KR920003559B1 - 만성 당뇨병의 합병증 치료용 피리도-피리다지논 아세트산 - Google Patents

만성 당뇨병의 합병증 치료용 피리도-피리다지논 아세트산 Download PDF

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화이자 인크.
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Abstract

내용 없음.

Description

만성 당뇨병의 합병증 치료용 피리도-피리다지논 아세트산
본 발명은 신규 피리다지논 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 피리도-피리다지논 아세트산 화합물의 신규계열에 관한 것이다. 이 화합물들은 당뇨병으로부터 발생되는 특정 만성 합병증(예, 당뇨성 백내장, 망막증, 신장병 및 신경병)의 치료에 유용하다.
신규하고 양호한 경구용 당뇨병 치료제를 얻으려는 종래의 시도들은 대부분 혈당량을 낮추는 신규화합물을 합성하려는 노력들을 수반하였다. 보다 최근에는, 당뇨성 백내장, 신장병, 신경병 및 망막증 등과 같은 당뇨병의 특정 만성 합병증을 예방하거나 저지시키는 여러가지 유기화합물의 효과에 관한 연구가 행해졌다. 예를 들면, 미합중국 특허 제3,821,383호에 있어서, 세스탕즈 등(K.Sestanj et al)은 1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e]이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 몇가지 밀접하게 연관된 그의 유도체들과 같은 알도스 리덕타제 억제제들은 이들이 저혈당성인 것으로 알려지진 않았으나 상기 목적에 유용함을 기재하고 있다. 또한, 미합중국 특허 제4,251,528호에 있어서 브리톤 등[D.R.Brittain et al)은 유용한 알도스 리덕타제 억제 특성을 갖는 것으로 보고된 여러가지 방향족 탄소환식의 옥소프탈라지닐 아세트산 화합물을 기재하고 있다. 이 화합물들 모두는 인체 내에서 주로 알도스류(예, 글루코오스 및 갈락토오스)의 대응 폴리올류(예, 소르비톨 및 갈락티톨)로의 환원을 촉매하는데 일차적으로 관여하는 효소인 알도스 리덕타아제의 활성을 억제함으로서 작용한다. 이러한 방식으로, 갈락토오스혈증 환자의 수정체중의 갈락티톨 및 당뇨병 환자의 수정체, 망막, 말초 신경계 및 신장 중의 소르비톨의 바람직하지 못한 축적이 예방되거나 감소된다. 결과적으로, 눈의 수정체 중의 폴리올의 존재는 백내장과 동시에 수정체의 명확도의 손실을 초래하므로 이 화합물들은 눈에 발생하는 것을 포함한 특정 만성 당뇨병의 합병증을 억제한다.
본 발명은 당뇨 환자에게서 발생하는 특정 만성 합병증의 억제를 위한 알도스 리덕타제 억제제로서 유용한 신규 피리도-피리다지논 아세트산 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규 화합물들은 하기 일반식(I) 및 (II)의 6-치환-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세트산 및 7-치환-8-옥소-7H-피리도-[2,3-d]피리다진-5-일 아세트산 및 이들의 C1-C6알킬 에스테르 유도체 및 약리학상 허용되는 상기 산의 양이온과의 염기성염으로 되는 군 중에서 선택된다.
Figure kpo00001
식중, R은 수소 원자이거나 또는 메틸기이고, W는
Figure kpo00002
(여기서 n은 0 또는 1임)이거나 또는 R 및 W는, 이들이 결합된 중심 탄소원자와 함께 RCHW를 형성할 경우, 비닐기를 완성하고, X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬티오기이며, Y는 산소 또는 황원자이고, Z는 페닐, 티아졸로페닐, 트리플루오로메틸티아졸로페닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐옥사디아졸릴, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 트리아졸로피리디닐 또는 인돌기(여기서, 상기 페닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 및 페닐옥사디아졸기는 각각 벤젠 고리상의 최소 2개의 동일하거나 동일하지 않는 치환체로 임의로 치환되고, 상기 동일한 치환체는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기이며, 상기 동일하지 않은 치환체는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 히드록시기임)이다.
이들 신규 화합물들은 알도스 리덕타제 억제제로서 당뇨병 환자의 수정체 및 말초신경에 있어서 소르비톨 형성을 완화시키거나 억제하는 능력을 갖는다.
