KR20040015199A - 알도스 환원효소 억제제 및 시클로옥시게나제-2 억제제의조합 - Google Patents

알도스 환원효소 억제제 및 시클로옥시게나제-2 억제제의조합 Download PDF

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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 피리다지논 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 키트, 포유동물에서 당뇨병으로부터 유발되는 특정 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 치료 방법 및 포유동물에서 심조직허혈증을 치료 또는 예방하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

알도스 환원효소 억제제 및 시클로옥시게나제-2 억제제의 조합{COMBINATIONS OF ALDOSE REDUCTASE INHIBITORS AND CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS}
효소 알도스 환원효소는 알도스, 예를 들어 글루코스 및 갈락토스를 이들의 상응하는 폴리올, 예를 들어 소르비톨 및 갈락티톨로 환원시키는 것을 제어하는 것과 관련이 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 술포닐 피리다지논 화합물은 영향받은 인간 및 그밖의 포유동물의 특정 조직(예를 들어, 신경, 신장, 수정체 및 망막 조직)에서 증가된 폴리올 농도와 관련된 인간 및 그밖의 포유동물의 당뇨 합병증의 치료 및 예방에 있어서 알도스 환원효소 억제제로서 유용하다.
프랑스 특허 공보 제2647676호에는 알도스 환원효소의 억제제로서, 치환된 벤질 측쇄 및 벤조티아졸 측쇄를 갖는 피리다지논 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 제4,251,528호에는 알도스 환원효소 억제 특성을 가진 것으로서, 다양한 방향족 카르보시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산 화합물이 개시되어 있다.
본원과 공동 명의인 미국 특허 제4,939,140호에는 헤테로시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산 화합물이 개시되어 있다.
본원과 공동 명의인 미국 특허 제4,996,204호에는 알도스 환원효소 억제제로서 유용한 피리도피리다지논 아세트산 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 제5,834,466호에는 허혈성 발작의 결과인 심조직의 물질 대사 및 이온 불균형으로 야기된 허혈 손상의 범위를 NADH/NAD+비를 감소시키고 당분해를 자극하여 ATP를 생성하는 알도스 환원효소 억제제와 같은 화합물로 치료함으로써 제한 또는 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명의 하나의 측면은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러드의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식 중에서,
A는 S, SO 또는 S02이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
R7은 Het3이고;
Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴,벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐,(C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및 Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각 독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
본 발명의 또다른 측면은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 투여 형태; 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그,또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 투여 형태; 및 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅱ>
상기 식 중에서,
A는 S, SO 또는 S02이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
R7은 Het3이고;
Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및 Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각 독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜,트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
본 발명의 추가의 측면은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 당뇨 합병증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅱ>
상기 식 중에서,
A는 S, SO 또는 S02이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
R7은 Het3이고;
Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴,피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및 Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각 독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
본 발명의 한층더 추가의 측면은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 심조직허혈증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅱ>
상기 식 중에서,
A는 S, SO 또는 S02이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
R7은 Het3이고;
Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬,C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및 Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각 독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되,단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
본 발명의 조성물, 키트 및 방법 측면의 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 화합물은 A가 S02이고; R1및 R2가 각각 수소이고; R3이 Het1(여기서, Het1은 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라히드로퀴놀-1-일 또는 테트라히드로인돌-1-일이며, 상기 Het1은 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 벤질 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환체로 임의적이고 독립적으로 치환되고; 상기 벤질 및 페닐은 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술페닐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 각각 임의적이고 독립적으로 치환됨)인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 보다더 바람직한 실시양태에서, Het1은 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티오펜-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일 또는 이미다조[1,2a]피리딘-4-일이며, 상기 Het1은 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환체로 임의적이고 독립적으로 치환되고; 상기 페닐은 플루오로, 클로로 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 조성물, 키트 및 방법 측면의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 화합물은
6-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4'-플루오로-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-히드록시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
6-(나프탈렌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온,
또는 이들의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물, 키트 및 방법 측면의 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 제2 화합물은 셀레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브 또는 이들의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 비히클, 희석제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 키트 측면의 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 화합물은 알도스 환원효소를 억제시킬 수 있는 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물 및 키트 측면의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제2 화합물은 시클로옥시게나제-2를 억제시킬 수 있는 양으로 존재한다.
본 발명의 치료 방법 측면의 바람직한 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
제1 화합물 및 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 치료 방법 측면의 바람직한 실시양태에서, 상기 제1 화합물은 알도스 환원효소를 억제시킬 수 있는 양으로 투여된다.
제1 화합물 및 제2 화합물을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 치료 방법 측면의 또다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제2 화합물은 시클로옥시게나제-2를 억제시킬 수 있는 양으로 투여된다.
화학식 Ⅱ의 화합물을 심조직허혈증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 치료 방법 측면의 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 알도스 환원효소를 억제시킬 수 있는 양으로 투여된다.
"알킬렌"이라는 용어는 수소 원자가 각각의 말단 탄소 원자로부터 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)를 의미한다. 그러한 기로 대표적인 것(지정된 길이는 특정 예를 포함한다고 가정함)은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌이다.
"아릴"이라는 용어는 탄소 함유 방향족 고리를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 Ⅰ의 화합물, 화학식 Ⅱ의 화합물, 시클로옥시게나제-2 억제제를 의미하고, 그러한 화합물의 프로드러그, 및 그러한 화합물 및 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "화학식 Ⅰ의 화합물(들)", " 화학식 Ⅱ의 화합물(들)" 및 "시클로옥시게나제-2 억제제(들)"라는 용어는 그러한 화합물들의 프로드러그들, 및 그러한 화합물들 및 그러한 프로드러그들의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의미를 가진다.
본 명세서에 사용된 "(C1-Ct)알킬(여기서, 아래 기입한 "t"는 1 초과의 정수를 나타냄)"이라는 용어는 탄소 원자를 1 내지 t개 갖는 포화 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물과 관련하여 본 명세서에 사용된 "제약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 제약학적으로 허용가능한 양이온성 염을 포함한다. "제약학적으로 허용가능한 양이온성 염"이라는 표현은 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염, 및 유기 아민, 예를 들어 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질페네틸아민), 에탄올아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리에탄올아민(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과의 염을 의미하나, 이들 염에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물의 자유 산 형태를 적합한 염기와 일반적으로 1 당량으로 공용매 중에서 반응시킴으로써 손쉽게 제조될 수 있다. 바람직한 공용매로는 디에틸에테르, 디글림 및 아세톤을 들 수 있다. 바람직한 염기로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 메톡시화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민을 들 수 있다. 염은 건조한 상태로 농축시키거나 용매를 첨가하지 않음으로써 단리된다. 많은 경우에, 염은 상기 기재된 바와 같이, 산 용액과 양이온의 상이한 염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레산염)의 용액을 혼합하고 공용매를 사용함으로써 원하던 양이온 염 침전물로부터 제조되거나, 그렇지 않으면 농축하여 단리될 수 있다.
"프로드러그"라는 용어는 생체내에서 특별한 제약학적 활성을 갖는 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 그러한 화합물로는 N-알킬 유도체 및 O-알킬 유도체를 들 수 있다. 예를 들어 그러한 화합물로는 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 N-알킬 유도체 및 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 호변체성 화합물의 O-알킬 유도체를 들 수 있다.
"술페닐", "술피닐" 및 "술포닐"이라는 용어는 각각 S, SO, SO2를 의미한다.
"DMF", "DMSO" 및 "THF"라는 용어는 각각 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 테트라히드로푸란을 의미한다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기가 특정 부착점을 표시하지 않고 고리 원자를 구별하는 것을 통해 지정된 기본 골격에 결합되거나 다른 방법으로 부착된다면, 탄소 원자를 통하거나 또는 예를 들어 3가 질소 원자를 통하건 간에, 부착 가능한 모든 지점을 의미하는 것으로 고려된다. 예를 들어, "피리딜"이라는 용어는 2-, 3-, 또는 4-피리딜을 의미하고, "티에닐"이라는 용어는 2-, 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
당업자는 본 발명의 화합물이 몇가지 호변체성 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 그러한 모든 호변체성 형태는 본 발명의 일부분으로서 간주된다. 예를 들어, 화학식 Ⅱ의 화합물의 카르보닐 잔기의 모든 호변체성 형태가 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 모든 엔올-케토 형태도 본 발명에 포함된다.
또한 당업자는 본 발명의 화합물이 몇가지 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태, 및 이들의 라세미 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
당업자는 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물이 물 분자가 그의 결정 구조내에 혼입된 수화물로서 및 용매 분자가 내부에 혼입된 용매 화합물로서 결정질 형태로존재할 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 그러한 모든 수화물 및 용매 화합물 형태는 본 발명의 일부분으로 간주된다.
또한 본 발명은 동위원소로 표지된 화합물을 포함하며, 이들은 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ로 기재된 것과 동일하지만, 단 1개 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 점만이 다르다. 본 발명의 화합물에 삽입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위 원소를 들 수 있다. 상기한 동위원소 및(또는) 그밖의 원자의 그밖의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드러그, 및 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 삽입된 화합물은 약제 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 사용될 수 있다. 삼중 수소화된, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소는 이들의 제조 및 검출이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은 우수한 물질 대사 안정성, 예를 들어 생체내에서의 증가된 반감기 또는 감소된 투여 요구량의 결과로 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇가지 상황에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ 및화학식 Ⅱ의 동위원소로 표지된 화합물 및 이의 프로드러그는 일반적으로 하기 반응식 및(또는) 하기 실시예에 개시된 방법을 수행하고, 비동위원소로 표지된 시약 대신 시판용 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 피리다지논 알도스 환원효소 억제제 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 제약 조성물 및 키트, 포유동물에서 당뇨병으로부터 유발되는 특정 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 치료 방법 및 포유동물에서 심조직허혈증을 치료 또는 예방하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학 기술, 특히 본 명세서가 포함된 기술의 견지에서 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조에 대한 특정 방법이 하기의 반응식에 도시되어 있다. 그밖의 방법은 실험 부문에 기재되어 있다.
반응식 1에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 R3은 Het1임)은 상응하는 화학식 1-2의 피리다진 및 화학식 1-1의 헤테로시클릭 티올로부터 제조될 수 있다. 티올 1-1(여기서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 R3은 Het1임)을 (C1-C6)알칸올 중 알칼리 금속 (C1-C6)알콕시드와 같은 염기와 반응시켜 상기 티올의 알칼리 금속염을 얻는다. 바람직한 알칼리 금속 (C1-C6)알콕시드로는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 및 t-부톡시화칼륨을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 과량의 용매를 증발시킨 후, 생성된 상기 티올의 알칼리 금속염을 방향족 탄화수소 용매 또는 용매계, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌 중에서 화학식 1-2의 화합물(여기서, Z1및 Z2는 클로로, (C1-C6)알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 벤질옥시 또는 페닐옥시는 1 또는 2개의 클로로 또는 메틸기로 임의로 치환됨)과 함께 환류시킨다. 반응물을 밤새도록 교반시켜 화학식 1-3의 화합물을 얻는다. 반응은 일반적으로 대기압 및 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다. 또한 화학식 1-3의 화합물은 화합물 1-2(여기서, R1, R2, Z1및 Z2는 상기 정의된 바와 같음)를 화학식 1-1의 화합물과 알칼리 또는 알칼리 토금속 수소화물 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 (C1-C4)알콕시드를 함유하는 극성 비수성 용매와 같은 불활성 반응 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 그러한 용매로는 아세토니트릴, 및 디글림, 테트라히드로푸란(THF) 및 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 에테르 용매를 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 그러한 알칼리 또는 알칼리 토금속 수소화물로는 수소화나트륨을 들 수 있으나, 이 예에 한정되는 것은 아니다.바람직한 알칼리 또는 알칼리 토금속 (C1-C4)알콕시드로는 t-부톡시화칼륨을 들 수 있으나, 이 예에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 금속 수소화물은 수소화나트륨이다. 특히 바람직한 용매는 DMF이다. 또한 화학식 1-3의 화합물은 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물(변수는 상기 정의된 바와 같음)과 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨을 함유하는 DMF, THF, 디글림 또는 디옥산과 같은 불활성 반응 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 대기압 및 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 화학식 1-3의 화합물은 산화되어 각각 화학식 1-4a 및(또는) 1-4b의 술폭시드 또는 술포닐 화합물을 제공할 수 있다. 바람직한 방법은 포름산 또는 아세트산과 같은 유기산의 존재 또는 부재하에 화학식 1-3의 화합물을 30% 과산화수소를 사용하여 산화시키는 것이다. 또다른 바람직한 산화 방법은 용매와 같은 상응하는 유기산 중 과산의 사용과 관련이 있다. 또다른 한층더 바람직한 방법은 할로탄소 용매, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름 또는 염화에틸렌 중에서 과산, 예를 들어 메타클로로퍼벤조산(MCPBA)을 사용하여 화학식 1-3의 화합물을 산화시키는 것이다. 임의의 경우에, 반응은 대기압 및 약 20℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 질소 원자에 과산화에 의한 N-산화물의 형성을 방지하기 위해 반응을 조심스럽게 모니터링하면서 수행된다. 산화 반응은 일반적으로 3 내지 6시간 내에 완결되고 술폭시드 1-4a를 통해 진행되지만, 때때로 당업자에 의해 측정된 바와 같이, 3시간이 지나기 전에 완결될 수 있다. 반응을 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행하고, 1 내지 3시간 내에 멈춘다면, 술폭시드 1-4a를 당업자에게 널리 공지된 분리 방법을 이용하여 단리시킬 수 있다. 그후에 생성된 화학식 1-4b의 술폰을 용매없이 또는 에테르 용매, 예를 들어 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에테틸 에테르와 같은 불활성 반응 용매 중에서 진한 염산과 같은(그러나 이 예에 한정되지는 않음) 무기산을 사용하여 가수분해시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다. 가수분해 반응은 일반적으로 대기압 및 사용된 용매의 환류 온도에서 수행된다.
