CN107661288A - 含有glp‑1 类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种GLP‑1类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备。本发明所述制剂包含有效成分GLP‑1 类似物融合蛋白，药用缓冲剂，渗透压调节剂，保护剂，表面活性剂和辛酸钠等。该制剂可用于治疗糖尿病及其相关病症。

Description

含有GLP-1 类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备
技术领域
本发明涉及一种GLP-1类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备方法，该制剂用于治疗糖尿病及相关的多种疾病的治疗。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物例如Exendin-4被广泛应用于2型糖尿病的治疗研究，但是由于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物对蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)的敏感性，导致其在血浆中的半衰期很短，从而造成给药频率过高，给临床应用带来不便。目前解决上述问题的技术手段主要包括缓释微球、PEG修饰、脂肪酸链修饰、白蛋白融合等，其中人白蛋白融合技术使用较多，此技术在保持目的蛋白的生物学活性和治疗功能的同时，提高其在体内半衰期。
目前在国内已有多种改造后的GLP-1类似药物上市，但是改造后的GLP-1制剂生物学活性下降，导致临床剂量的大幅增加，增加潜在的免疫原性风险。限于注射给药容量问题，剂量增大势必导致药物制剂浓度的增高，高浓度的蛋白制剂在运输和贮存期间容易造成蛋白质聚体增加。已有的研究表明，治疗用蛋白聚体增加，会增加免疫原性(Anne S.DeGrootand David W.Scott,Trends Immunol Vol.28No.11:482-490)。重组蛋白多聚体会通过交联B细胞受体，激活B细胞增生从而启动B细胞和T细胞免疫。而且，重组蛋白多聚体也更容易被抗原递呈细胞(APC)所吞噬，从而加快驱使树突细胞(dendritic cell,DC)的成熟从而激发多种免疫反应。
另外蛋白质药物易降解易失活，不易长期保存。通常采用冻干粉针剂的方法来保存蛋白质药物，以延长保质期。但是，冻干粉针剂在使用前必须先溶解，病人自行使用不方便，甚至会出现安全性问题。针对上述问题，本发明提供一种GLP-1类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种GLP-1类似物融合蛋白的稳定液体制剂及其制备方法。
本发明所述制剂包含有效成分GLP-1类似物融合蛋白，药用缓冲剂，渗透压调节剂，保护剂，表面活性剂，辛酸钠等；
为了维持GLP-1类似物融合蛋白稳定性和活性，本发明所述制剂包含药用缓冲剂，调节pH在5.0-7.4之间，优选pH在6.0-7.0之间，更优选pH在6.4-7.0之间。所述缓冲剂包含但不仅限于柠檬酸/Na2HPO4混合物、醋酸盐混合物、N a2HPO4/NaH2PO4混合物、Tris盐酸、组氨酸/组氨酸盐酸混合物。药用缓冲剂的浓度优选为15-50μmol/ml，再优选为15-40μmol/ml，更优选为20-30μmol/ml。本发明优选药用缓冲剂为柠檬酸/Na2HPO4混合物、醋酸盐混合物、Na2HPO4/NaH2PO4混合物，再优选为柠檬酸/Na2HPO4混合物、Na2HPO4/NaH2PO4混合物，更优选为Na2HPO4/NaH2PO4混合物。
为了满足GLP-1类似物融合蛋白在治疗时的等渗状态，本发明所述制剂包含渗透压调节剂，渗透压调节剂是生理耐受性化合物，可赋予制剂合适的张力以阻止穿过细胞膜的净水流。这类化合物包含NaCl，甘露醇，蔗糖，海藻糖和木糖醇等。渗透压调节剂优选浓度为10-80mg/ml，再优选浓度为20-60mg/ml，更优选浓度为30-45mg/ml。渗透压调节剂的优选为甘露醇、海藻糖或木糖醇，更优选的渗透压调节剂是甘露醇。