본 발명의 화합물 중 일군은 Z가 페닐, 벤조티오펜-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 또는 페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일인 일반식 I의 화합물 및 이들의 벤젠 고리-치환 유도체 뿐만 아니라 이들의 C1-C6저급알킬 에스테르를 포함한다. 이 군에 속하는 바람직한 화합물은 R 및 X가 각각 수소원자이고, Y가 산소원자이고, W가
Figure kpo00003
(여기서 n은 0임)이며 Z가 고리-치환 페닐기인 상기 산을 포함하며 하기의 방식으로 상기 산의 생성을 초래하는 중간체로서 부가 가치를 갖는 이들의 3급-부틸 에스테르를 역시 포함한다.
본 발명의 주요 화합물의 다른 군은 Z가 페닐, 벤조티오펜-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 또는 페닐-1,2,4-옥스디아졸-3-일인 일반식 II의 화합물 및 이들의 벤젠 고리-치환 유도체 이외에 이들의 C1-C6알킬에스테르를 포함한다. 이 군내의 바람직한 화합물은 R 및 X가 각각 수소원자이고, Y가 산소원자이며, W가
Figure kpo00004
(여기서 n은 0임)이고 Z가 고리-치환 페닐기인 것들을 포함하며 하기의 방식으로 상기 산의 생성을 초래하는 중간체로서 부가가치를 갖는 이들의 3급-부틸 에스테르를 역시 포함한다.
특히 중요한 것들은 6-(5-트리플루오로메틸 벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피라다진-8-일아세트산, 6-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도-[2,3-d]피리다진-8-일아세트산, 6-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥스디아졸-3-일메틸]-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세트산 및 6-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세트산과 같은 본 발명의 상기 대표적이고 바람직한 일부의 화합물이다.
본 발명의 신규 화합물을 제조하기 위해 사용한 공정에 의하여, 하기 일반식 III 또는 IV의 적절히 치환된 피리도-피리다지논 아세트산 저급알킬 에스테르(유용한 비치환 고리-질소원자를 가짐)를 일반식 HalRCHWZ [여기서 R,W(함께 취해질 경우 R 및 W를 포함함) 및 Z는 각각 최종 생성물의 일반식 I 내지 II에서 상기 정의한 바와 같고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 중 하나임]을 갖는 화합물의 적절한 아랄킬 또는 헤테로 아랄킬 할라이드와 반응시킨다.
Figure kpo00005
식중, X 및 Y는 각각 상기 정의한 바와 같고, R'은 C1-C6알킬기(바람직하기로는 3급-부틸기)이다.
이 반응은 통상적으로 알칼리성 금속 할로겐화물, 알카놀레이트 또는 아미드 또는 알칼리금속-알킬 아릴(예, 페닐) 화합물과 같은 염기성 축합체의 존재 하에서 진행되며 바람직하기로는 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 환식 에테르 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 환식 아미드 또는 N,N-디-(저급알킬) 저급 알카노아미드를 사용한 반응-불활성 극성 유기용매중에서 통상 행해진다. 바람직한 용매는 구체적으로 디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 상기 용매들을 포함한다. 일반적으로, 실질적으로 동물량의 반응제 및 시약이 사용되고(즉, 비치환 피리도-피리다지논 아세트산 에스테르 출발 물질에 대하여 할로겐화 시약 0.80 내지 1.25몰), 반응은 약 7 내지 약 64시간의 기간동안 약 5℃ 내지 약 80°의 범위이내인 온도에서 행해진다. 반응은 통상적으로 적어도 약 2시간 및 바람직하기로는 약 16시간 동안, 실온(약 20℃)에서 보통 수행된다. 반응 압력은 이들 목적에 대하여 중요하지는 않으며, 일반적으로, 반응은 약 0.5 내지 약 2.0기압, 및 바람직하기로는 대기압(즉, 약 1기압에서)에서 행해질 것이다. 반응에 필요한 축합제는 모두 앞서 열거한 알칼리 금속 염기류의 계열로부터 선택된 것들로서 이들은 약산성 비치환 피리도-피리다지논 아세트산 에스테르와의 염을 형성하기에 충분히 강한 반면 반응조건하에서 유기 분자를 분해시키기에 충분히 못한 온화한 것이다.