또한 반응식 1A에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물을 반응식 1의 마지막 두 단계의 순서를 역으로 하여, 즉 화학식 1-5의 술피드를 화학식 1-6의 술폭시드를 통해 화학식 Ⅰ의 술폰으로 산화시키기 전에 화학식 Ⅰ의 옥소 화합물의 형성에 의하여 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 1-3의 화합물은 상기 기재된 방식으로 가수분해되어 화학식 1-5의 피리다지논 화합물을 제공하고, 그후에 상기 기재된 방식으로 산화되어 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 또한 화학식 1-6의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 1-4a의 화합물을 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 2에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Het1-Z3(여기서, Z3은 브롬화물, 요오드화물 또는 산성 수소임)의 화합물을 적합한 유기금속 염기와 반응시켜 화학식 Het1-Z4(여기서, Z4는 유기금속 염기에 상응하는 양이온임)의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 다음, Het1-Z4를 화학식 2-3의 플루오로술포닐 피리다진 화합물과 반응시켜 화학식 2-4의 술포닐 피리다진을 형성할 수 있으며, 이는 가수분해되어 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성할 수 있다. Z3이 산성 수소인 경우에, 수소는 상기 수소가 (C1-C6)알킬리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 페닐 리튬과 같은(그러나 이들 예에 한정되지는 않음) 염기와 반응하여 제거될 수 있을 정도로 충분히 산성일 것이다. 따라서, 화학식 2-1의 화합물(여기서, Z3은 브롬화물, 요오드화물 또는 충분한 산성의 수소임)을 (C1-C6)알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA) 또는 페닐 리튬과 같은(그러나 이들 예에 한정되지는 않음) 염기와 반응시켜 화학식 2-2의 화합물(여기서, Z4는 리튬임)을 제조한다. 충분한 산성의 수소는 앞의 문장에서 언급한 염기에 의해 Het1-Z3으로부터 제거될 수 있는 수소이다. 반응은 에테르 또는 탄화수소 용매 또는 그러한 용매의 혼합물과 같은 불활성 반응 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 벤젠 및 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 반응은 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도 및 대기압에서 수행된다. 화학식 2-2의 화합물을 화학식 2-3의 화합물(여기서, Z3은 클로로, (C1-C6)알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고, 상기 페닐옥시 또는 벤질옥시는 1 또는 2개의 클로로 또는 메틸기로 임의로 치환됨)과 반응시켜 화학식 2-4의 화합물(여기서, Z2는 상기 정의된 바와 같음)을 형성한다. 반응은 에테르 또는 탄화수소 용매 또는 그러한 용매의 혼합물과 같은 불활성 반응 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 벤젠 및 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 반응은 약 -78℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도 및 대기압에서 수행된다. 화합물 2-4는 가수분해되어 상기 기재된 바와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성한다.
또한 반응식 2에 따라, 화학식 2-4의 화합물은 화학식 2-2의 화합물(여기서,Z4는 MgBr 또는 MgI임)을 표준 그리냐르(Grignard) 반응 조건을 사용하여 반응시킴으로써, 예를 들어 화학식 2-1의 화합물(여기서, Z3은 브롬화물 또는 요오드화물임)을 마그네슘과 반응시켜 화학식 2-2의 화합물을 형성하고, 이를 바람직하게는 동일계에서 화학식 2-3의 화합물(여기서, Z2는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 에테르 또는 탄화수소 용매 또는 그러한 용매의 혼합물과 같은 불활성 반응 용매 중에서 수행된다. 바람직한 용매로는, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 벤젠 및 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 약 -10℃ 내지 약 40℃의 범위이다. 화학식 2-2의 그리냐르 시약의 형성은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 손쉽게 수행될 수 있다.
반응식 3에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, Z2및 Het1은 상기 기재된 바와 같이 정의되고 R3은 CHR4-Het1임)은 화학식 3-1의 화합물을 화학식 3-2의화합물과 반응시킨 후 추가로 개질시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 3-1의 화합물(여기서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 메탄술포닐옥시, 페닐술포닐옥시와 같은 이탈기이며, 상기 페닐술포닐옥시의 상기 페닐은 1개의 니트로, 클로로, 브로모 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있음)을 화학식 3-2의 화합물(여기서, Z2는 상기 기재된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 3-3의 화합물을 형성한다. 반응은 실온 내지 약 90℃ 범위의 온도에서 염화메틸렌, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 반응 용매 중에서 수행된다. 반응은 대기압에서 수행된다. 그후에 상기 화학식 3-3의 화합물을 메타클로로퍼벤조산(MCPBA)과 같은 산화제와 불활성 반응 용매 중에서 또는 과산화수소와 아세트산 중에서 반응시킴으로써, 화학식 3-3의 화합물을 산화시켜 각각 화학식 3-4a 및(또는) 3-4b의 술폭시드 또는 술포닐 화합물을 형성한다. 화학식 3-4a의 술폭시드를 상기 반응식 1에 기재된 산화 반응을 정지시킴으로써 단리시킬 수 있다. MCPBA를 사용할 때, 바람직한 불활성 반응 용매로는 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 용매를 들 수 있다. 반응은 일반적으로 실온에서 수행한다. 산화제로서 과산화수소를 사용할 때, 반응은 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이로써 제조된 화학식 3-4b의 화합물을 가수분해시켜 상기 반응식 1에 기재된 조건에 따라 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 4에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2및 Z는 상기 기재된 바와 같이 정의되고 R3은 -NR6R7임)은 화학식 2-3의 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 2-3의 화합물을 화학식 HNR6R7(여기서, R6및 R7은 상기 기재된 바와 같이 정의됨)의 아민과 과량의 HNR6R7, 또는 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민과 같은(그러나 이들 예에 한정되는 것은 아님) 3급 아민의 존재하에 불활성 반응 용매 중에서 반응시켜 화학식 3-1의 화합물을 형성한다. 이 반응을 위한 바람직한 불활성 반응 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산을 들 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 따라서 제조된 화학식 3-1의 화합물을 가수분해시켜 상기 기재된 바와 같이 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 5에 따라, 화학식 Ⅱ의 화합물은 화학식 5-1의 디클로로 피리다진 화합물 또는 화학식 5-2의 클로로피리다지논 화합물을 Y-X-S02H의 알칼리 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 화학식 5-3의 Y-X-S02Na(여기서, R1, R2, X 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 물 중 또는 물 및 디옥산 또는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 수혼화성 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 대기압 및 약 80℃ 내지 사용된 용매의 비등점의 온도에서 수행된다.
또한 화학식 Ⅱ의 화합물은 반응식 6의 단계에 따라 제조될 수 있다. 반응식 6의 단계 1에서, 화학식 6-1의 화합물(여기서, R1, R2, X 및 Y는 본 명세서에 정의된 바와 같고 Z는 Cl, 0-(C1-C6)알킬, 0-Ph, O-CH2-Ph이며, Ph는 염소, 브롬, 또는 메틸로 임의로 일- 또는 이-치환된 페닐임)을 화학식 6-2의 티올 화합물과 반응시켜 화학식 6-3의 술페닐 화합물을 형성한다.
반응식 6의 단계 1의 하나의 방법에서, 화학식 6-1의 화합물을 화학식 6-2의 티올의 알칼리 금속염과 반응시킨다. 알칼리 금속염은 화학식 6-2의 티올을 알칼리 금속 (C1-C6)알콕시드와 (C1-C6)알킬-OH 중에서 반응시킴으로써 제조된다. (C1-C6)알콕시드 및 (C1-C6)알킬-OH는 화학식 6-1의 화합물의 Z에 상응하는 것이 바람직하다. 예를 들어, Z가 OMe일 때 바람직한 알콕시드는 알칼리 금속 메톡시화물, 바람직하게는 메톡시화나트륨이고, 바람직한 (C1-C6)알킬-OH는 메탄올이다. t-부톡시화칼륨은 알칸올과 Z의 임의의 조합에 사용될 수 있다. 바람직한 금속 산화물로는 메톡시화나트륨 및 에톡시화나트륨이 있다. 화학식 6-2의 티올 화합물의 알칼리 금속염을 형성하는 반응으로부터 과량의 알코올을 증발 제거하고 생성된 알칼리 금속염을 화학식 6-1의 화합물과 함께 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 밤새도록 환류시켜 화학식 6-3의 화합물을 형성한다.
반응식 6의 단계 1의 또다른 방법에서, 화학식 6-3의 화합물은 화학식 6-1의 화합물을 화학식 6-2의 화합물과 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 함유한 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중에서 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 대기압 및 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 6의 단계 1의 추가의 방법에서, 화학식 6-1의 화합물(여기서, Z는 0-(C1-C6)알킬임)을 화학식 6-2의 화합물과 알칼리 또는 알칼리 토금속 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨, 또는 t-부톡시화칼륨을 함유한 극성 비수성 용매(예를 들어, 아세토니트릴) 또는 에테르 용매(예를 들어, 디글림, 테트라히드로푸란 또는 DMF) 중에서 반응시킨다. 바람직한 용매는 DMF이다.
반응식 6의 화학식 6-1의 화합물(여기서, Z는 0-(C1-C6)알킬, O-Ph, O-CH2-Ph이며, Ph는 염소, 브롬, 또는 메틸로 임의로 일- 또는 이-치환된 페닐임)은 하기 화학식 5-1의 화합물을 HO-(C1-C6)알킬, HO-Ph 또는 HO-CH2-Ph의 나트륨염과 반응시켜 제조될 수 있다.
나트륨염은 용도에 따라 HO-(C1-C6)알킬, HO-Ph 또는 HO-CH2-Ph를 나트륨 금속과 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 반응시켜 제조될 수 있다. 또한 산화물은 HO-(C1-C6)알킬, HO-Ph 또는 HO-CH2-Ph를 수소화나트륨과 임의로 불활성 반응 용매, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, THF 또는 에테르의 존재하에, 약 0℃ 내지 대략 실온에서 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 6의 단계 2에서, 화학식 6-3의 화합물을 산화시켜 화학식 6-4 술포닐화합물을 형성한다. 화학식 6-3 화합물을 30% 과산화수소를 사용하여 임의로 포름산, 아세트산 또는 과산, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)의 존재하에, 할로탄소 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 산화시킬 수 있다. 반응은 대기압 및 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 약 3 내지 약 6시간 후에 완결된다. 반응은 질소 원자가 N-산화물로 과산화되는 것을 방지하기 위해 조심스럽게 모니터링되어야 한다. 형성된 N-산화물은 N-산화물을 트리에틸포스파이트, 아황산나트륨 또는 아황산칼륨과 바람직하게는 약 100℃에서 약 4시간 동안 반응시켜 환원된 피리다진 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 6의 단계 3에서 화학식 6-4의 화합물을 무기산, 예를 들어 진한 황산을 단독으로 또는 디옥산과 같은 에테르 용매 중에서 사용하여 가수분해시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 얻는다. 단계 3의 반응은 대기압 및 사용된 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 7은 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 한층더 또다른 방법을 제공한다. 반응식 7에서, 화학식 5-2의 클로로피리다지논 화합물을 화학식 6-2의 티올 화합물과 반응시켜 화학식 7-1의 술피닐피리다지논 화합물을 형성한다. 반응은 알칼리또는 알칼리 토금속 알콕시화물, 예를 들어 tert-부톡시화칼륨의 존재하에, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 반응 극성 용매 중에서 대략 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성된 화학식 7-1의 화합물을 과산화수소를 사용하여, 임의로 아세트산 또는 과산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 할로탄소 용매 중에서 산화시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 형성한다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, X는 CHR21이며, R21은 수소 또는 메틸임)은 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 반응식 8의 단계 1에서, 화학식 8-1의 화합물(여기서, Z는 Cl, O-(C1-C6)알킬, O-Ph1, O-CH2-Ph1이며, Ph1은 염소, 브롬, 또는 메틸로 임의로 일- 또는 이-치환된 페닐임)을 Y-X-L(여기서 L은 이탈기이며, 바람직하게는 Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3, 또는 OSO2Ph2이고, Ph2는 Br, Cl 또는 OCH3로 임의로 일치환된 페닐임)과 염기, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재하에 반응시켜 화학식 6-3의 화합물을 형성한다. 염기가 탄산나트륨 또는 탄산칼륨일 때, 반응 용매는 아세톤이 바람직하다. 그러나, 염기가 수소화나트륨이라면, DMF 또는 아세토니트릴이 반응 용매로서 사용된다. 반응은 대기압 및 대략 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 단계 2 및 3은 반응식 6의 단계 2 및 3과 유사하고 이들과 동일한 방식으로 수행된다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, X 및 Y는 함께 -CH2C(O)Ar을 형성함)은 반응식 8에 따라, 단계 1에서 화학식 8-1의 화합물을 LCH2C(O)Ar과 반응시켜 화학식 6-3의 화합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 반응은 염기, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에, 디메틸 포름아미드와 같은 불활성 반응 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 대략 실온 내지 약 80℃가 바람직하다. 반응식 8의 단계 2 및 단계 3은 반응식 6의 단계 2 및 3과 유사한 방식으로 수행된다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, X 및 Y는 함께 -CH2CH(OH)Ar을 형성함)은 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, X 및 Y는 함께 -CH2C(O)Ar을 형성함)을 수소화붕소나트륨과메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올성 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도 및 대기압에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, X는 NR20이며, R20은 (C1-C3)알킬임, 즉 화학식 9-3 화합물임)은 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 반응식 9의 단계 1에서, 화학식 6-1의 화합물(여기서, Z는 Cl, O-(C1-C6)알킬, O-Ph, O-CH2-Ph이며, Ph는 염소, 브롬, 또는 메틸로 임의로 일- 또는 이-치환된 페닐임)을 티오우레아와 케톤 용매, 바람직하게는 아세톤, 에틸 메틸 케톤 또는 이소부틸 케톤 중에서 반응시켜 화학식 8-1의 화합물을 얻는다. 단계 1은 대기압 및 용매의 환류 온도에서 수행된다. 화학식 6-1의 화합물은 반응식 6에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 9의 단계 2에서, 화학식 9-1의 화합물은 문헌[J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 429-436]에 개시된 방법에 따라 제조된다. 화학식 9-1의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물 제조에서 중간체로서 특히 유용하다.