为了防止GLP-1类似物融合蛋白降解，增加其稳定性，本制剂加入一些氨基酸作为保护剂，所述氨基酸选自但不仅限于甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、组氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、谷氨酸和天冬氨酸等。优选氨基酸为甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、 脯氨酸和蛋氨酸，更优选为甘氨酸、组氨酸和蛋氨酸。保护剂优选浓度为2-50mg/ml，再优选浓度为5-30mg/ml，更优选浓度为10-15mg/ml。
为了增加药物制剂的稳定性，抑制聚体生成，本药物制剂包含聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、二甲基亚砜或其它药学上可以接受的表面活性剂中的一种或多种。表面活性剂的优选浓度为0.1-1.2mg/ml，再优选浓度为0.2-1.0mg/ml，最优选浓度为0.3-0.6mg/ml。表面活性剂优选为聚山梨酯20和聚山梨酯80，更优选为聚山梨酯80。
本发明所述药物制剂还包含辛酸钠，优选浓度为1-5mg/ml，再优选浓度为2-4mg/ml，更优选浓度为3mg/ml。
本发明的技术人员发现，对GLP-1类似物融合蛋白进行短暂的热处理有利于制剂稳定性的提高。热处理的优选温度为45-55℃，时间0.5-1.5小时，更优选时间为0.5-1小时。
本发明所述制剂的制备方法：向GLP-1类似物融合蛋白原液中加入辛酸钠固体至终浓度0.3-6mg/ml，充分混匀后加热至45-55℃，并保温0.5-1.5h。加热后样品冷却至室温后加入相应药用缓冲剂、渗透压调节剂、表面活性剂、保护剂等，混合均匀，过滤除菌，分装。
本发明的药物制剂可以通过多种途径给予病人，包括但不局限于静脉给药，肌肉注射给药，皮下给药，腹膜给药，下呼吸道给药或者口服给药。
本发明药物制剂可治疗多种疾病和病症，主要用途是治疗糖尿病及其相关疾病。所述疾病包括：2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖、2型糖尿病患者严重心血管事件和其他严重并发症等
为了进一步阐明本发明，提供了下列例子，这些例子仅仅是为了进一步说明本发明，并不意味着作为一种限制。
具体实施例
实施例1不同pH对制剂稳定的影响
1.1pH初步筛选
各组含5.0mg/ml GLP-1类似物融合蛋白、不同pH的20μmol/ml醋酸/醋酸钠缓冲液或Tris-HCl缓冲液，pH4.0-10.0，设置13组，如表1所示。各组样品经无菌过滤后分装至无菌无热源西林瓶中，加塞轧盖后放置37℃恒温箱中，分 别于第15天和第30天取样，采用10％非还原SDS-PAGE检测样品，结果详见表2。
表1pH初筛表格
组别 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
pH 4.0 4.4 5.0 5.4 6.0 6.4 7.0 7.4 8.0 8.4 9.0 9.4 10.0
表2不同pH下10％非还原SDS-PAGE结果
结果表明，pH4.4组蛋白全部析出。其他组进行电泳后发现pH≤5.0、pH≥8.0的样品聚体明显升高。在该实验中pH5.4-7.4的缓冲体系中的样品变化相对较少。
1.2pH及缓冲体系筛选
使用不同的缓冲溶液配制150mg/ml GLP-1类似物融合蛋白药物制剂，详见表3。各组经无菌过滤分装至无菌无热源的西林瓶中，加塞轧盖后37℃放置15 天，采用10％非还原SDS-PAGE检测纯度，结果详见表3。
表3不同缓冲体系及10％非还原SDS-PAGE结果
结果表明，pH6.4与7.0组相对较好，且各缓冲对间没有明显差异。
实施例2辛酸钠对于GLP-1类似物融合蛋白稳定性的影响
考察辛酸钠对GLP-1类似物融合蛋白稳定性的影响。GLP-1类似物融合蛋白置换至30μmol/ml磷酸盐缓冲液(pH6.5)中，终浓度25mg/ml，按表4处理。处理后样品无菌过滤分装至无菌无热源的西林瓶中，加塞轧盖后置于37℃恒温培养箱中进行加速考察，于第15天和第30天取样，采用10％非还原SDS-PAGE方法检测，结果详见表5。