상기 염기 축합제들은, 예컨데, 수소화나트륨, 수소화리튬 및 수소화칼륨 등 외에 메틸산 나트륨 및 3급-부톡시화 칼륨과 같은 저급 알칸올 나트륨 및 칼륨 및 아미드화나트륨, 아미드화리튬, 아미드화칼륨등과 같은 알칼리 금속 아미드류를 포함한다. 반응의 종결시, 목적 피리도-피리다지논 아세트산 알킬 에스테르는 당업계에 숙련된 자들에게 잘 알려진 표준방법을 사용함으로서 반응 혼합물로부터 용이하게 회수된다. 즉, 반응 혼합물을 먼저 빙수로 희석시킨 후 이어서 묽은 산 용액으로 산성화시키는 한편, 목적 피리도-피리다지논 에스테르 최종 생성물을 용이하게 결정화시키거나 또는 적어도 상기 산성화된 수용액으로부터 석출시킨다. 이어서, 필요할 경우, 추가의 정제를 바람직하기로는, 용출제로서 염화메틸렌/에틸 아세테이트(1 : 1용적)를 사용한 실리카 겔상에 컬럼 크로마토그라피의 방법에 의해 행할 수 있다.
이어서 상기한 바와 같이 제조된 저급 알킬 피리도-피리다지논 아세트산 에스테르의 본 발명의 대응 유리산 최종 생성물로의 전환은 바람직하기로는 실온 또는 그 이하의 범위의 온도에서 농축 황산 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 종래의 산-촉매 경로를 통한 가부분해에 의한 간편한 방법으로 쉽게 행해진다. 일반적으로, 산-촉매 가수분해 반응은 약 5℃ 내지 약 30℃까지의 모든 온도 범위에서 약 5분 내지 약 6시간 동안 행해진다. 반응의 종결에 이어서 목적 피리도-피리다지논 아세트산 최종 생성물은, 예컨데, 상기와 같이 얻은 석출 생성물을 여과시킨 후 염기로 추출하고 이어서 무기산으로 재산성화시키는 것과 같은 표준 공정에 의해 반응 혼합물로부터 쉽게 단리하여 순수한 최종 형태의 목적 산 화합물을 생성한다. 이어서 나중 물질의 추가의 정제는, 필요시, 바람직하기로는 에탄올과 같은 저급 알칸올 또는 에틸 아세테이트와 같은 저급 알칸올성 산에스테르를 사용하여 적합한 용매로부터의 재결정화 방법에 의해 행할 수 있다.
일반식 I 또는 II의 Z가 히드록시페닐기인 본 발명의 화합물은 당업계에 숙련된 자들에게 잘 알려진 표준기술에 의해 상기 화합물을 단순히 디알킬화시킴으로서 Z가 메톡시페닐기인 대응 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예컨데, 사브롬화 붕소는 페닐부분 상의 파라 위치에서 메톡시기를 갖는 6-벤질-5-옥시-6H-피리도[2,3-d]-피레리다진-8-일아세트산 화합물(일반식 II화합물)을 대응하는 P-히드록시 화합물로 용이하게 전환시킨다. 더욱이, Z가 알콕시페닐기이고 상기 고리-치환체가 1개 이상의 탄소원자로 된 저급 알콕시기인 본 발명의 일반식 I의 특정 화합물은 먼저 상기 화합물을 대응 히드록시 유도체로 전환시킨 후, 당업계에 숙련된 자들에게 잘 알려진 방식으로, 예컨대, 요오드화 에틸 또는 브롬화 이소프로필로 나중의 물질을 알킬화시킴으로서 대응 메톡시 화합물로부터 별도로 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 일반식 I 및 II의 피리도-피리다지논 아세트산 최종 생성물은 본 발명의 치료 목적에 대해서와 같이 사용될 수 있거나 아니면 이들은 단순히 통상의 방법에 의하여 그의 대응 저급 알킬(C1-C6)에스테르 유도체로 전환될 수 있다. 본 발명의 피리도-피리다지논 아세트산의 저급 알킬 에스테르는 종래의 유기공정에 의하여 산 촉매 존재중에서 상기 산을 적절한 알코올로 축합시킴으로서 제조된다. 이 방법은 주 공정 단계에서 쉽게 얻어지지 않는 에스테르에 대한 간편한 경로를 제공한다.
본 발명의 제1공정 단계에 있어서(일반식 I 및 II의) 6-치환-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세트산 에스테르 및 7-치환-8-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리다진-5-일 아세트산 에스테르를 제조하는데 필요한(일반식 III 및 IV의) 비치환 피리도-피리다지논 아세트산 에스테르 출발물질은 모두 신규한 화합물로서 이들은 (1) 공지의 2,3-피리딘디카르복실산 무수물을 적절한(알콕시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 화합물과 반응시켜서 본질적으로 대응 3-옥소-피리도[3,2-e]푸란-1-일리덴 아세트산 알킬 에스테르 및 3-옥소피리도[2,3-c]푸란-1-일리덴 아세트산 알킬에스테르를 생성하고 이어서 (2) 나중의 화합물을 그의 구성 부분(보통, 상기 에스테르)으로 크로마토그라피에 의해 분리시킨 후 (3) 상기 분리된 에스테르를 유기 합성의 통상적인 방법에 의해 히드라진 수화물로 반응시켜 목적출발물질을 형성시킴으로서 제조된다. 이들 3반응 공정은 이하 본 명세서의 실험부분에서 상세히 기재된다(제조예 A-C참조).