반응식 9의 단계 3에서, 화학식 9-2 화합물은 화학식 9-1의 화합물을 과량의 HN(R20)-Y와 임의로 유기 반응 불활성 염기, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디메틸-이소프로필-아민으로부터 선택된 트리알킬 아민, 보다더 바람직하게는 트리에틸아민 중에서, 반응시킴으로써 제조된다. 반응은 바람직하게는 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디글림, 클로로포름, 이염화메틸렌, 벤젠 및 톨루엔으로부터 선택된 에테르, 할로탄소 또는 방향족 탄화수소 용매와 같은 불활성 반응 용매 중에서 임의로 수행될 수 있다. 단계 3의 반응은 대략 실온 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 9의 단계 4에서, 화학식 9-3의 화합물은 화학식 9-2의 화합물을 진한 염산과 같은 무기산을 단독으로 또는 에테르 용매(예를 들어, 디옥산)를 사용하여 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 대략 실온 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, X는 공유 결합이고 Y는 히드록시로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리임)은 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, Y는 C1-C6알콕시로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리임)을 AlCl3, AlBr3, 또는 BF3과 같은 탈알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. AlCl3또는 AlBr3가 탈알킬화제일 때, 반응은 임의의 용매없이 수행되는 것이 바람직하다. 탈알킬화제가 BF3일 때, 할로탄소 용매, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 염화에틸렌을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 대기압 및 -60℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, X는 공유 결합이고 Y는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리로 치환된 페닐 또는 나프틸임)은 먼저 화학식 6-4의 화합물(여기서, X는 공유 결합이고, Z는 0-(C1-C6)알킬이고, Y는 브로모 또는 요오도 치환체를 가진 페닐 또는 나프틸임)을 적합하게 치환된 페닐 또는 나프틸 붕소산과 Pd[P(Ph)3]4와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 및 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서, 또는 C1-C6알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 대기압 및 대략 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 처음 단계의 생성물을 무기산, 바람직하게는 염산을 단독으로 또는 에테르 용매, 바람직하게는 디옥산을 사용하여 가수분해시켜 화학식 Ⅱ의 화합물(여기서, Y는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리로 치환된 페닐 또는 나프틸임)을 얻는다.
경색된 심근의 감소에 의해 확인되는 심장보호는 심근 허혈성 예비 조건화 시험관 모델로서 역행적으로 관류된 단리된 래빗 심장에서 아데노신 수용체 작용제를 사용하여 약리학적으로 유도시킬 수 있다(문헌[Liu et al., Cardiovasc. Res.,28: 1057-1061,1994] 참고). 하기 기재된 시험관 시험은 시험 화합물(즉, 본 명세서에 청구된 화합물)도 래빗의 단리된 심장에 투여될 때, 심장보호, 즉 감소된 심근 경색 크기를 약리학적으로 유도시킬 수 있다는 것을 증명한다. 시험 화합물의 효과는 허혈성 예비 조건하에 래빗의 단리된 심장에서 심장보호을 약리학적으로 유도시키는 것으로 밝혀진 A1/A3 아데노신 작용제인, APNEA 2-(4-아미노페닐)에틸 아데노신)과 비교한다(문헌[Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061, 1994] 참고). 정확한 방법론은 하기에 기재되어 있다.
상기 실험에 사용된 프로토콜은 문헌[Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061, 1994]에 기재된 것을 밀접하게 따랐다. 수컷 뉴질랜드산 백색 래빗(3 내지 4 kg)을 나트륨 펜토바르비탈(30 mg/kg, 정맥내)을 사용하여 마취시킨다. 깊은 마취가 이루어진 후(눈 깜빡임 반사가 없는 것으로 결정됨)에 동물에게 관을 삽입하고 양압호흡기를 사용하여 100% O2를 공급한다. 좌 개흉술을 수행하고, 심장을 노출시키고, 교단기(2 내지 0 실크)를 좌 정면 하향의 심장 동맥의 가지 둘레로, 심장 끝부분으로부터 약 2/3 거리에 느슨하게 놓는다. 심장을 가슴에서 떼고 신속하게(30초 미만) 랑겐도르프(Langendorff) 기구에 놓는다. 심장을 개질된 크렙스(Krebs) 용액(NaCl 118.5 mM, KCl 4.7 mM, MgS041.2 mM, KH2PO41.2 mM, NaHCO324.8 mM, CaCl22.5 mM, 및 글루코스 10 mM)을 사용한 비순환 방식으로 80 mmHg의 일정 압력 및 37℃의 온도에서 대동맥을 통해 역행적으로 관류시킨다. 관류액의 pH는 95% 02/5% C02로 버블링함으로써 7.4 내지 7.5로 유지한다. 심장 온도는 생리 용액을 위한 가열된 저장기를 사용하고 관류 튜브 및 단리된 심장 모두의 주위에 물을 재켓팅(jacketing)함으로써 엄격하게 제어된다. 심박수 및 좌심실의 압력은 좌심실에 삽입되고 스테인레스 강을 압력 변환기에 튜브로 연결시킨 고무 풍선(latex balloon)을 통해 측정된다. 내심실 풍선을 팽창시켜 심장 수축압 80 내지 100 mmHg, 및 심장 팽창압 10 mmHg 이하를 제공한다. 심장의 총 유동량도 인-라인 유동 탐침을 사용하여 계속해서 모니터링하고 심장 중량에 대해 정규화시킨다.
심장을 30분 동안 평형을 유지시키고, 그 동안에는 심장이 상기 약술된 매개 변수 내에서 안정한 좌심실 압력을 나타내어야 한다. 심박수가 30분 기간의 국부 허혈증 전에 임의의 시간에서 180 bpm 미만으로 떨어진다면, 심장은 남아있는 실험 동안 약 200 bpm로 유지될 것이다. 허혈성 예비 조건화를 총 5분 동안 심장 관류를 중지(광범위한 허혈증)시킨 후, 10분 동안 재관류시킴으로써 유도한다. 광범위한 허혈증/재관류를 한번 더 반복한 후, 30분의 국소 허혈증을 일으킨다. 국소 허혈증은 심장 동맥 가지 주위의 교단기를 꽉 조임으로써 제공된다. 30분의 국소 허혈증 후, 교단기를 풀고 심장을 추가의 120분 동안 재관류시킨다.
약리학적 심장보호는 미리 결정된 농도의 시험 화합물을 주입하고, 30분의 국소 허혈증 전 30분에 시작하고, 120분의 재관류가 끝날 때까지 계속함으로써 유도된다. 시험 화합물을 주입한 심장은 2 주기의 허혈성 예비 조건화를 겪지 않는다. 대조 화합물인 APNEA(500 nM)를 (시험 화합물을 수용하지 않은) 심장을 통해 30분의 국소 허혈증 전의 10분 전에 종료되는 5분의 기간 동안 관류시킨다.
120분의 재관류 기간의 종료 시점에, 심장 동맥의 교단기를 꽉 조이고, 형광성의 아연 카드뮴 술페이트 입자(1 내지 10 ㎛)의 0.5% 현탁액을 심장을 통해 관류시고, 이것은 경색의 발생 위험이 있는 부분(위험부분(area-at-risk))을 제외하고 심근 모두를 착색시킨다. 심장을 랑겐도르프 기구에서 꺼내고, 건조하고, 칭량하고, 알루미늄 호일로 감싸고 -20℃에서 밤새도록 저장한다. 다음 날, 심장을 끝부분부터 심장 동맥의 교단기 바로 위까지 2 mm 횡행 부분들로 분할한다. 조각들을 인산염-완충된 염수 중 1% 트리페닐 테트라졸리움 클로라이드(TTC)를 사용하여 20분 동안 37℃에서 착색시킨다. TTC는 (NAD-의존 탈수소화효소를 함유하는) 살아 있는 조직과 반응하기 때문에, 상기 착색제는 살아 있는 조직(붉게 착색됨)과 죽은 조직(착색되지 않은 경색된 조직) 사이를 구별시킨다. 경색된 부분(착색되지 않음) 및 위험부분(형광성 입자가 없음)은 미리 보정된 영상 분석기를 이용하여 좌심실의 각각의 조각에 대해 계산된다. 심장 사이의 위험부분에서의 구별을 위한 허혈 손상을 정규화하기 위해, 데이타를 경색 부분 대 위험부분의 비(% IA/AAR)로 표현한다.
따라서 포유동물의 조직을 허혈 손상으로부터 보호하는 점에 있어서 의약 제제로서의 본 발명의 화합물의 활성 및 유용성은 하기에 기재된 시험관 분석에서 화합물의 활성에 의해 추가로 증명할 수 있다. 또한 분석은 본 발명의 화합물의 활성을 그밖의 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있게하는 수단을 제공할 수 있다. 상기 비교의 결과는 허혈증으로부터의 보호를 유도하기 위한, 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 투여 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.
조직 중 알도스 환원효소 억제제의 활성은 (알도스 환원효소를 차단시켜 소르비톨로부터 그의 생성을 억제함으로써) 조직 소르비톨을 억제하거나 조직 프럭토스를 저하시키는데 필요한 알도스 환원효소 억제제의 양을 시험함으로써 결정될 수 있다. 임의의 특정 이론 또는 메카니즘에 얽매이지 않기를 바라지만, 알도스 환원효소 억제제는, 알도스 환원효소를 억제함으로써, 이후 하기의 단락에서 기재된 바와 같이 허혈 손상을 예방 또는 감소시킨다고 믿고 있다.
산화된 혈액을 조직으로 공급하는 것이 중단되거나 늦춰질 때(허혈증) 산소 결핍 조직내의 세포는 당분해(산소의 존재가 필요하지 않음)를 통해 글루코스로부터 이들의 에너지(ATP)를 얻는다. 또한 당분해는 NAD+의 공급을 필요로 하고 허혈성 조직에서 당분해 시간은 NAD+의 공급에 대해 민감해질 때까지 유지될 수 있다. 따라서, 알도스 환원효소 억제제에 의한 여분의 NAD+사용은 당분해, 즉 산소없이 에너지를 생성하는 허혈성 조직의 능력을 강화 또는 연장시켜 조직내 세포의 생존을 강화 및 연장시킬 수 있다. 알도스 환원효소의 억제는 조직의 NAD+의 소모를 감소시킬 수 있기 때문에, 알도스 환원효소 억제제는 효과적인 항허혈제이다.
본 발명의 하나의 측면은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물 및 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제를 함께 투여하는, 포유동물의 당뇨 합병증을치료 또는 예방하기 위한 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 치료 방법은 동일한 제약 조성물의 일부분으로서 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제를 함께 투여하는 방법 및 상기 두 제제를 별도로, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제를 포함하는 제약 키트를 추가로 제공한다.
본 발명의 조성물, 방법 및 키트 측면의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물은 효소 알도스 환원효소에 의해 촉매화된 글루코스의 소르비톨로의 생물 변환을 억제하고 그 자체로는 당뇨 신경병증, 당뇨 신병증, 당뇨 심근증, 당뇨 망막병증, 당뇨 백내장 및 조직 허혈증과 같은 합병증을 포함하지만 이들 예에 한정되지는 않는 당뇨 합병증의 치료에 유용성을 가지고 있다. 그러한 알도스 환원효소 억제는 당업자에게 공지된 표준 분석(예를 들어, 문헌[B. L. Mylari, et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108-122] 참고) 및 하기 실시예에 기재된 프로토콜에 따라 당업자에 의해 쉽게 측정된다.
본 발명의 치료 방법 측면에서 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물을 치료적 이점을 얻기 위해 지시된 적합한 투여 계획의 일부분으로서 시클로옥시게나제-2 억제제와 함께 투여한다. 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물에 관하여, 적합한 투여 계획, 투여된 각각의 양 및 화합물의 투여 간격은 사용될 본 발명에 화학식 Ⅰ 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물, 사용될 제약 조성물의 유형, 치료될 환자의 특징 및 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로,본 발명의 방법의 수행에 있어서, 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물에 대한 효과적인 투여량은 일회 또는 나누어진 투여에 있어서 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위이다. 인간에게 투여하기 위해 바람직한 투여량은 1일당 환자당 약 5 mg 내지 약 500 mg이다. 그러나, 치료될 환자의 상태에 따라 투여량에 있어서 몇가지 변수가 발생할 수 있다. 투여에 대한 책임이 있는 개인은 임의의 경우에 개개의 환자에 적합한 투여량을 결정할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 알도스 환원효소 저해 활성을 측정하기 위해 사용된 표준 분석은 인간 및 그밖의 포유동물에서 본 발명의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물의 투여 농도를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 분석은 본 발명의 화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 화합물 및 알도스 환원효소 억제제로 공지된 그밖의 화합물의 활성을 비교하기 위한 수단을 제공한다. 이러한 비교의 결과는 그러한 투여 농도를 결정하는데 유용하다.
