свойства эмульсии, при которой активные вещества остаются в водном растворе в виде микрокапель, равномерно распределенных в жировой основе, состав и структура которой предотвращает испарение воды или проникновение внешних газов в микрокапли. Это обеспечивает сохранность всех свойств лекарственных форм в течение длительного времени.
Claims (4)
1. Способ приготовления лекарственного средства в форме ректальных свечей, характеризующийся тем, что для приготовления используют следующий состав:
при этом отношение витепсола H15 к витепсолу W35 составляет от 1:3 до 3:1, а приготовление осуществляют в два этапа, на первом из которых предварительно смешивают сульфит или метабисульфит натрия, кислоту аскорбиновую, гидрокарбонат или карбонат натрия, трилон Б, полисорбат 80 и воду, затем в полученную смесь вводят интерферон и стерилизуют фильтрованием, а на другом этапе α-токоферол, витепсол H15 и витепсол W35 расплавляют при температуре 35-45°C и интенсивно перемешивают, поднимая температуру до 70-120°C, затем смесь охлаждают до 32-35°C и объединяют при интенсивном перемешивании со смесью первого этапа, предварительно нагретой до 32-35°C, после чего свечи формуют.
2. Лекарственное средство в форме ректальных свечей, полученных способом по п. 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017129979A RU2674029C1 (ru) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017129979A RU2674029C1 (ru) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2674029C1 true RU2674029C1 (ru) | 2018-12-04 |
Family
ID=64603815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017129979A RU2674029C1 (ru) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2674029C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2024253C1 (ru) * | 1991-03-27 | 1994-12-15 | Валентина Васильевна Малиновская | Ректальные свечи и устройство для введения ректальных свечей в полость организма |
| RU2148988C1 (ru) * | 1997-07-21 | 2000-05-20 | Самойленко Игорь Иннокентьевич | Усовершенствованная лекарственная форма человеческого интерферона-свеча |
| WO2001052826A2 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Supratek Pharma Inc. | Novel podophyllotoxin compositions |
| RU2207138C1 (ru) * | 2002-01-24 | 2003-06-27 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Суппозитории ректальные с прополисом |
| RU2323738C1 (ru) * | 2006-08-01 | 2008-05-10 | Валентина Васильевна Малиновская | Лекарственное средство для лечения вирусных и иных инфекций |
-
2017
- 2017-08-24 RU RU2017129979A patent/RU2674029C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2024253C1 (ru) * | 1991-03-27 | 1994-12-15 | Валентина Васильевна Малиновская | Ректальные свечи и устройство для введения ректальных свечей в полость организма |
| RU2148988C1 (ru) * | 1997-07-21 | 2000-05-20 | Самойленко Игорь Иннокентьевич | Усовершенствованная лекарственная форма человеческого интерферона-свеча |
| WO2001052826A2 (en) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Supratek Pharma Inc. | Novel podophyllotoxin compositions |
| RU2207138C1 (ru) * | 2002-01-24 | 2003-06-27 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Суппозитории ректальные с прополисом |
| RU2323738C1 (ru) * | 2006-08-01 | 2008-05-10 | Валентина Васильевна Малиновская | Лекарственное средство для лечения вирусных и иных инфекций |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1484033B1 (en) | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances | |
| DE69911993T2 (de) | Polyol/öl-suspensionen zur verzörgerten freisetzung von proteinen | |
| DE69212497T2 (de) | Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe | |
| US6982253B2 (en) | Liquid formulation of decitabine and use of the same | |
| DE69936911T2 (de) | Propofolhaltiges arzneimittel enthaltend sulfite | |
| US8252837B2 (en) | Tamibarotene capsule preparation | |
| EP2289539A1 (de) | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität | |
| KR20070005617A (ko) | 마취용 고농도 프로포폴 마이크로에멀젼 조제물 | |
| WO1995033474A1 (fr) | Composition medicinale | |
| US20050123592A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment | |
| CA1070615A (en) | Veterinary compositions of semi-synthetic penicillin | |
| CN107661288A (zh) | 含有glp‑1 类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备 | |
| EP0211601A2 (en) | Stabilization of growth promoting hormones | |
| US20090036384A1 (en) | Increasing pregnancy rates | |
| EP3527195A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing polyethylene gylcol loxenatide and preparation method thereof | |
| JPH0672108B2 (ja) | 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤 | |
| RU2674029C1 (ru) | Ректальные свечи и способ их приготовления (варианты) | |
| US20080045447A1 (en) | Fibrilliform-free insulin composition | |
| EP1723172B1 (de) | Erythropoietin-flüssigformulierung | |
| RU2689320C1 (ru) | Лекарственное средство в форме ректальных свечей и способ его приготовления | |
| JPH10502628A (ja) | 長時間作用オキシテトラサイクリン組成物 | |
| DE10348550A1 (de) | Stabile wässrige G-CSF-haltige Zusammensetzungen | |
| RU2381812C1 (ru) | Стабилизированное иммунокорригирующее лекарственное средство виферон-форте для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний | |
| US6174866B1 (en) | Edible anti-parasite medication for domesticated animals | |
| ES2358330T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de fsh y/o lh líquidas o liofilizadas junto con el tensioactivo no iónico poloxámero 188 y un agente bacteriostático. |