상기 제약상 허용되는 염기성 염을 제조하기 위해 본 발명에서 사용된 화학 염기들은, 예컨대, 6-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메닐)-5-옥소-6H-피리도-[2,3-d]피리다진-8-일아세트산과 같은 하기 피리도-피리다지논 아세트산 화합물과 비독성의 염기성 염을 형성하는 것들이다. 이들 비독성의 염기성 염들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학상 허용되는 양이온으로부터 유도한 것들을 포함한다. 이 염들은 상기 피리도-피리다지논 아세트산 화합물을 바람직한 약리학상 허용되는 양이온의 수용액으로 처리한 후, 이어서 생성된 용액을 바람직하기로는 감압 하에서 건조증발시킴으로서 용이하게 제조할 수 있다. 별법으로, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 목적하는 알칼리 금속알콕시드를 함께 혼합시킨 후, 이어서 생성된 용액을 상기한 바와 동일한 방식으로 건조증발시킴으로서 제조해도 좋다. 어느경우에 있어서든, 반응제의 화학양론적 정량을 반응의 종결 및 목적 최종 생성물의 최대 수율을 확인하기 위해 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 피리도-피리다지논 아세트산 화합물들은 여러 당뇨병 환자의 좌골신경 및 수정체 모두에 있어서 소르비톨 농도를 효과적으로 낮추는 이들의 능력에 비추어 볼때, 만성 당뇨병의 합병증의 억제를 위한 알도스 리덕타제 억제제로서 아주 유용하다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 일반식 I 및 II의 화합물은 경구, 국소 또는 비경구 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물들은 치료할 환자의 체중 및 상태 및 선택된 특정 투여경로에 따라 변수가 생기긴 하나 약 0.5mg 내지 약 25mg/체중 5kg/일까지의 범위로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
이 화합물들은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 배합하여 상기 경로 중 하나로 투여해도 좋으며, 이들 투여는 단일 또는 다복용형으로 행할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물들은 다양한 다른 투여 형태로 투여할 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 함당정제, 경질캔디, 산제, 분무제, 현탁액제, 주사액제, 엘릭시르제, 시럽제 등의 형태로 여러가지 제약상 허용되는 불활성 담체와 혼합시켜도 좋다. 이러한 담체들은 고상 희석제 또는 충진제, 멸균 수용성 매질 및 여러가지 비독성 유기용매를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물들은 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 90중량%까지의 범위에 걸친 농도로 상기 투여형 중에 함유되어 목적하는 단위 투여량을 제공할 것이다.
경구 투여를 위해, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘과 같은 여러가지 부형제를 함유한 정제는 여러가지 붕해제(예, 전분, 바람직하기로는 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산 및 특정 복합 규산염)를 결합제(예, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 및 아카시아)와 혼합시켜 사용해도 좋다. 또한, 활윤제(예, 스테아르산 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨 및 탈크)는 때때로 정제 제형목적에 매우 유용하다. 유사한 형태의 고상 조성물은 또한 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐제 중의 충진제로서 사용해도 좋으며, 이와 관련하여 바람직한 물질들은 또한 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 것이다. 현탁액제 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여용에 요망될 경우, 그의 필수 활성 성분들은 여러가지 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요시 유화 및/또는 현탁제를 물, 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 글리세린 및 이들의 여러가지 혼합물과 같은 희석제와 함께 혼합시켜도 좋다.
비경구 투여를 위해, 참깨 또는 낙화생유 중의 프로필렌 글리콜 또는 N,N-디메틸포름아미드 수용액 중의 이들 피리도-피리다지논 아세트산 화합물(에스테르를 포함함)의 용액 뿐만 아니라 대응하는 수용성의 상기 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염의 멸균 수용액을 사용해도 좋다. 이들 수용액들은 필요할 경우 적절하게 완충시켜야 하며 액성 희석제를 먼저 충분한 식염 또는 글루코오스로 등장성이 되게한다. 이들 특정 수용액들은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사용으로 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 살균 용액 매질은 모두 당업계에 숙련된 자들에게 잘 알려진 표준기술에 의해 쉽게 얻을 수 있다. 또, 상기 피리도-피리다지논 아세트산 화합물은 적절한 안구용 용액(0.5-2.0%)을 눈에 적가함으로서 국소적으로 투여하는 것 역시 가능하다.