임의의 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제가 본 발명에 사용될 수 있다. 선택적인 시클로옥시게나제-2 억제제라는 용어는 효소 시클로옥시게나제-2를 선택적으로 억제하는 제약 제제를 의미한다. 하기의 특허 및 특허 출원은 본 발명의 조합 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있는 시클로옥시게나제-2 억제제를 예시하고, 상기 시클로옥시게나제-2 억제제의 제조 방법을 나타낸다: 미국 특허 5,817,700호; PCT 출원 공보 W097/28121; 미국 특허 5,767,291호; 미국 특허 5,436,265호; 미국 특허 5,474,995호; 미국 특허 5,536,752호; 미국 특허 5,550,142호; 미국 특허 5,604,260호; 미국 특허 5,698,584호; 미국 특허5,710,140호; 미국 특허 5,840,746호; 영국 특허 출원 986430; PCT 출원 공보 W097/28120; 영국 특허 출원 9800689; 영국 특허 출원 9800688; PCT 출원 공보 W094/14977; PCT 출원 공보 W098/43966; PCT 출원 공보 W098/03484; PCT 출원 공보 W098/41516; PCT 출원 공보 W098/41511; 영국 특허 출원 2,319,032; PCT 출원 공보 W096/37467; PCT 출원 공보 W096/37469; PCT 출원 공보 W096/36623; PCT 출원 공보 W098/00416 ; PCT 출원 공보 W097/44027; PCT 출원 공보 W097/44028; PCT 출원 공보 W096/23786; PCT 출원 공보 W097/40012; PCT 출원 공보 W096/19469; PCT 출원 공보 W097/36863; PCT 출원 공보 W097/14691; PCT 출원 공보 W097/11701; PCT 출원 공보 W096/13483; PCT 출원 공보 W096/37468; PCT 출원 공보 W096/06840; PCT 출원 공보 W094/26731; PCT 출원 공보 W094/20480; 미국 특허 5,006,549호; 미국 특허 4,800,211호; 미국 특허 4,782,080호; 미국 특허 4,720,503호; 미국 특허 4,760,086호; 미국 특허 5,068,248호; 미국 특허 5,859,257호; PCT 출원 공보 W098/47509; PCT 출원 공보 W098/47890; PCT 출원 공보 W098/43648; PCT 출원 공보 W098/25896; PCT 출원 공보 W098/22101; PCT 출원 공보 W098/16227; PCT 출원 공보 W098/06708; PCT 출원 공보 W097/38986; 미국 특허 5,663,180; PCT 출원 공보 W097/29776; PCT 출원 공보 W097/29775; PCT 출원 공보 W097/29774; PCT 출원 공보 W097/27181; PCT 출원 공보 W095/11883; PCT 출원 공보 W097/14679; PCT 출원 공보 W097/11704; PCT 출원 공보 W096/41645; PCT 출원 공보 W096/41626; PCT 출원 공보 W096/41625; PCT 출원 공보 W096/38442; PCT 출원 공보 W096/38418; PCT 출원 공보 W096/36617; PCT 출원 공보 W096/24585; PCT 출원 공보 W096/24584; PCT 출원 공보W096/16934; PCT 출원 공보 W096/03385; PCT 출원 공보 W096/12703; PCT 출원 공보 W096/09304; PCT 출원 공보 W096/09293; PCT 출원 공보 W096/03392; PCT 출원 공보 W096/03388; PCT 출원 공보 W096/03387; PCT 출원 공보 W096/02515; PCT 출원 공보 W096/02486; 미국 특허 5,476,944호; PCT 출원 공보 W095/30652; 미국 특허 5,451,604호; PCT 출원 공보 W095/21817; PCT 출원 공보 W095/21197; PCT 출원 공보 W095/15315; 미국 특허 5,504,215호; 미국 특허 5,508,426호; 미국 특허 5,516,907호; 미국 특허 5,521,207호; 미국 특허 5,753,688호; 미국 특허 5,760,068호; 미국 특허 5,420,343호; PCT 출원 공보 W095/30656; 미국 특허 5,393,790호; 및 1994년 2월 8일에 공보된 PCT 출원 공보 W094/27980. 상기한 특허 및 특허 출원은 전부 본 명세서에 참고로 인용되어 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 시클로옥시게나제-2 억제제로는 셀레브렉스(Celebrex; 등록상표)로도 공지된 셀레콕시브, 및 비옥스(Vioxx; 등록상표)로도 공지된 로페콕시브, 및 에토리콕시브를 들 수 있다.
본 발명의 시클로옥시게나제-2 억제제의 활성은 문헌[Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996]에 기재된 인간 세포를 기반으로 한 분석을 이용하여 측정될 수 있다. 또한 활성은 문헌[Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962]에 기재된 생체내 카라기난 유도된 발 부종 래트 연구에 의해 측정될 수 있다.
시클로옥시게나제-2 억제제는 평균 환자에 대해 일회 또는 나눠진 투여에 있어서 시클로옥시게나제-2 억제제 및 투여 경로에 따라, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약500 mg/kg/일, 바람직하게는 약 10 mg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일 범위의 양으로 투여되는 것이 바람직하다. 그러나, 치료될 환자의 상태에 따라 투여량에 있어서 몇가지 변수가 필수적으로 발생할 수 있다. 투여에 대한 책임이 있는 사람은, 임의의 경우에 개개의 환자에 적합한 투여량을 결정할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제를 동일한 제약 조성물의 일부분으로서 함께 투여하는 당뇨 합병증의 치료 또는 예방을 위한 치료 방법 및 상기 두 제제를 별도로 투여하는 방법에 관련된 본 발명의 측면에서, 활성 제제의 적합한 투여 계획, 투여되는 각각의 양 및 투여 간격은 사용될 화학식 Ⅰ 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제, 사용될 제약 조성물의 유형, 치료될 환자의 특징 및 상태의 중증도에 따라 다시 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 투여는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 원하는 조직(예를 들어, 신경, 신장, 수정체, 망막 및(또는) 심장 조직)에 선택적으로 전달하는 임의의 방법을 통해 수행될 수 있다. 상기 방법으로는 경구 경로, 비경구적, 십이지장내 경로, 흡입에 의한 것 등을 들 수 있고, 일회(예를 들어, 매일 한번) 또는 다회량 또는 연속적인 주입을 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 국부, 비경구, 예를 들어, 정맥내, 직장, 피하 또는 골수내를 비롯한 통상적인 다양한 투여 경로에 의해 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제약 조성물은 코안으로, 좌제로서 또는 "플래시" 제제를 사용하여, 즉 제제를 입안에서 물을 사용하지 않고 용해되게하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 조합하여 일회 또는 다회량으로 투여될 수 있다. 적합한 제약 담체, 비히클 및 희석제로는 불활성 고체 희석제 또는 충전재, 무균의 수용액 및 다양한 유기 용매를 들 수 있다. 그후에 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 조합하여 형성된 제약 조성물은 정제, 분말, 로젠지제, 시럽, 주사가능한 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다. 상기 제약 조성물은 원한다면, 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가의 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 목적을 위해, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및(또는) 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 녹말, 알긴산 및(또는) 특정 규산염 착물과 같은 다양한 붕괴제와 함께, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및(또는) 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 황산라우릴나트륨 및 활석과 같은 윤활제도 종종 정제화의 목적을 위해 사용될 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물도 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다. 이것을 위해 바람직한 물질로는 락토스 또는 유제당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 적합할 때, 그 안의 활성 제약 제제는 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료 및 원한다면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및(또는) 이들의 조합물과 같은 희석제와 함께, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
비경구적 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜, 또는 무균의 수용액 중 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 그러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스에 대해 등장성으로 제공되어야 한다. 상기 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 십이지장내 투여에 특히 적합하다. 이러한 관계에서, 사용되는 무균의 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술로 손쉽게 얻어질 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내)적으로 투여된다. 국부적 투여도 예를 들어, 환자가 위장 장애를 겪고 있거나 주치의에 의해 결정된 것으로서 제제가 조직 또는 기관의 표면에 잘 퍼질 경우 지시될 수 있다.
본 발명의 조성물의 협측 투여는 통상적인 방식으로 제형된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
코내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분사 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 분사 형태로서, 적합한 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그밖의 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기의 사용을 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물 또는 화합물의 분말 혼합물, 및 락토스 또는 녹말과 같은 적합한 분말 기재를 함유하여 제제화될 수 있다.
경피성(예를 들어, 국부적) 투여의 목적을 위하여, 상기 비경구용 용액과 유사하지 않은, 희석된 무균의 수성 또는 부분 수성 용액(일반적으로 약 0.1% 내지 5%의 농도)이 제조된다.
특정량의 활성 성분을 가진 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나, 본 개시물로서 명백해질 것이다. 제약 조성물의 제조 방법의 예는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]을 참고한다.
본 발명의 조성물 측면에서, 조성물은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 및 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 모두의 양을 함유하고, 그러한 성분의 각각의 양은 독립적으로 조성물의 총량의 0.0001% 내지 95%일 수 있되, 단 물론 총량은 100%를 초과하지 않는다. 임의의 경우에, 투여될 조성물 또는 제제는 본 발명에 따른 조성물의 성분의 각각의 양을 치료하고자 하는 환자의 질병/상태를 치료하기에 효과적인 양으로 함유할 것이다.
본 발명이 별도로 투여될 수 있는 활성 성분의 조합물을 이용하여 본 명세서에 기재된 질병/상태를 치료하는 것과 관계된 측면을 가지고 있기 때문에, 본 발명은 또한 키트 형태의 별도의 제약 조성물을 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 별도의 제약 조성물을 포함한다: 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및(또는) 화학식 Ⅱ의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물; 및 시클로옥시게나제-2 억제제를포함하는 제2 제약 조성물. 또한 키트는 나누어진 병 또는 나누어진 호일 포장과 같은 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함한다. 일반적으로 키트는 별도의 성분의 투여에 대한 지시서를 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분이 상이한 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직할 때, 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는 처방을 하는 의사가 조합물의 개별 성분의 적정을 원할 때 특히 유리하다.
그러한 키트의 한 예는 블리스터 팩(blister pack)이라고 불린다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지 되어 있고 제약 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장으로 널리 사용되고 있다. 일반적으로 블리스터 팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 된 호일로 감싸진 비교적 경성 물질의 시트로 구성되어 있다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일안에 우묵한 곳이 형성한다. 우묵한 곳은 충진될 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 가지고 있다. 이후에, 정제 또는 캡슐을 우묵한 곳에 놓고 비교적 경성 물질로 된 시트를 우묵한 곳이 형성된 면과 반대 방향인 호일의 표면에서 플라스틱 호일에 대해 봉합한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 우묵한 곳에 봉합된다. 바람직하게는 시트의 강도는 우묵한 곳에 수동으로 압력을 가하여 우묵한 위치에서 시트가 개방됨으로써 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 꺼내질 수 있는 정도와 같다. 정제 또는 캡슐은 그후에 상기 개방구를 통해 꺼내질 수 있다.
키트 상에 메모리 보조기, 예를 들어 투여 계획 일에 상응하는 수를 정제 또는 캡슐옆에 숫자의 형태로 제공하여 명시된 바와 같이 정제 또는 캡슐을 섭취하도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 메모리 보조기의 또다른 예로는 예를 들어, "첫째 주, 월요일, 화요일, ...등... 둘째 주, 월요일, 화요일..." 등과 같이 카드에 인쇄된 달력이 있다. 그밖의 다양한 메모리 보조기는 쉽게 명백할 것이다. "일일 투여"는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 수개의 정제 또는 캡슐을 주어진 하루에 투여하는 것이다. 또한 본 발명의 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물의 일일 투여가 한개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 시클로옥시게나제-2 억제제의 일일 투여는 수개의 정제 또는 캡슐로 구성되거나, 그 반대일 수 있다. 메모리 보조기는 이것을 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 특별한 실시양태에서, 이들의 의도된 용도를 위해 한번에 하나의 일일 투여량을 분배하도록 설계된 분배기가 제공된다. 바람직하게, 분배기에는 투여 계획을 따르는 것을 더 용이하게 하기 위해, 메모리 보조기가 장착된다. 그러한 메모리 보조기의 예로는 분배된 일일 투여 수를 표시하는 기계적인 계수기가 있다. 그러한 메모리 보조기의 또다른 예로는 액정 판독기와 연결된 배터리 구동 마이크로칩 메모리, 또는 예를 들어, 마지막으로 취한 일일 투여일을 음독하고(거나) 다음 투여 시기를 사용자에게 상기시키는 청취 가능 기억 신호기가 있다.
상기 기재된 잡지 기사 및 과학적 참고 문헌, 특허 및 특허 출원 공보는 모두 본 명세서에 참고로 인용된다.
용융점은 토마스-후버(Thomas-Hoover) 모세관 용융점 기구로 측정되었고, 보정하지 않았다.1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM-250(메사추세츠시 빌레리카 소재의 브루커 코.(Bruker Co.)), 브루커 AM-300, 베리안(Varian) XL-300(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 베리안 코.(Varian Co.)), 또는 베리안 유니티(Unity) 400으로 약 23℃에서, 양성자에 대해 250, 300, 또는 400 MHz에서 얻었다. 화학적 이동은 내부 기준으로서 잔여의 클로로포름(7.26 ppm), 디메틸술폭시드(2.49 ppm), 또는 메탄올(3.30 ppm)에 대한 백만분율(δ)로 기록되었다. 최고점의 모양 및 최고점 모양에 대한 기술어는 하기와 같이 나타내었다: s, 단일; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; c, 복잡함; br, 넓음; app, 분명함. 저분해능 질량 스펙트럼은 피손(Fisons) (현재 마이크로매스(Micromass)) 트리오(Trio) 1000 질량 분광계(매사추세츠시 베버릴 소재의 마이크로매스 인크.(Micromass Inc.))로 열분무(TS) 상태하에, 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) 5989A 입자 광선 질량 분광계(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 휴렛 팩카드 코.(Hewlett Packard Co.))로 화학적 이온화(CI) 상태하에, 또는 피손(현재 마이크로매스) 플래트폼 Ⅱ 분광계로 대기압 화학적 이온화(APCI) 상태하에 얻어졌다.
실시예 1
6-(인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(인돌-2-술페닐)-피리다진.아세톤(20 mL) 중 2-머캅토인돌(6.7 mmol, 1.0 g)의 용액에 2-클로로-6-메톡시-피리다진(144 mmol, 1.52 g) 및 탄산칼륨(70 mmol, 0.98 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다.과량의 아세톤을 제거하고 잔여물을 CHCl3(20 mL)와 H20(20 mL) 사이에 분배시켰다. CHCl3층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 3-메톡시-6-(인돌-2-술페닐)피리다진(31%, 534 mg)을 얻었다.
단계 B:3-메톡시-6-(인돌-2-술포닐)-피리다진.CHCl3(20 mL) 중 3-메톡시-6-(인돌-2-술페닐)-피리다진(1.9 mmol, 488 mg)의 용액에 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA, 4.1 mmol, 1.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 중탄산나트륨 포화 용액(20 mL) 및 H20(20 mL)로 세척하였다. 클로로포름 층을 수집하고, 여과하고, 건조하고, 여과액을 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(인돌-2-술포닐)-피리다진(33%, 180 mg)을 얻었다.
단계 C:6-(인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(인돌-2-술포닐)-피리다진(0.58 mmol, 290 mg), 진한 HCl(0.5 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고, 생성된 고체 6-(인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온을 수집하고, 건조하였다(83%, 133 mg); mp 248℃ 내지 249℃.