表4各组样品添加辛酸钠及热处理情况
组别 处理方式
1 未添加辛酸钠并50℃热处理1h
2 添加辛酸钠(0.3mg/ml)并50℃热处理1h
3 添加辛酸钠(3mg/ml)并50℃热处理1h
4 添加辛酸钠(6mg/ml)并50℃热处理1h
5 添加辛酸钠(6mg/ml)并55℃热处理1h
6 未添加辛酸钠，未热处理
表5不同热处理下10％非还原SDS-PAGE检测结果
结果发现，组1和对照组2在热处理过程中均已发生浑浊，而其余各组在热处理过程中没有明显变化。同时通过SDS-PAGE检测结果发现，未添加辛酸钠组与添加不同浓度辛酸钠组相比，纯度明显降低。
实施例3不同保护剂(氨基酸)对GLP-1类似物融合蛋白稳定性影响
氨基酸有利于抑制蛋白降解及聚体的生成。本实施例考察了各种氨基酸对GLP-1类似物融合蛋白稳定性的影响。各组含GLP-1类似物融合蛋白置换至30μmol/ml磷酸盐缓冲液(pH6.5)中，至终浓度5mg/ml，添加各组氨基酸单组分并适当调节pH至6.5，种类及浓度详见表6，所有组均经过无菌分装至西林瓶，加塞轧盖后置于37℃恒温培养箱中进行加速考察。分别于第15天和第30天取样，采用10％非还原SDS-PAGE和SEC-HPLC方法检测，结果详见表7。
表6不同氨基酸添加浓度
组别 名称 添加终浓度
1 甘氨酸 25mg/ml
2 丝氨酸 30mg/ml
3 半胱氨酸 36mg/ml
4 丙氨酸 27mg/ml
5 苏氨酸 36mg/ml
6 赖氨酸 45mg/ml
7 精氨酸 55mg/ml
8 脯氨酸 50mg/ml
9 异亮氨酸 33mg/ml
10 组氨酸 31mg/ml
11 蛋氨酸 22mg/ml
12 亮氨酸 13mg/ml
13 色氨酸 4mg/ml
14 谷氨酸 6mg/ml
15 天冬氨酸 2.5mg/ml
表7不同氨基酸缓冲液10％SDS-PAGE及SEC-HPLC检测结果
综合SDS-PAGE和SEC-HPLC结果分析，甘氨酸，组氨酸及蛋氨酸有利于GLP-1类似物融合蛋白稳定性的提高。
实施例4不同渗透压调节剂对GLP-1类似物融合蛋白稳定性影响
考察不同多元醇、NaCl等对GLP-1类似物融合蛋白稳定性的影响。各组含GLP-1类似物融合蛋白置换至30μmol/ml磷酸盐缓冲液(pH6.5)中，至终浓度5mg/ml，添加各组渗透压调节剂单组分，种类及浓度详见表8。各组经无菌过滤分装至西林瓶，加塞轧盖后，置于37℃恒温培养箱中，分别于第15天和第30天取样，采用10％非还原SDS-PAGE和SEC-HPLC方法检测，结果详见表9。
表8渗透压调节剂配制浓度
组别 名称 最终浓度
1 NaCl 9mg/ml
2 NaCl 0.9mg/ml
3 甘露醇 55mg/ml
4 甘露醇 5.5mg/ml
5 蔗糖 100mg/ml
6 蔗糖 12mg/ml
7 海藻糖 120mg/ml
8 海藻糖 12mg/ml
9 木糖醇 50mg/ml
10 木糖醇 5mg/ml
表9不同氨基酸缓冲液10％非还原SDS-PAGE及SEC-HPLC检测结果
结果表明，较好的渗透压调节剂为甘露醇和海藻糖。
实施例5不同表面活性剂对GLP-1类似物融合蛋白的影响
表面活性剂可抑制蛋白分子间相互作用，增加蛋白质溶解性。我们考察了聚山梨酯80和聚山梨酯20对GLP-1类似物融合蛋白浓度聚体的影响。
各组GLP-1类似物融合蛋白置换至30μmol/ml磷酸盐缓冲液(pH6.5)中，至浓度25mg/ml，加入甘露醇至浓度40mg/ml，组氨酸浓度5mg/ml。同时加入5％的聚山梨酯80及5％的聚山梨酯20母液分别使其终浓度为0.03mg/ml，0.25mg/ml及1.6mg/ml。置于37℃恒温培养箱中，15天和30天取样，采用SEC-HPLC方法检测。结果表明，聚山梨酯80可以明显抑制GLP-1类似物融合蛋白聚体生成，聚山梨酯20没有抑制聚体生成的效果，结果详见表10。
表10不同聚山梨酯体系条件下37℃考察SEC纯度
实施例6 GLP-1类似物融合蛋白制剂处方制备方法及处方的筛选