만성 당뇨증의 합병증의 억제를 위한 시약으로서 본 발명의 화합물의 활성은 한개 이상의 하기 표준 생물학 또는 약리학적 시험 즉, (1) 단리한 알도스 리덕타제의 효소활성을 억제하는 이들의 능력을 측정하는 시험; (2) 급성의 스트렙토조토신화시킨(즉, 당뇨병의) 쥐의 좌골신경에서 소르비톨 축적을 완화시키거나 억제하는 이들의 능력을 측정하는 시험; (3) 만성 스트렙토조토신 당뇨병 쥐의 좌골신경 및 수정체에 있어서 이미 증가된 소르비톨 농도를 역전시키는 이들의 능력을 측정하는 시험; (4) 급성의 갈락토오스혈증 쥐의 수정체에 있어서 갈락티톨 형성을 예방하거나 억제하는 이들의 능력을 측정하는 시험, 및 (5) 만성의 갈락토오스혈증 쥐에 있어서 백내장 형성을 지연시키고 수정체 유백도의 심도를 완화시키는 이들의 능력을 측정하는 시험을 성공적으로 통과하는 이들의 능력에 의해 결정된다.
[제조예 A]
염화메틸렌 1000ml중의 상업적으로 입수한 2,3-피리딘디카르복실산 무수물 29.8g(0.200몰) 및 3급-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐 포스포란 75.2g(0.200몰)로된 혼합물을 실온(약 20℃)에서 60시간 동안 교반시켰다. 이 단계의 종료시, 결과적인 반응혼합물을 감압하에서 거의 건조되도록 증발시킨 후 이어서, 이와 같이 얻은 잔류물을 실리카겔 2.0kg으로 크로마토그라피시키고 이어서 에틸 아세테이트 중의 염화 메틸렌 49 : 1(용적비)용액으로 용출시켰다. 이어서 별개의 용출 분획을 박층 크로마토그라피의 방법에 의해 주의깊게 관찰한 후 두개의 상이한 생성물을 최종적으로 얻었다.
보다 덜 극성인 생성물(수득량, 2.09g)은 생성물(A)로 표시하고 E- 또는 Z-3-옥소피리도[2,3-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸 에스테르[1H-NMR(CDCl3,250MHz) 1.5(s,9H), 6.1(s,1H), 7.8(dd,J=6Hz,1H), 8.40(dd,J1=6Hz,J2=1Hz,1H), 9.1(dd,J1=6H,J2=1H,1H)] 및 E-3-옥소피리도[3,2-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸 에스테르[1H-NHR(CHCl3,250MHz) 1.5(s,9H), 6.2(s,1H), 7.9(dd,J=6Hz,1H), 9.0(dd,J1=6Hz,1H), 9.2(d,J=12Hz,1H)]의 (1; 1중량) 혼합물로서 동정되었다. 이 특정 생성물은 순수성분으로 분리하지 않았다.
보다 더 극성인 생성물(수득량, 14.1g)은 생성물(B)로 표시하고 E-3-옥소피리도[3,2-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸 에스테르 및 Z-3-옥소피리도[2,3-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸 에스테르의 (약 1 : 10중량)혼합물로서 동정되었다. 이어서, 이 특정 생성물을 실리카겔 500g으로 재크로마토그라피 시킨 후 이어서 에틸 아세테이트 중의 염화메틸렌 9 : 1(용적)용액으로 용출시킴으로서 더욱 정제하였다. 이어서 초기 용출 분획들을 감압하에서 증발시켜 융점 113-114℃인 순수 E-3-옥소-피리도[3,2-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸 에스테르, 1.89g(수율 : 4%)을 얻었다. 이어서, 이 방식으로 얻은 나중의 분획들을 증발시켜 융점 118℃인 순수한 E- 또는 Z-3-옥소피리도[2,3-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸아세트산 11.5g(수율 : 23%)을 얻었다.