실시예 2
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:5-클로로-2-머캅토-3-메틸 벤조푸란.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 0.09 몰, 33 mL)을 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란(THF, 160 mL) 중 5-클로로-3-메틸벤조푸란(문헌[J. Chem. Soc., 1965, 744-777]에 기재된 것처럼 제조됨, 0.09 몰, 369 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 황 분말(0.09 몰, 2.7 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고 그후에 에테르(200 mL) 및 H20(500 mL)로 켄칭시켰다. 충분한 10% HCl을 첨가하여 pH를 7로 맞추었다. 에테르 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 담황색 고체 5-클로로-2-머캅토-3-메틸 벤조푸란(90%, 15.1 g)을 얻었다.
단계 B:3-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일술페닐)-6-메톡시-피리다진. 디메틸포름아미드(DMF, 10 mL) 중 5-클로로-2-머캅토-3-메틸 벤조푸란(10 mmol, 1.98 g) 및 3-클로로-6-메톡시 피리다진(10 mmol, 1.44 g)을 함유하는 용액에 탄산칼륨(20 mmol, 2.76 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(200 mL)로 켄칭시키고, 침전된 황색 고체를 수집하고, 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 9:1)로 정제하여 3-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일술페닐)-6-메톡시-피리다진(93%, 2.87 g)을 얻었다; mp 131℃ 내지 134℃.
단계 C:6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술페닐)-2-H-피리다진-3-온. 3-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-일술페닐)-6-메톡시-피리다진(1.6 mmol, 500 mg), 진한 HCl(1 mL), 및 디옥산(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 수집하고, 에탄올로부터 결정화시켜 원하던 생성물 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술페닐)-2-H-피리다진-3-온(73%, 113 mg)을 얻었다; mp 240℃ 초과.
단계 D:6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2-H-피리다진-3-온. 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술페닐)-2-H-피리다진-3-온 및 아세트산(30 mL)의 혼합물에 과아세트산(33 mmol, 7.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 침전된 고체를 수집하고, H20로 세척하였다. 고체를 공기 건조하고 메탄올로부터 결정화시켜 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(37%, 1.81 g)을 얻었다. mp 247℃ 내지 248℃.
실시예 3
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 1.2 mmol, 0.48 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(6 mL) 중 5-클로로-2-메틸 벤조푸란(문헌[J. Chem. Soc., 1965, 744-777]에 기재된 것처럼 제조됨, 1.92 mmol, 369 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(1.92 mmol, 320 mg)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 3:2)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(22%, 166 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(0.5 mmol, 162 mg), 진한 HCl(1 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 생성된 황색 침전물을 수집하고 에탄올로부터 결정화시켜 원하던 생성물 6-(3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(73%, 113 mg)을 얻었다; mp 247℃ 내지 248℃.
실시예 4
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 33 mmol, 13.2 mL)을 -50℃ 내지 -35℃로 냉각된 THF(30 mL) 중 5-클로로-2-메틸 벤조푸란(문헌[J. Chem. Soc., 1965, 744-777]에 기재된 것처럼 제조됨, 1.92 mmol, 369 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 이것을 저온-재켓팅된 첨가 깔대기로 옮기고 10분에 걸쳐 THF(30 mL) 중 3-플루오로술포닐-6-메톡시-피리다진(30 mmol, 5.76 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고, 과량의 용매를 제거하고, 잔여물을 H20(500 mL)로 켄칭시켰다. 과립화된 고체를 여과하고 공기 건조하여 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(75%, 7.62 g)을 얻었다.
단계 B:6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(22.2 mmol, 7.5 g), 진한 HCl(5 mL), 및 디옥산(50 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(20 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고 에탄올로부터 결정화시켜 원하던 생성물 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-2H-피리다진-3-온(89%, 6.42 g)을 얻었다.
실시예 5
6-(벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 5의 표제 화합물을 실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 벤조푸란으로부터 제조하였다.(10%); mp 210℃ 내지 211℃.
실시예 6
6-(5-메톡시-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 6의 표제 화합물을 실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 5-메톡시벤조푸란으로부터 제조하였다.(28%); mp 222℃ 내지 223℃.
실시예 7
6-(3,5-디메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 7의 표제 화합물을 실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 3,5-디메틸벤조푸란으로부터 제조하였다.(68%); mp 246℃ 내지 247℃.
실시예 8
6-(5,7-디클로로-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 8의 표제 화합물을 실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 5,7-디클로로-벤조푸란으로부터 제조하였다. mp 240℃ 내지 245℃.
실시예 9
6-(5-클로로-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 9의 표제 화합물을 실시예 5의 방법과 유사한 방식으로 5-클로로벤조푸란으로부터 제조하였다.(68%); mp 246℃ 내지 247℃.
실시예 10
6-(4-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 10의 표제 화합물을 실시예 5의 방법과 유사한 방식으로 4-클로로-3-메틸 벤조푸란으로부터 제조하였다(25%, mp 232℃ 내지 233℃).
실시예 11
6-(3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진.THF(5 mL) 중 2-브로모-3-메틸 벤조푸란(문헌[Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 78])(1.34 mmol, 283 mg)의 용액을 -78℃로 냉각하고 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 1.47 mmol, 0.6 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(1.34 mmol, 257 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게하고 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 희석하였다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 갈색 오일 3-메톡시-6-(3-메틸벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(52%, 212 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 상기 생성물(0.73 mmol, 212 mg), 진한 HCl(2 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc:헥산 = 1:1)로 정제하여 6-(3-메틸벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(31%, 65 mg)을 얻었다; mp 182℃ 내지 183℃.
실시예 12
6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:α,α,α-트리플루오로-o-요오도-p-크레졸.요오드(91.6 mmol, 23.2 g) 및 중탄산나트륨(91.6 mmol, 7.7 g)의 혼합물을 THF(90 mL) 및 H20(90 mL) 중 α,α,α-트리플루오로-p-크레졸(83.3 mmol, 13.5 g)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물이 밤새도록 실온을 유지하게 하였다. 충분한 티오우레아(5% 용액)를 첨가하여 과량의 요오드를 제거하였는데, 이는 반응의 색이 짙은 보라색에서 갈색으로 변하는 것으로 알 수 있었다. 반응 혼합물을 에테르(3X100 mL)로 추출하고, 추출물을 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 증류(44 mmHg에서 bp 105℃)하여 α,α,α-트리플루오로-o-요오도-p-크레졸(4.1 g,순도 75 %, 출발 물질 α,α,α-트리플루오로-p-크레졸과 혼합된 것)을 얻었다.
단계 B: 순도 75 % 초과의 α,α,α-트리플루오로-o-요오도-p-크레졸(4.1 g, 17 mmol), 탄산칼륨(7.7 g), 및 DMF(120 mL)의 혼합물에 브롬화알릴(6.8 g)을 첨가하였다. 3시간 후에 반응 혼합물을 H20(100 mL)에 붓고 에테르(2X100 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 증류(20 mmHg에서 bp 95 내지 100℃)하여 알릴 화합물의 혼합물(3:1)을 얻었다.
단계 C:3-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란.상기 알릴 화합물(3.9 g, 원하던 이성질체의 8.83 mmol), 탄산나트륨(22.1 mmol, 2.3 g), 포름산나트륨(8.83 mmol, 0.81 g), n-부틸 암모늄 클로라이드(9.72 mmol, 2.7 g) 및 DMF(15 mL)의 혼합물에 디-아세트산팔라듐(0.44 mmol, 0.1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 그 온도를 밤새도록 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과액을 건조하고, 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산)로 정제하여 3-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란을 맑은 오일(44%, 780 mg)로서 얻었다.
단계 D:3-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 4.2 mmol, 1.7 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(10 mL) 중 3-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란(3.82 mmol, 765 mg)의 용액에 적가하였다. 여기에 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(3.82 mmol, 734 mg)을 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(35%, 501 mg)을 얻었다.
단계 E:6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-메톡시-6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(1.34 mmol, 500 mg), 진한 HCl(2 mL), 및 디옥산(4 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고 공기 건조하여 원하던 생성물 6-(5-트리플루오로메틸-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(56%, 270 mg)을 얻었다; mp 244℃ 내지 245℃.
실시예 13
6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진. n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 4.04 mmol, 1.62 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(10 mL) 중 5-클로로-3-이소프로필 벤조푸란(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5308]에 기재된 것처럼 제조됨, 3.67 mmol, 715 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(3.67 mmol, 706 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(21%, 283 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온.상기 생성물(0.77 mmol, 283 mg), 진한 HCl(1.5 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 증발 건조하였다. 건조된 잔여물을 물(10 mL)로 분쇄시키고, 여과하여 원하던 생성물 6-(5-클로로-3-이소프로필-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(79%, 215 mg)을 얻었다; mp 211℃ 내지 212℃.
실시예 14
6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:(2-아세틸-4-플루오로-페녹시)-아세트산.클로로아세트산(99.3 mmol, 9.4 g)을 수산화나트륨(165.4 mmol, 6.6 g)을 함유하는 물(60 mL) 중 5-플루오로-2-히드록시 아세토페논(33.1 mmol, 5.1 g)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 분리 깔대기에 붓고, 깔대기 바닥에 있는 유성 액체를 버렸다. 위쪽의 수성층을 수집하고, 0℃로 냉각하고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 백색의 침전물을 수집하고, 공기건조하였다. 무수 고체를 톨루엔으로부터 결정화시켜 (2-아세틸-4-플루오로-페녹시)-아세트산(57%, 4.3 g)을 얻었다.
단계 B:5-플루오로-3-메틸 벤조푸란.무수 아세트산나트륨(139.3 mmol, 11.4 g)을 아세트산 무수물(70 mL) 중 실시예 14의 단계 A의 표제 화합물(3.24 mmol, 1.6 g)의 용액에 첨가하고 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 수용액을 에테르(2X100 mL)로 추출하고, 3% 수성 KOH(2x20 mL) 및 물(2x20 mL)로 세척하였다. 세척된 에테르 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 갈색 잔여물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산)로 정제하여 원하던 생성물 5-플루오로-3-메틸 벤조푸란(59%, 1.77 mg)을 얻었다.
단계 C:3-메톡시-6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 11 mmol, 4.83 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(20 mL) 중 5-플루오로-3-메틸 벤조푸란(11 mmol, 1.65 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 3-플루오로술포닐-6-메톡시-피리다진(11 mmol, 2.11 g)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(40 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(22%, 781 mg)을 얻었다.
단계 D:6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(2.4 mmol, 775 mg), 진한 HCl(1.5 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 건조된 잔여물을 물(10 mL)로 분쇄시키고, 여과하여 원하던 생성물 6-(5-플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(84%, 620 mg)을 얻었다; mp 232℃ 내지 233℃.
실시예 15
6-(6-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 15의 표제 화합물을 실시예 14의 방법과 유사한 방식으로 4-클로로-2-히드록시 아세토페논으로부터 제조하였다. mp 240℃ 초과.
실시예 16
6-(3-히드록시-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(3-히드록시-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진. n-부틸 리튬(12 mmol, 4.7 mL)을 -78℃의 THF(5 mL) 중 디이소프로필 아민(12 mmol, 1.7 mL)의 용액에 적가하였다. 10분 후에, THF(10 mL) 중 3-코우마라논(10 mmol, 1.92 g)의 용액을 첨가하였다. 온도를 -78℃로 유지하고 10분 동안 교반하였다. 여기에 3-플루오로술포닐-6-메톡시-피리다진의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온에 이르게 하고 염화암모늄(1 g)으로 켄칭시키고 EtOAc(2x25 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 H20로 세척하고, 유기층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 잔여물을 생성하였다. 이 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 9:1)로 정제하여 3-메톡시-6-(3-히드록시-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(17%, 622 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(3-히드록시-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(3-히드록시-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(2.7 mmol, 820 mg), 진한 HCl(2 mL), 및 디옥산(10 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 건조된 잔여물을 EtOAc(2X20 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 잔여물을 형성하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc:n-헥산 = 3:1)로 정제하고, 물(10 mL)로 분쇄시키고, 여과하여 원하던 생성물 6-(3-히드록시-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(35%, 284 mg)을 얻었다; mp 186℃ 내지 189℃.
실시예 17
6-(5-클로로-3-히드록시-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 17의 표제 화합물을 실시예 16의 방법과 유사한 방식으로 3-코우마라논 대신에 5-클로로-3-코우마라논으로부터 제조하였다(22%); mp 240℃ 초과.
실시예 18
6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-술포닐)-피리다진.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 2.1 mmol, 0.84 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(6 mL) 중 5-클로로-3-메틸 벤조티오펜(1.91 mmol, 348 mg, 문헌[J. Chem. Soc., 1965, 774-777]에 기재된 것처럼 제조됨)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(1.91 mmol, 366 mg)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-술포닐)-피리다진(29%, 197 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-메톡시-6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-술포닐)-피리다진(0.55 mmol, 197 mg), 진한 HCl(1 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고 생성된 황색 침전물 6-(5-클로로-3-메틸-벤조티오펜-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온을 수집하였다(29%, 55 mg); mp 258℃ 내지 259℃.
실시예 19
6-(5-메틸-벤조티오펜-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 19의 표제 화합물을 실시예 18의 방법과 유사한 방식으로 5-메틸-벤조티오펜으로부터 제조하였다.(mp 240℃ 내지 242℃)
실시예 20
6-(벤조티오펜-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 20의 표제 화합물을 실시예 18의 방법과 유사한 방식으로 벤조티오펜으로부터 제조하였다. mp 209℃ 내지 210℃.
실시예 21
6-(3-페닐-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 21의 표제 화합물을 실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 3-페닐-벤조푸란으로부터 제조하였다.(65%); mp 220℃ 초과.
실시예 22
6-(3-[4-플루오로페닐]-벤조푸란-2-메틸술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 22의 표제 화합물을 실시예 3의 방법과 유사한 방식으로 4-플루오로페닐-벤조푸란으로부터 제조하였다. mp 240℃ 초과.