结合上述若干实验，将一些辅料组合进行处方长期稳定性实验。GLP-1类似物融合蛋白超滤至30μmol/ml的磷酸盐缓冲液中，按3mg/ml加入辛酸钠固体，50℃保温1h。配制含30μmol/ml磷酸盐缓冲液的甘氨酸、组氨酸、蛋氨酸、甘露醇及海藻糖浓配液，与加热后GLP-1类似物融合蛋白混合至蛋白浓度为25mg/ml，再用稀NaOH或稀磷酸调节pH至6.5左右，处方详见表11。各组经无菌过滤分装至无菌无热源的西林瓶中，加塞轧盖后置于4-8℃冰箱长期考察。取样进行检 测，检测项目为SEC-HPLC和生物学细胞活性检测，结果详见表12。
表11不同制剂处方组分
表12各组制剂处方SEC-HPLC及活性检测结果
注：所有组别活性均与初始样比较。
从实验结果来看，除组7外，其余各组SEC-HPLC及活性检测没有明显差异。
实施例7体外活性研究
利用CHO DG44细胞研究GLP-1类似物融合蛋白的体外活性(所用融合蛋白为实施例6制剂处方组别6在4-8℃放置6个月的样品)，以albiglutide作为 对照。主要研究原理为GLP-1能与细胞膜上的GLP-1receptor结合，激发细胞膜信号通路使胞内cAMP(环化腺苷酸)的量上升，作用于下游元件cAMP response element(CRE)，从而使其下游的luciferase(荧光素酶)基因表达，通过检测luciferase催化其底物产生的荧光强度而到达检测GLP-1类产品生物活性的目的。GLP-1类似物融合蛋白和albiglutide的RLU数值分别取平均值，以浓度的对数值为横坐标，RLU数值平均值为纵坐标，通过Origin70分析软件进行四参数拟合，绘制量效曲线，获得EC50值。结果，aibiglutide的EC50为2.55nmol/L，而GLP-1类似物融合蛋白的EC50为0.55nmol/L，即GLP-1类似物融合蛋白的活性约为aibiglutide的5倍。

Claims (13)

1.一种GLP-1类似物融合蛋白的稳定液体制剂，所述制剂包含有效成分GLP-1类似物融合蛋白，药用缓冲剂，渗透压调节剂，保护剂，表面活性剂和辛酸钠等：
2.权利要求1所述的稳定液体制剂，pH在5.0-7.4之间，优选pH在6.0-7.0之间，更优选pH在6.4-7.0之间。
3.权利要求1所述的稳定液体制剂，药用缓冲剂选自柠檬酸/Na2HPO4混合物、醋酸盐混合物、Na2HPO4/NaH2PO4混合物，优选为柠檬酸/Na2HPO4混合物、Na2HPO4/NaH2PO4混合物，优选浓度为15-50μmol/ml，再优选浓度为15-40μmol/ml。
4.权利要求3所述的稳定液体制剂，药用缓冲剂优Na2HPO4/NaH2PO4混合物，优选浓度为20-30μmol/ml。
5.权利要求1所述的稳定液体制剂，渗透压调节剂选自甘露醇、海藻糖或木糖醇，优选浓度为10-80mg/ml，再优选浓度为20-60mg/ml。
6.权利要求5所述的稳定液体制剂，渗透压调节剂优选甘露醇，优选浓度为30-45mg/ml。
7.权利要求1所述的稳定液体制剂，保护剂优选氨基酸，优选浓度为2-50mg/ml，再优选浓度为5-30mg/ml。
8.权利要求7所述的稳定液体制剂，保护剂优选甘氨酸、组氨酸或蛋氨酸，浓度优选10-15mg/ml。
9.权利要求1所述的稳定液体制剂，表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、二甲基亚砜，优选浓度为0.1-1.2mg/ml，再优选浓度为0.2-1.0mg/ml。
10.权利要求9所述的稳定液体制剂，表面活性剂优选聚山梨酯80，优选浓度为0.3-0.6mg/ml。
11.权利要求1所述的稳定液体制剂，辛酸钠优选浓度为1-5mg/ml，再优选浓度为2-4mg/ml，更优选浓度为3mg/ml。
12.权利要求1-11任意一项所述的稳定液体制剂的制备方法，包含以下步骤：GLP-1类似物融合蛋白原液中加入辛酸钠固体，45-55℃保温0.5-1.5h，加入药用缓冲剂、渗透压调节剂、表面活性剂、保护剂等，混合均匀，过滤除菌，分装。
13.权利要求1-11任意一项所述的稳定液体制剂，用于治疗糖尿病及其相关疾病。
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