[제조예 B]
에탄올 25ml중에 용해된 E- 또는 Z-3-옥소피리도[2,3-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸 에스테르(융점 118℃인 제조예 A의 생성물) 10g(0.04몰)로된 교반용액에 수소화히드라진 10ml을 적가한 후, 이어서 이 결과의 용액을 10분 동안 환류시켰다. 이 단계의 종결시, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 에탄올 용매를 제거하고, 이어서 얻은 잔류물을 물 20ml로 희석시킨데 이어 충분량의 10% 염산 수용액을 첨가함으로서 수용액의 최종 pH를 약 6.0의 값으로 조정하였다. 이어서, 이와 같은 방식으로 얻은 침전된 고상의 생성물을 흡입 여과의 방법에 의해 수집하고, 계속해서 일정 중량까지 공기-건조시켜 융점 178-179℃인 순수 3급-부틸 5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 8.9g(수율 : 85%)을 최종적으로 얻었다.
[제조예 C]
에탄올 10ml중에 용해된 E-3-옥소피리도[3,2-c]푸란-1-일리덴아세트산 3급-부틸 에스테르(융점 113-114℃인 제조예 A의 생성물) 1.85g(0.0075몰)로된 교반용액에 수소화히드라진 1.3ml을 첨가한 후, 이어서 1시간 동안 부드럽게 환류시켰다. 이 단계의 종결시, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 에탄올 용매를 제거하고, 이어서 얻은 용액 잔류물을 몰 20ml로 희석시킨데 이어 충분량의 10% 염산 수용액을 첨가함으로서 용액의 최종 pH를 약 2.0의 값으로 조정하였다. 이어서, 이와 같은 방식으로 얻은 침전된 고상의 생성물을 흡입 여과의 방법에 의해 수집하고, 계속해서 일정중량까지 공기-건조시켜 융점 186-188℃인 순수 3급-부틸 8-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리다진-5-일 아세테이트 1.36g(수율 : 69%)을 최종적으로 얻었다.
[실시예 1]
3급-부톡시화 칼륨 250mg(0.0022몰)을 함유한 N,N-디메틸포름아미드 5.0ml중에 용해된 3급 부틸 5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 500mg(0.002몰)으로된 교반용액에 2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸 550mg(0.0022몰)을 실온(약 20℃)에서 첨가한 후, 이어서 이 시점에서 생성된 용액을 약 16시간 (즉, 일야)의 기간 동안 교반시켰다. 이 단계의 종결후, 이어서 교반반응 혼합물을 빙수 20ml에 따르고, 충분량의 10% 염산 수용액을 첨가하여 최종 수용액의 pH를 약 5.0의 값까지 조정하였다. 이어서, 이와 같은 방식으로 얻은 침전된 고상의 조 생성물을 흡입 여과의 방법에 의해 수집한 후, 용출제로서 염화메틸렌 및 에틸아세트산의 1 : 1(용적) 혼합물을 사용하여 실리카 겔로 크로마토그라피의 방법에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같은 식으로, 융점이 121-122℃인 순수 3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 600mg(수율 : 69%)을 최종적으로 얻었다.
[실시예 2]
2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸 대신에 2-클로로메틸-5-플루오로벤조티아졸을 반응제로서 상기와 같이 동몰비로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 공정을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물을 3급-부틸 6-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-(6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트이었다;1H-NMR(CDCl3,250MHz) 1.4(s,9H), 4.05(s,2H), 5.8(s,2H), 7.1(m,1H), 7.7(m,2H), 8.7(m,1H), 9.1(m,1H).
[실시예 3]
2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸 대신에 2-클로로메틸-5,7-디플루오로벤조티아졸을 반응제로서 상기와 같이 동몰비로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 공정을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종생성물은 융점이 139℃인 3급-부틸 6-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트이었다.
[실시예 4]
2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸 대신에 5-브로모-2-브로모메틸벤조티아졸을 반응제로서 상기와 같이 동몰비로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 공정을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물은 3급-부틸6-(5-브로모벤족사졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8일 아세테이트이었다;1H-NMR(CDCl3,250MHz) 1.4(s,9H), 4.0(s,2H), 5.65(s,2H), 7.3-7.5(m,2H), 7.65(m,1H), 7.8(d,J=4Hz,1H), 8.7(m,1H), 9.1(m,1H). 순수 생성물의 수율은 이론치의 85%에 달했다.
[실시예 5]
2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸 대신에 4-클로로-2-클로로메틸벤조티오펜을 반응제로서 상기와 같이 동몰비로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 공정을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 이어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점이 45-50℃인 3급-부틸 6-(4-클로로벤조티오펜-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 58%에 달했다.