실시예 23
6-(티에노[2,3b]피리딘-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-2-술포닐)-피리다진. n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 2.44 mmol, 0.97 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(6 mL) 중 티에노[2,3b]피리딘(2.22 mmol, 300 mg, 국제 특허 출원 공보 제WO 005910호에 따라 제조됨)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(2.22 mmol, 426 mg)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; EtOAc)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-2-술포닐)-피리다진(24%, 166 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(티에노[2,3b]피리딘-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-2-술포닐)-피리다진(추가의 정제없이 사용)(0.54 mmol, 166 mg), 진한 HCl(1 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고, 충분한 고체 NaHCO3를 첨가하여 pH를 6으로 맞추었다. 그후에 CHCl3(2X20 mL)로 추출하고, CHCl3층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 잔여물을 형성하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc:MeOH = 9:1)로 정제하여 6-(티에노[2,3b]피리딘-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(29%, 30 mg)을 얻었다; mp 225℃ 내지 230℃.
실시예 23a
6-(푸라노[2,3b]피리딘-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 23a의 표제 화합물을 실시예 23의 방법과 유사한 방식으로 푸라노[2,3b]피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 24
2-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-술포닐)-5H-푸로[3.2-c]피리딘-4-온
단계 A:3-메톡시-6-(티에노[2,3bl피리딘-4-클로로-2-술포닐)-피리다진.실시예 24의 단계 A의 표제 화합물을 실시예 23의 방법과 유사한 방식으로 4-클로로-티에노[2,3b]피리딘(국제 출원 공보 제WO00/59510호에 기재된 방법에 따라 제조됨)으로부터 제조하였다.
단계 B:2-(6-옥소-1,6-디히드로-피라진-3-술포닐)-5H-푸로[3.2-c]피리딘-4-온. 3-메톡시-6-(티에노[2,3b]피리딘-4-클로로-2-술포닐)-피리다진(0.51 mmol, 157 mg), 진한 HCl(5 mL) 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고 침전된 고체를 수집하여 실시예 24의 표제 화합물 53 mg을 얻었다.(35%); mp 275℃ 초과.
실시예 25
6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:4-클로로-2-요오도 페놀.THF(75 mL) 및 H20(75 mL) 중 4-클로로페놀의 용액에 분쇄된 요오드(78.7 mmol, 20 g) 및 중탄산나트륨(78.7 mmol, 6.6 g)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 그후에 충분한 5% 티오황산나트륨 용액으로 켄칭시켜 반응 혼합물의 색을 짙은 보라색에서 담황색으로 변화시키고 에테르(2X200 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 수집하고, H20로 세척하고, 세척된 에테르 층을 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 증류로 정제하여 4-클로로-2-요오도 페놀(7%, 1.3 g)을 얻었다; mp 79℃ 내지 82℃.
단계 B:4-클로로-2-요오도 0-크로틸 페놀. DMF(40 mL) 중 4-클로로-2-요오도 페놀(5.11 mmol, 1.3 g) 및 탄산칼륨(10 mmol, 1.4 g)의 혼합물에 브롬화크로틸(10.2 mmol, 1.6 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 H20(100 mL)로 켄칭시키고 EtOAc(2X50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 4-클로로-2-요오도 O-크로틸 페놀(94%, 1.5 g)을 얻었다.
단계 C:5-클로로-3-에틸-벤조푸란. 4-클로로-2-요오도 0-크로틸 페놀(1.5 g, 4.86 mmol), 탄산나트륨(12.2 mmol, 1.3 g), 포름산나트륨(4.86 mmol, 330 mg), n-부틸 암모늄 클로라이드(5.34 mmol, 1.5 g) 및 DMF(10 mL)의 혼합물에 디-아세트산팔라듐(0.24 mmol, 55 mg)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고 그 온도를 밤새도록 유지시켰다. 반응을 실온에 이르게 한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 건조하고 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산)로 정제하여 5-클로로-3-에틸-벤조푸란을 맑은 오일로서 얻었다(60%, 530 mg).
단계 D:3-메톡시-6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진. n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 3.2 mmol, 1.3 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(8 mL) 중 5-클로로-3-에틸-벤조푸란(2.88 mmol, 520 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(2.88 mmol, 553 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(35%, 352 mg)을 얻었다.
단계 E:6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-술포닐)-피리다진(추가의 정제없이 사용)(1.04 mmol, 352 mg), 진한 HCl(1.5 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고, 생성된 고체 6-(5-클로로-3-에틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온을 수집하였다(46%, 155 mg); mp 209℃ 내지 210℃.
실시예 26
6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-술포닐)-3-메톡시-피리다진.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 5 mmol, 2 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(10 mL) 중 [1,2a]이미다조피리딘(5 mmol, 590 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 3-플루오로술포닐-6-메톡시-피리다진(5 mmol, 960 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액:
EtOAc)로 정제하여 원하던 생성물 6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-술포닐)-3-메톡시-피리다진(8%, 121 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-술포닐)-3-메톡시-피리다진(0.341 mmol, 100 mg), 진한 HCl(0.5 mL) 및 디옥산(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고, pH를 7로 맞추고, 생성된 고체 6-(이미다조[1,2a]피리딘-3-술포닐)-2H-피리다진-3-온을 수집하였다(72%, 67 mg); mp 240℃ 초과.
실시예 27
6-(인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(N-페닐술포닐인돌-2-술포닐)-피리다진.t-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 6.5 mmol, 4.3 mL)을 -78℃로 냉각된 테트라히드로푸란(8 mL) 중 N-술포닐페닐 인돌(2.88 mmol, 520 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(5.2 mmol, 1.0 g)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 원하던 생성물-3-메톡시-6-(N-페닐술포닐인돌-2-술포닐)-피리다진(39%, 867 mg)을 얻었다.
단계 B:2-메톡시-6-(인돌-2-술포닐)-피리다진. 메탄올(8 mL)에 용해된 나트륨 금속(18.6 mmol, 428 mg)의 용액에 3-메톡시-6-(N-페닐술포닐인돌-2-술포닐)-피리다진(1.86 mmol, 850 mg)의 용액을 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(10 mL) 및 CHCl3(25 mL)로 켄칭시켰다. CHCl3층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 2-메톡시-6-(인돌-2-술포닐)-피리다진(82%, 440 mg)을 얻었다.
단계 C :6-(인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온.2-메톡시-6-(인돌-2-술포닐)-피리다진(1.03 mmol, 300 mg), 진한 HCl(1 mL), 및 디옥산(6 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고 생성된 고체를 메탄올(2 mL)로 분쇄시켜 6-(인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(37%, 106 mg)을 얻었다; mp 248℃ 내지 249℃.
실시예 28
6-(6-클로로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 28의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 6-클로로-N-p-톨릴술포닐 인돌로부터 제조하였다.(95%); mp 250℃ 초과.
실시예 29
6-(5-메톡시-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 29의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5-메톡시-N-p-톨릴술포닐 인돌로부터 제조하였다.(63%); mp 250℃ 초과.
실시예 30
6-(5-클로로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 30의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5-클로로-N-p-톨릴술포닐 인돌로부터 제조하였다.(64%); mp 250℃ 초과.
실시예 31
6-(6-플루오로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 31의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 6-플루오로-N-p-톨릴술포닐 인돌로부터 제조하였다.(90%); mp 250℃ 초과.
실시예 32
6-(5,6-메틸렌디옥시-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 32의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5,6-메틸렌디옥시-N-p-톨릴술포닐 인돌로부터 제조하였다(67%).
실시예 33
6-(5,7-디클로로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 33의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5,7-디클로로-N-p-톨릴술포닐 인돌로부터 제조하였다.(80%); mp 250℃ 초과.
실시예 34
6-(7-클로로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 34의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 7-클로로-N-p-톨릴술포닐 인돌로부터 제조하였다.(76%); mp 248 내지 250℃.
실시예 35
6-(5-클로로-3-페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 35의 표제 화합물을 실시예 27의 방법과 유사한 방식으로 5-클로로-3-페닐벤조푸란으로부터 제조하였다. mp 240℃ 초과.
실시예 36
6-(3-클로로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-술페닐)-피리다진. 3-메톡시-6-(인돌-2-술페닐)-피리다진(2.92 mmol, 750 mg), N-클로로- 숙신이미드(2.92 mmol, 390 mg) 및 메탄올(15 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 과량의 메탄올을 제거하고 잔여물을 EtOAc(3X10 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여 잔여물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 19:5)로 정제하여 3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-술페닐)-피리다진(40%, 338 mg)을 얻었다.
단계 B:3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-술페닐)-피리다진.3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-술페닐)-피리다진(0.72 mmol, 210 mg), MCPBA(1.58 mmol, 385 mg) 및 CHCl3(20 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3(20 mL)로 희석하고, CHCl3층을 수집하고, 2N NaOH(2X5 mL)로 세척하였다. 세척된 CHCl3층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 증발 건조하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; CHCl3)로 정제하여 3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-술포닐)-피리다진을 얻었다.
단계 C:6-(3-클로로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-메톡시-6-(3-클로로-인돌-2-술포닐)-피리다진(0.34 mmol, 110 mg), 진한 HCl(1 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 건조된 잔여물을 물(10 mL)로 분쇄시키고 여과하여 6-(3-클로로-인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(99%, 108 mg)을 얻었다; mp 250℃.
실시예 37
6-(N-벤질인돌-5-술포닐-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(N-벤질인돌-5-술포닐)-2H-피리다진. sec-부틸 리튬(헥산 중 1.3 M, 5.25 mmol, 4 mL)을 -78℃의 THF(5 mL) 중 N-벤질-5-브로모 인돌 (3.5 mmol, 1.0 g)의 용액에 적가하였다. 15분 후, 2-플루오로술포닐-4-메톡시-피리다진(4.2 mmol, 808 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)를 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 원하던 생성물 3-메톡시-6-(N-벤질인돌-5-술포닐)-2H-피리다진(19%, 258 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(N-벤질인돌-5-술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(N-벤질인돌-5-술포닐)-2H-피리다진(0.64 mmol, 245 mg), 진한 HCl(0.5 mL), 및 디옥산(3mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고 생성된 고체 6-(N-벤질인돌-5-술포닐)-2H-피리다진-3-온을 수집하였다(55%, 102 mg).
실시예 38
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-메틸술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:5-클로로-3-메틸 벤조푸란-2-카르복스알데히드.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 6.6 mmol, 2.6 mL)을 -78℃로 냉각된 THF(8 mL) 중 5-클로로-3-메틸 벤조푸란(6.0 mmol, 1 g)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 여기에 DMF(12 mmol, 0.6 mL)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에 이르게 하고 그후에 EtOAc(20 mL) 및 H20(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 부분을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 5-클로로-3-메틸 벤조푸란-2-카르복스알데히드(96%, 1.12 g)를 얻고, 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B:5-클로로-3-메틸 벤조푸란 2-메탄올. 에탄올(25 mL) 중 5-클로로-3-메틸 벤조푸란-2-카르복스알데히드(5.55 mmol, 1.08 g)의 용액에 수소화붕소나트륨(16.6 mmol, 630 mg)을 분할하여 첨가하였다. 1시간 후, 에탄올을 증발시키고 잔여물을 CHCl3와 H20 사이에 분배시켰다. CHCl3층을 수집하고, 여과하고, 건조하고, 증발 건조하여 5-클로로-3-메틸 벤조푸란 2-메탄올(88%, 965 mg)을 얻었다; mp 112℃ 내지 113℃.
단계 C:2-브로모메틸-5-클로로-3-메틸 벤조푸란. 에테르(200 mL) 중 5-클로로-3-메틸 벤조푸란 2-메탄올(18.3 mmol, 3.6 g)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 삼브롬화인(29.3 mmol, 7.9 g)을 적가하고 그후에 DMF(2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온에 이르게 한 후, 반응을 냉수(100 mL)로 켄칭시켰다. 에테르 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 황색 고체 2-브로모메틸-5-클로로-3-메틸 벤조푸란(88%, 4.2 g)을 얻었다; mp 81℃ 내지 82℃
단계 D:3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술페닐)-피리다진.DMF(5 mL) 중 2-머캅토-5-메톡시 피리다진(4.33 mmol, 750 mg)의 용액을 0℃로 냉각된 DMF(5 mL) 중 수소화나트륨(60%, 4.7 mmol, 191 mg)의 현탁액에 적가하였다. 10분 후에, DMF(5 mL) 중 2-브로모메틸-5-클로로-3-메틸 벤조푸란(2.9 mmol, 750 mg)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭시키고 EtOAc(2X50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 황색 고체 3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술페닐)-피리다진(97%, 906 mg)을 얻었다.
단계 E:3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술포닐)피리다진. 3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술페닐)-피리다진(2.5 mmol, 800 mg), MCPBA(75%, 7.5 mmol, 1.7 g) 및 CHCl3(20 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 H20(50 mL) 및 중탄산나트륨 포화 용액(10 mL)으로 세척하였다. CHCl3층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여 3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술포닐)피리다진(96%, 850 mg)을 얻었다.
단계 F:6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술포닐)-피리다진(2.4 mmol, 850 mg), 진한 HCl(1.5 mL), 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고, 생성된 고체를 수집하고, 고온의 이소프로필 에테르(55%, 102 mg)로 분쇄시켰다. 침전된 백색 고체 6-(3-메틸-벤조푸란-2-메틸술포닐)-2H-피리다진-3-온을 수집하였다(41%, 336 mg); mp 240℃ 내지 241℃.
실시예 39
6-(인돌-3-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(N-술포닐페닐-인돌-3-술포닐)피리다진.에틸 마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 1.8 mmol, 1.8 mL)를 THF(10 mL) 중 3-요오도-N-술포닐페닐-인돌(1.5 mmol, 575 mg, 문헌[Tetrahedron Letters 1998, 6849-6852]에 따라 제조됨)의 빙온 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온에 이르게 하였다. 여기에 3-플루오로술포닐-6-메톡시-피리다진(2.25 mmol, 192 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(10 mL)로 켄칭시키고 EtOAc(2X10 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 진한 액체를 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 3-메톡시-6-(N-술포닐페닐-인돌-3-술포닐)피리다진(22%, 142 mg)을 얻었다.