[실시예 6]
2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸 대신에 3-클로로-5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 반응제로서 상기와 같이 등몰비로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 공정을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 이어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점이 90-92℃인 3급-부틸 6-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸]-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 51%에 달했다.
[실시예 7]
2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸 대신에 브롬화 4-브로모-2-플루오로벤질을 반응제로서 상기와 같이 등몰비로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 공정을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 이어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점이 117-119℃인 3급-부틸 6-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 95%에 달했다.
[실시예 8]
3급 부톡시화 칼륨 310mg(0.0028몰)을 함유한 N,N-디메틸포름아미드 15ml중에 용해된 3급-부틸 8-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리다진-5-일 아세테이트(제조예 C의 생성물) 630mg(0.0024몰)으로 된 교반용액에 브롬화 4-브로모-2-플루오로벤질 800mg(0.003몰)을 실온(약 20℃)에서 첨가한 후, 이어서 이 시점에서 생성된 반응 용액을 약 1시간 동안 교반시켰다. 이 단계의 종결에 이어서 교반반응 혼합물을 빙수 50ml에 따르고, 여기에 충분량의 염산 수용액을 첨가하여 최종 수용액의 pH를 약 2.0의 값까지 조정하였다. 이어서, 이와 같은 방식으로 얻은 침전된 고상의 조 생성물을 흡입 여과의 방법에 의해 수집한 후, 용출제로서 염화메틸렌 및 에틸 아세트산의 1 : 1(용적)혼합물을 사용하여 실리카겔로 크로마토그라피시키는 방법에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같은 식으로, 융점이 121-122℃인 순수 3급-부틸 7-(4-브로모-2-플루오로벤질-8-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 600mg(수율 : 56%)을 최종적으로 얻었다.
[실시예 9]
브롬화 4-브로모-2-플루오로벤질 대신에 2-클로로메틸-5-트리플루오로메틸벤조티아졸을 반응제를 상기한 바와 같이 동일한 몰비를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에 기재된 공정을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점이 124℃인 3급-부틸 7-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-8-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리다진-5-일 아세테이트이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 49%에 달했다.
[실시예 10]
빙냉 농축황산 2.0ml중에 용해된 3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트(실시예 1의 생성물) 660mg(0.0014몰)로 된 용액을 실온(약 20℃)에서 5분 동안 교반시킨 후, 이어서 빙수 10ml로 급냉시켰다. 이어서 이 시점에서 형성된 결과적인 고상의 석출물을 흡입 여과의 방법에 의해 수집하고 이어서 10% 중탄산 나트륨 수용액으로 추출하였다. 세척후, 염기성 수용액을 5ml 디에틸 에테르 2부분으로 추출한 후, 이어서 정제시킨 수용액을 10% 염산 수용액으로 pH 2.0까지 산성화시켜 석출물을 얻었다. 이어서 이와 같이 얻은 고상의 생성물을 흡입여과의 방법에 의해 회수한 후 이어서 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 융점이 168-169℃인 순수 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세트산 310mg(수율 : 53%)을 얻었다.
[실시예 11]
3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 대신에 3급-부틸 6-(5-트리플루오로벤조티아졸-2-일 메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세테이트(실시예 2의 생성물)를 출발물질로서 상기한 바와 같이 몰 비율로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점 219℃인 6-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세트산이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 28%에 달했다.
[실시예 12]
3급-부틸 6-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 대신에 3급-부틸 6-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일 메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8 일 아세테이트(실시예 3의 생성물)을 출발물질로서 상기한 바와 같은 몰 비율로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점 196-197℃인 6-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세트산이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 27%에 달했다.
[실시예 13]
3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 대신에 3급-부틸 6-(5-브로모벤족사졸-2-일 메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트(실시예 4의 생성물)를 출발물질로서 상기한 바와 같은 몰 비율로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점 218℃인 6-(5-브로모벤족사졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아세트산이었다.
[실시예 14]
3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소 6H-피리도[2,3,-d]피리다진-8-일 아세테이트 대신에 3급-부틸-6-(4-클로로벤조티아졸-2-일 메틸)-5-옥소 6H-피리도[2,3,-d]피리다진-8-일 아세테이트(실시예 5의 생성물)을 출발물질로서 상기한 바와 같은 몰 비율로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물을 융점 169-171℃인 6-(4-클로로벤조티아펜-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3,-d]피리디진-8-일아세트산이었다. 순수 생성물은 수율은 이론치의 40％에 달했다.