단계 B:3-메톡시-6-(인돌-3-술포닐)-피리다진. 메탄올(1 mL) 중 나트륨 금속(3 mmol, 70 mg)의 용액에 테트라히드로푸란(2 mL) 중 3-메톡시-6-(N-술포닐페닐-인돌-3-술포닐)피리다진(0.3 mmol, 130 mg)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 냉수(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(2X10 mL)로 추출하고, 추출물을 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 잔여물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 3-메톡시-6-(인돌-3-술포닐)-피리다진(90%)을 얻었다; 질량 스펙트럼, m+, 289.
단계 C:6-(인돌-3-술포닐)-2H-피리다진-3-온.실시예 39의 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 유사한 방식으로 3-메톡시-6-(인돌-3-술포닐)피리다진으로부터 제조하였다.(76%); mp 248℃ 내지 250℃.
실시예 40
6-(N-메틸인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:6-(인돌-N-메틸-2-술포닐)-3-메톡시-피리다진.n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 0.83 mmol, 0.52 mL)을 -30℃로 냉각된 DMF(5 mL) 중 3-메톡시-6-(인돌-2-술포닐)-피리다진(0.69 mmol, 200 mg)의 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 요오드화메틸(1.38 mmol, 0.1 mL)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 추가의 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 켄칭시키고, EtOAc 층을 수집하고, 건조하고, 증발시켜 6-(인돌-N-메틸-2-술포닐)-3-메톡시-피리다진을 담황색 고체(97%, 203 mg)로서 얻었다.
단계 B:6-(N-메틸인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 6-(인돌-N-메틸-2-술포닐)-3-메톡시-피리다진(6.6 mmol, 303 mg), 진한 HCl(0.5 mL), 및 디옥산(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고 생성된 고체를 수집하여 6-(N-메틸인돌-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(87%, 166 mg)을 얻었다; mp 233℃ 내지 235℃.
실시예 41
6-(피롤-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A :3-메톡시-6-(피롤-1-술포닐)-피리다진. DMF(1 mL) 중 수소화나트륨(1.86 mmol, 74 mg)의 빙온 현탁액에 DMF(2 mL) 중 피롤(1.86 mmol, 125 mg)의 용액을 첨가하였다. 여기에 3-플루오로술포닐-6-메톡시-피리다진(1.55 mmol, 298 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 켄칭시키고, EtOAc 층을 수집하고, 여과하고, 증발시켜 잔여물을 얻었다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산:EtOAc = 9:1)로 정제하여 3-메톡시-6-(피롤-1-술포닐)-피리다진(30%, 112 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(피롤-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온.3-메톡시-6-(피롤-1-술포닐)-피리다진(0.46 mmol, 112mg), 진한 HCl(1 mL) 및 디옥산(3 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고 생성된 고체를 수집하여 6-(피롤-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온(69%, 73 mg)을 얻었다; mp 140℃ 내지 145℃.
실시예 42
6-(이미다졸-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 42의 표제 화합물을 실시예 41과 유사한 방식으로 이미다졸로부터 제조하였다.(73%); mp 55℃ 내지 60℃.
실시예 43
6-(인돌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 43의 표제 화합물을 실시예 41과 유사한 방식으로 인돌로부터 제조하였다.(87%); mp 169℃ 내지 170℃.
실시예 44
6-(3-클로로-인돌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 44의 표제 화합물을 실시예 41과 유사한 방식으로 3-클로로인돌로부터 제조하였다.(73%); mp 220℃ 초과.
실시예 45
6-(3-클로로-인다졸-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 45의 표제 화합물을 실시예 41과 유사한 방식으로 3-클로로-인다졸로부터 제조하였다.(32%); mp 238℃ 내지 239℃.
실시예 46
6-(3-메틸-인돌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 46의 표제 화합물을 실시예 41과 유사한 방식으로 3-메틸-인돌로부터제조하였다.(32%); mp 220℃ 초과.
실시예 47
6-(테트라히드로퀴놀린-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-메톡시-6-(테트라히드로퀴놀린-1-술포닐)-피리다진.3-플루오로술포닐-6-메톡시-피리다진(2 mmol, 384 mg) 및 테트라히드로퀴놀린(4 mmol, 532 mg)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(20 mL)로 추출하고, EtOAc 추출물을 건조하고, 여과하고, 증발시켜 3-메톡시-6-(테트라히드로퀴놀린-1-술포닐)-피리다진(73%, 451 mg)을 얻었다.
단계 B:6-(테트라히드로퀴놀린-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-메톡시-6-(테트라히드로퀴놀린-1-술포닐)-피리다진(1.14 mmol, 112mg), 진한 HCl(2 mL), 및 디옥산(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발 건조하였다. 물(10 mL)을 잔여물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 세척하고, 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 잔여물을 얻고, 이를 에테르로부터 결정화시켜 6-(테트라히드로퀴놀린-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온(33%, 11 mg)을 얻었다; mp 200℃.
실시예 48
6-(2,3-테트라히드로-인돌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 48의 표제 화합물을 실시예 47과 유사한 방식으로 2,3-테트라히드로-인돌로부터 제조하였다.(44%); mp 220℃ 초과.
실시예 49
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술피닐)-2H-피리다진-3-온
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술페닐)-2H-피리다진-3-온(실시예 2, 단계 B의 방법에 따라 제조됨)(5.0 g, 17.0 mmol), 과아세트산(1.9 g, 25.0 mmol) 및 아세트산(20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(30 mL)로 켄칭시키고 침전된 고체를 여과하였다. 고체 여과물을 물(2x10 mL)로 세척하고 그후에 공기 건조하여 실시예 49의 표제 화합물(3.55 g, 73%)을 얻었다; mp 234℃ 내지 236℃.
실시예 50
6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온, 나트륨염
아세톤(200 mL) 중 6-(5-클로로-3-메틸-벤조푸란-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온(2 mmol, 696 mg)의 용액에 분말 수산화나트륨(2 mmol, 80 mg)을 첨가하였다. 맑은 용액 중에 침전물이 형성된 후, 고체를 여과 제거하여 실시예 50의 표제 화합물(90%, 628 mg)을 얻었다. mp 260 ℃ 초과.
실시예 51
2-메틸-5-트리플루오로메틸 벤조푸란
표제 화합물을 문헌[Tetrahedron Letters, 1988, 29, 4687-4690]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 52
4-플루오로페닐-벤조푸란
에테르(20 mL) 중 3-코우마라논(10 mmol, 1.34 g)의 빙온 용액에4-플루오로-페닐 마그네슘 브로마이드(에테르 중 2 몰, 20 mmol, 10 mL)를 첨가하고 반응을 3.5시간 동안 교반하였다. 반응을 H20(10 mL)로 켄칭시키고, pH를 충분한 10% HCl을 사용하여 7로 맞추고, 에테르(3X10 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헥산)로 정제하여 4-플루오로페닐-벤조푸란을 얻었다.
실시예 53
6-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온.
3,6-디클로로피리다진(4.44 g), 3-트리플루오로메틸페닐 술핀산 나트륨염(6.93 g), 이소프로판올(30 mL), 및 물(1 mL)의 혼합물을 제조하고 18시간 동안 환류시켰다. 그후에 반응 혼합물을 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 수집하였다. 고체를 n-프로판올로 분쇄시키고 고체를 수집하여 표제 화합물(25%, 2.3 g)을 얻었다.
실시예 54
6-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진. DMF(10 mL) 중 4-플루오로티오페놀(2.56 g)의 맑은 용액에 3-클로로-6-메톡시-피리다진(3.18 g)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 물(2X20 mL)로 세척하고, 유기 부분을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고,여과하고, 여과액을 증발시켜 조 3-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진(85%, 4.0 g, mp 58 내지 62℃; 질량 스펙트럼 M+, 236)을 얻었다.
단계 B:3-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진. 3-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진(500 mg), m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(1.04 g) 및 메틸렌디클로라이드(10 mL)의 혼합물을 제조하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 희석하고 메틸렌 디클로라이드 층을 포화 중탄산나트륨(10 mL)으로 세척한 후 물(2X20 mL)로 세척하였다. 메틸렌 디클로라이드 층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 3:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진을 백색 고체(51%, 290 mg;)로서 얻었다.
단계 C:6-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진(200 mg) 및 진한 염산(2 mL)의 혼합물을 제조하고 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(20 mL)로 희석하였다. 그후에 충분한 40% 수성 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 3으로 맞추고 혼합물을 에틸 아세테이트(2X20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물 부분을 수집하고, 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 표제화합물을 백색 고체(45%, 80 mg)로서 얻었다.
실시예 55
6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(4-브로모-2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진. 2-플루오로-4-브로모티오페놀(300 mg), 2,6-디클로로-피리다진(149 mg), 탄산칼륨(400 mg) 및 아세톤(6 mL)의 혼합물을 제조하고 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물로부터 아세톤을 증발시키고 생성된 잔여물을 메탄올(3 mL) 및 나트륨 금속(166 mg)의 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시켜 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진을 얻고, 이를 단리시키지 않고 단계 2에서 즉시 사용하였다.
단계 B:3-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진. 단계 A의 생성물(400 mg)을 클로로포름(10 mL)에 용해시키고 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(770 mg)을 생성된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 90% 헥산/10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(264 mg, 60%)을 얻었다: 질량 스펙트럼, M+, 346.
단계 C:6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진(260 mg), 디옥산(5 mL), 및 진한 염산(1 mL)의 혼합물을 제조하고 2시간 동안 환류시켰다. 그후에 반응 혼합물을 증발 건조하였다. 생성된 잔여물을 물로 분쇄시키고 침전된 고체를 수집하고 공기 건조하여 표제 화합물(90%, 225 mg)을 얻었다.
실시예 56
6-(3-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(3-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진. 나트륨 금속(218 mg)을 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 3-클로로티오페놀을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 메탄올을 증발시키고 무수 잔여물에 톨루엔(20 mL) 및 3-클로로-6-메톡시-피리다진(1.1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 그후에 물(30 mL)에 부었다. 먼저 용액의 pH를 20% 수산화칼륨을 사용하여 10으로 맞추고 에틸 아세테이트(2X20 mL)로 추출하였다. 추출물로부터 수성층을 수집하였다. 수성 부분을 진한 염산을 사용하여 pH 3으로 맞추고 그후에 에틸 아세테이트(3X10 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 증발시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진(M+, 253)을 얻었다.
단계 B:3-(3-클로로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진. 3-(3-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진(529 mg), m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(760 mg) 및 클로로포름(20 mL)의 혼합물을 제조하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을5% 티오황산나트륨(20 mL)으로 희석한 후 물(30 mL)로 희석하였다. 클로로포름 층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 건조된 클로로포름 부분을 증발 건조하였다. 생성된 고체 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 3:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(3-클로로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진(29%, 173 mg)을 얻었다; 질량 스펙트럼, M+, 285.
단계 C:6-(3-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온. 3-(3-클로로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진(148 mg), 디옥산(2 mL) 및 진한 염산(0.5 mL)의 혼합물을 제조하고 30분 동안 환류시켰다. 그후에 반응 혼합물을 증발 건조하고 잔여물을 에틸 아세테이트(2X10 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 혼합물을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 6-(3-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온을 백색 고체(38%, 61 mg)로서 얻었다.
실시예 56A 내지 56N은 실시예 56의 방법과 유사한 방식으로 적합한 출발 물질로부터 제조되었다.
실시예 화합물 MP ℃
56A 6-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 225 초과
56B 6-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 220 초과
56C 6-(2-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 210 내지 213
56D 6-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 116 내지 168
56E 6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 111 내지 113
56F 6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 205 내지 208
56G 6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 220 초과
56H 6-(2-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 220 내지 222
56I 6-(3-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 220 초과
56K 6-(4-브로모-2-플루오로-페닐메탄술포닐)-2H-피리다진-3-온 220 초과
56L 6-(2,6-디클로로-페닐메탄술포닐)-2H-피리다진-3-온 219 내지 220
56M 6-(3-클로로-5-메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 250 초과
56N 6-(2-클로로-4,6-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 250 초과
실시예 57
6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:6-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-2H-피리다진-3-온. t-부톡시화칼륨(1.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(5 mL) 중 2,4-디클로로티오페놀(1.8 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 그후에 6-클로로-2H-피리다진-3-온(1.31 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그후에 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)에 붓고, 20% 수산화칼륨(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 어두운 용액을 에틸 아세테이트(2X10 mL)로 추출하였다. 수성층을 수집하고 pH를 진한 염산을 사용하여 3으로 맞추었다. 그후에 용액을 에틸 아세테이트(3X10 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-2H-피리다진-3-온(418 mg, 15%)을 얻었다.
단계 B:6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온. 6-(2,4-디클로로-페닐술파닐)-2H-피리다진-3-온(418 mg), 과아세트산(3.2 mL) 및 아세트산(3.2 mL)의 혼합물을 제조하고 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(50 mL)에 부었다. 생성된 백색 고체를 수집하고 건조하여 표제 생성물 6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온(37%, 173 mg)을 얻었다.
실시예 57A 내지 57I를 실시예 57의 방법과 유사한 방식으로 적합한 출발 물질로부터 제조하였다.
실시예 화합물 MP ℃
57A 6-(2-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 220 내지 222
57B 6-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 186 내지 188
57C 6-(나프탈렌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온 225 내지 226
57D 6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 202 내지 203
57E 6-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 189 내지 191
57F 6-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 224 내지 225
57G 6-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 229 내지 232
57H 6-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 118 내지 120
57I 6-(2,3-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온 225 초과
실시예 58
6-(2-히드록시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온
6-(2-메톡시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온(100 mg) 및 삼브롬화알루미늄(2 g)의 혼합물을 제조하고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하였다. 그후에 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2X10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 생성된 잔여물을 이소프로필 에테르로 분쇄시키고 생성된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물(61%, 58 mg)을 얻었다.
실시예 59
3-(2-클로로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진, N-산화물
3-(2-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진, m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(4.0 g), 및 클로로포름(30 mL)의 혼합물을 제조하고 30분 동안 환류시켰다. 반응 샘플의 분취량의 질량 스펙트럼 분석은 원하던 술폰-N-산화물(M+, 301)로의 완전한 전환을 보여주었다. 반응물을 냉각하고, 연속해서 황산나트륨(10% 용액, 20 mL), 탄산나트륨(10% 용액, 20 mL), 및 물(2X20 mL)로 세척하였다. 클로로포름 층을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 조 고체를 얻었다. 조 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(38%, 425 mg)을 얻었다.