[실시예 15]
3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸 벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 대신에 3급-부틸 6-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸]-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트(실시예 6의 생성물)을 출발물질로서 상기한 바와 같은 몰 비율로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점 240℃인 6-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸]-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8일 아세트산이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 41%에 달했다.
[실시예 16]
3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 대신에 3급-부틸 6-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트(실시예 7의 생성물)을 출발물질로서 상기한 바와 같은 몰 비율로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 얻은 대응 최종 생성물은 융점 194-195℃인 6-(4-브로모-2-플루오로벤질)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세트산이었다. 순수 생성물의 수율은 이론치의 26%에 달했다.
[실시예 17]
3급-부틸 6-(5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일메틸)-5-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세테이트 대신에 3급-부틸 7-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리다진-5-일 아세테이트(실시예 8의 생성물) 500mg(0.0011몰)을 출발물질로서 상기한 바와 같은 몰 비율로 사용한 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 방법을 반복하였다. 이 구체적인 경우에 있어서, 에탄올로부터 1회 결정한 후 최종적으로 융점 198℃인 순수 7-(4-브로모-2-플루오로벤질)-8-옥소-6H-피리도[2,3-d]피리다진-8-일 아세트산을 얻었다.
[실시예 18]
실시예 10-16의 하기 피리도-피리다지논 아세트산을 화합물 각각의 미합중국 특허 제3,821,383호의 세스탕즈 등(K.Sestanj et al)에 의해 변형된 Journal of Biological Chemistry 제240권 877페이지(1965년)에 기재된 하이만 등(S.Hayman et al)의 방법을 통하여 알도스 리덕타제 효소 활성을 완화시키거나 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 모든 경우에 있어서, 사용된 물질은 인체 태반으로부터 얻은 부분적으로 정제된 알도스 리덕타아제 효소이었다. 각각의 화합물로 얻은 결과는 시험된 여러가지 농도에 대하여 효소활성의 %억제로 표시하여 하기하였다.
Figure kpo00006

Claims (10)

  1. 다음 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 이들의 C1-C6알킬 에스테르 유도체, 또는 상기 산과 약리학적으로 허용되는 양이온과의 염기성 염.
    Figure kpo00007
    식중, R은 수소 원자이거나 또는 메틸기이고, W는
    Figure kpo00008
    (여기서 n은 0 또는 1임)이거나 또는 R 및 W는 이들이 결합된 중심 탄소원자와 함께 RCHW를 형성할 경우, 비닐기이고, X는 수소, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 C1-C4알킬티오기이며, Y는 산소 또는 황 원자이고, Z는 페닐, 티아졸로페닐, 트리플루오로메틸티아졸로페닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 페닐옥사디아졸릴, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 트리아졸로피리디닐 또는 인돌기(여기서, 상기 페닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 및 페닐옥사디아졸릴기는 각각 벤젠 고리상에 최대로 2개의 서로 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되어도 좋고, 상기 동일한 치환체는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기중에서 선택되고, 상기 동일하지 않은 치환체는 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 또는 히드록시기 중에서 선택됨)이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 페닐, 벤조티오펜-2-일, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 또는 페닐-1,2,4-옥사디아졸-2-일기이고, 이들 각각의 기들은 벤젠고리 상에 치환되어도 좋은 일반식(I) 또는 (II)의 산인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R 및 X가 각각 수소원자이고, Y가 산소원자이며, W가
    Figure kpo00009
    (여기서 n은 0임)이고, Z가 고리-치환 페닐기인 일반식(I) 또는 (II)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 4-브로모-2-플루오로페닐기인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R 및 X가 각각 수소원자이고, Y가 산소원자이며, W가
    Figure kpo00010
    (여기서 n은 0임)이고, Z가 고리-치환 페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일기인 일반식(II)의 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R 및 X가 각각 수소원자이고, Y가 산소원자이며, W가
    Figure kpo00011
    (여기서 n은 0임)이고, Z가 고리-치환 벤조티오펜-2-일기인 일반식(II)의 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R 및 X가 각각 수소원자이고, Y가 산소원자이며, W가
    Figure kpo00012
    (여기서 n은 0임)이고, Z가 고리-치환 벤족사졸-2-일기인 일반식(II)의 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R 및 X가 각각 수소원자이고, Y가 산소원자이며, W가
    Figure kpo00013
    (여기서 n은 0임)이고, Z가 고리-치환 벤조티아졸-2-일기인 일반식(II)의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Z가 5-플루오로벤조티아졸-2-일 또는 5-트리플루오로메틸벤조티아졸-2-일기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, tert.-부틸 에스테르인 화합물.
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