실시예 60
3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진, N-산화물
표제 화합물을 3-(2-클로로-4-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진을 출발 물질로서 사용하여 실시예 59의 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다(60%).
실시예 61
3-(2-클로로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진
3-(2-클로로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진, N-산화물, 실시예 59로부터의 N-산화물(317 mg) 및 트리에틸포스파이트(3 mL)의 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2X10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 증발 건조하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다(48%, 143 mg).
실시예 62
3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진
표제 화합물을 3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리다진, N-산화물로부터 출발한 실시예 61의 방법에 따라 제조하였다(48%); mp 84 내지 87℃.
실시예 63
6-메톡시-피리다진-3-술포닐 플루오리드
단계 A:6-메톡시-피리다진-3-티올. 3-클로로-6-메톡시-피리다진(100 g), 티오우레아(105 g) 및 에틸 메틸 케톤(1.8 L)의 혼합물을 제조하고 3시간 동안 환류시켰다. 그후에 반응 혼합물을 냉각하고 상청액을 물에 붓고 1M 수산화나트륨(4X100 mL)으로 추출하였다. 수산화나트륨 용액을 에틸 아세테이트(2X50 mL)로 세척하고 수성 추출물을 충분한 진한 염산을 사용하여 산성화시켜 pH를 5로 낮추었다. 생성된 황색 고체를 수집하고 공기 건조하여 표제 화합물(24%, 23 g)을 얻었다; mp 198 내지 200℃.
단계 B:6-메톡시-피리다진-3-술포닐 플루오리드. 6-메톡시-피리다진-3-티올(7.1 g), 메탄올(100 mL), 물(100 mL), 및 플루오르화수소칼륨(39 g)의 혼합물을 제조하고 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 염소 기체를 온도가 -10℃를 초과하지 않게하는 속도로 혼합물에 발포하였다. 그후에 담황색 반응 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고 생성된 백색 고체를 여과하고 공기 건조하여 표제 화합물(74%, 7.1 g)을 얻었다; mp 87 내지 88℃.
실시예 64
6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-술폰산 메틸-페닐-아미드
단계 A:6-메톡시-피리다진-3-술폰산 메틸-페닐-아미드.혼합물을 실시예 63으로부터의 6-메톡시-피리다진-3-술포닐 플루오리드(1.62 mmol, 312 mg) 및 N-메틸 아닐린(24.3 mmol, 0.26 mL)으로 제조하고 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그후에 혼합물을 냉각하였다. 생성된 고체 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로정제하여 표제 화합물(53%, 240 mg)을 단리시켰다; M+279.
단계 B:6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-술폰산 메틸-페닐-아미드. 6-메톡시-피리다진-3-술폰산 메틸-페닐-아미드(239 mg), 디옥산(4 mL) 및 진한 염산(1 mL)의 혼합물을 제조하고 1시간 동안 환류시켰다. 그후에 혼합물을 증발 건조하였다. 생성된 고체를 물로 분쇄시키고 고체를 수집하여 표제 화합물(75%, 171 mg)을 얻었다; mp 157 내지 158℃.
실시예 65
6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-술폰산 이소프로필-페닐-아미드
표제 화합물을 단계 3에서 N-메틸 아닐린 대신 N-이소프로필아닐린을 사용하여, 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-술폰산 메틸-페닐-아미드를 위한 실시예 64의 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다(20%); mp 190 내지 191℃.
실시예 66
6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-술폰산(3,4-디클로로-페닐)-메틸-아미드
표제 화합물을 N-메틸아닐린 대신 N-메틸-3,4-디클로로아닐린을 사용하여, 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-술폰산 메틸-페닐-아미드를 위한 실시예 64의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다(28%); mp 207 내지 208℃.
실시예 67
6-(4-플루오로-페닐술파닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 54의 단계 A와 유사한 방법으로 제조된 3-(4-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-피리다진(250 mg), 및 진한 염산의 혼합물을 제조하고 30분 동안 환류시켰다. 그후에 혼합물을 증발 건조하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액; 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(65%, 152 mg)을 얻었다; mp 99 내지 101℃.
실시예 68
6-(비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(비페닐-4-술포닐)-6-메톡시-피리다진.4-플루오로벤젠 붕소산(157 mg), 3-(4-플루오로-벤젠술포닐)-6-메톡시-피리디진(247 mg), 탄산칼륨(207 mg), Pd[P(Ph)3]4(87 mg), 톨루엔(4 mL), 에탄올(2 mL) 및 물(1.5 mL)의 혼합물을 제조하고 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 물(10 mL)을 첨가하였다. 그후에 혼합물을 여과하고 생성된 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트 부분을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 수집하고 증발 건조하여 단계 A의 표제 화합물을 얻었다.
단계 B: 6-(비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온.단계 A의 생성물을 실시예 54의 단계 C에 따라 진한 염산으로 처리하여 표제 화합물을 얻었다. Mp. 219 내지 220℃.
실시예 69
6-벤질옥시-피리다진-3-술포닐 플루오리드
단계 A:3-벤질옥시-6-클로로-피리다진. 나트륨 금속(3.1 g)을 벤질알코올(75 mL)에 첨가하고 모든 나트륨 금속이 용해될 때까지 30분 동안 50℃로 천천히 승온하였다. 벤질 알코올(75 mL) 중 3,6-디클로로피리다진(135 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 유지시켰다. 과량의 벤질 알코올을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트(3X100 mL)로 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하였다. 생성된 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(90%, 26.7 g)을 얻었다; mp 77 내지 78℃.
단계 2:6-벤질옥시-피리다진-3-티올. 3-벤질옥시-6-클로로-피리다진(4 g), 티오우레아(2.8 g) 및 에틸 메틸 케톤(75 mL)의 혼합물을 제조하고 밤새도록 환류시켰다. 과량의 에틸 메틸 케톤을 증발시키고 생성된 잔여물을 2M 수산화나트륨 (25 mL)으로 추출하였다. 그후에 수산화나트륨 용액을 에틸 아세테이트(2X30 mL)로 세척하였다. 수성층을 수집하고 충분한 진한 염산을 첨가하여 pH를 5에 이르게 하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2X30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물(15%, 605 mg)을 얻었다; mp 155 내지 157℃.
단계 3:6-벤질옥시-피리다진-3-술포닐 플루오리드. 6-벤질옥시-피리다진-3-티올(510 mg), 메탄올(10 mL), 물(10 mL), 및 플루오르화수소칼륨(1.83 g)의 혼합물을 제조하고 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 염소 기체를 온도가 -10℃를초과하지 않게하는 속도로 혼합물에 발포하였다. 생성된 담황색 반응 혼합물을 빙수(50 mL)에 붓고 생성된 백색 고체를 여과하고 공기 건조하여 표제 화합물(수율 89%, 560 mg)을 얻었다; mp 85 내지 86℃.
실시예 70
6-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에탄술포닐]-2H-피리다진-3-온
단계 A:1-(4-클로로-페닐-2-(6-메톡시-피리다진-3-일술파닐)-에탄온. 2-머캅토-6-메톡시-피리다진(1.42 g), 4-클로로-α-브로모-아세토페논(10 mmol, 2.33 g), 탄산칼륨(2.76 g), 및 디메틸 포름아미드(15 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔여물을 에틸 아세테이트(2X20 mL)로 세척하고, 합한 여과액을 물(2X20 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발 건조하여 단계 A의 표제 화합물(96%, 2.85 g)을 얻었다; 질량 스펙트럼, m+295.
단계 B:1-(4-클로로-페닐)-2-(6-메톡시-피리다진-3-술포닐)-에탄온. 단계 A로부터의 화합물(8.5 mmol, 2.3 g), MCPBA(25 mmol, 5.8 g), 및 염화메틸렌(160 mL)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화 용액(400 mL)을 첨가하고 염화메틸렌 층을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 여과액을 증발시켜 단계 B의 표제 화합물을 백색 고체(79%, 2.2 g)로서 얻었다; mp 153 내지 156℃.
단계 C:6-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에탄술포닐]-2H-피리다진-3-온.단계B로부터의 화합물을 실시예 54의 단계 C에 따라 산 가수분해를 통해 표제 화합물로 전환시켰다(79%); mp 240℃ 초과.
실시예 71
6-[2-(4-클로로-페닐)-2-히드록시-에탄술포닐]-2H-피리다진-3-온
현탁액을 메탄올(10 mL) 중 실시예 70에 따라 제조된 6-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에탄술포닐]-2H-피리다진-3-온(1.0 mmol, 312 mg)으로 제조하였다. 수소화붕소나트륨(1.5 mmol, 55 mg)을 실온에서 현탁액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔여물을 10% 염산(5 mL)으로 분쇄시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 공기 건조하여 표제 화합물(69%, 218 mg)을 얻었다; mp 178 내지 179℃.
실시예 72
알도스 환원효소 억제의 측정을 위한 프로토콜
시험 화합물(TC) 용액은 TC를 20% 디메틸술폭시드(DMSO) 20 ㎕에 용해시키고 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.0)을 사용하여 다양한 TC 농도, 일반적으로 5 mM 내지 1 μM의 범위로 희석함으로써 제조되었다. "0 TC" 용액은 DMSO 20 ㎕(TC없음)만으로 출발하여 제조되었다. 알도스 환원효소 활성에 대한 분석은 96-웰 플레이트에서 수행되었다. (기질과의) 반응의 개시는 TC 용액 25 ㎕와 함께 125 μM NADPH 및 12.5 nM 인간 재조합형 알도스 환원효소(와꼬 케미컬즈, 인크.(Wako Chemicals, Inc.), #547-00581)를 함유하는 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.0) 200 ㎕를 24℃에서 10분 동안 예비 인큐베이션함으로써 진행되었다. 반응은 20 mM D-글리세르알데히드 25 ㎕(세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))를 첨가함으로써 개시되었다. OD340의 감소율을 340 ATTC 플레이트 리더(Plate Reader)(오스트리아 소재의 SLT 랩 인스트러먼트(Lab Instruments))에서 24℃에서 15분 동안 모니터링하였다. TC에 의한 억제는 TC 비함유 샘플과 비교하여 NADPH 산화율의 감소 백분율로서 측정되었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 Ⅰ>
    <화학식 Ⅱ>
    상기 식 중에서,
    A는 S, SO 또는 S02이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
    R7은 Het3이고;
    Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및 Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각 독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
    X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
    Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
    R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
    R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 화합물이 A가 S02이고; R1및 R2가 각각 수소이고; R3이 Het1(여기서, Het1은 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라히드로퀴놀-1-일 또는 테트라히드로인돌-1-일이며, 상기 Het1은 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 벤질 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환체로 임의적이고 독립적으로 치환되고; 상기 벤질 및 페닐은 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술페닐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 각각 임의적이고 독립적으로 치환됨)인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, Het1이 인돌-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티오펜-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일 또는 이미다조[1,2a]피리딘-4-일이며, 상기 Het1은 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환체로 임의적이고 독립적으로 치환되고; 상기 페닐은 플루오로, 클로로 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환된 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제1 화합물이
    6-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-플루오로-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-히드록시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
    6-(나프탈렌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온,
    또는 이들의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2 화합물이 셀레콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브 또는 이들의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제1 화합물이 알도스 환원효소를 억제시킬 수 있는 양으로 존재하는 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제2 화합물이 시클로옥시게나제-2를 억제시킬 수 있는 양으로 존재하는 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제2 화합물이 시클로옥시게나제-2를 억제시킬 수 있는 양으로 존재하는 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 비히클, 희석제 또는 담체를 더 포함하는 제약 조성물.
  10. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 투여 형태; 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2 투여 형태; 및 용기를 포함하는 키트.
    <화학식 Ⅰ>
    <화학식 Ⅱ>
    상기 식 중에서,
    A는 S, SO 또는 S02이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
    R7은 Het3이고;
    Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴,피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및 Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
    X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
    Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
    R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
    R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
  11. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 당뇨 합병증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    <화학식 Ⅱ>
    상기 식 중에서,
    A는 S, SO 또는 S02이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
    R7은 Het3이고;
    Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴,벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐,(C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및 Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각 독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
    X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
    Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
    R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
    R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제1 화합물이 A가 S02이고; R1및 R2가 각각 수소이고; R3이 Het1(여기서, Het1은 5H-푸로-[3,2c]피리딘-4-온-2-일, 푸라노[2,3b]피리딘-2-일, 티에노[2,3b]피리딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조티엔-2-일, 이미다조[1,2a]피리딘-3일, 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 인다졸-1-일, 테트라히드로퀴놀-1-일 또는 테트라히드로인돌-1-일이며, 상기 Het1은 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 벤질 또는 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된 총 2개 이하의 치환체로 임의적이고 독립적으로 치환되고; 상기 벤질 및 페닐은 3개 이하의 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬술피닐, (C1-C6)알킬술페닐, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 각각 임의적이고 독립적으로 치환됨)인 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염인 치료 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 제1 화합물이
    6-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-플루오로-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-히드록시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
    6-(나프탈렌-1-술포닐)-2H-피리다진-3-온,
    또는 이들의 프로드러그, 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것인 치료 방법.
  14. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 하기 화학식 Ⅱ로부터 선택된 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제1 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 시클로옥시게나제-2 억제제인 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물의 프로드러그, 또는 상기 제2 화합물 또는 상기 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 염을 심조직허혈증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
    <화학식 Ⅰ>
    <화학식 Ⅱ>
    상기 식 중에서,
    A는 S, SO 또는 S02이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R3은 Het1, -CHR4Het1또는 NR6R7이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
    R6은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 Het2이고;
    R7은 Het3이고;
    Het1은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 피라지노피라지닐, 피라지노피리다지닐, 피리미도피리다지닐, 피리미도피리미딜, 피리도피리미딜, 피리도피라지닐, 피리도피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 티에노피리딜, 이미다졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 피롤로피리미딜, 푸로피리미딜, 티에노피리미딜, 이미다졸로피리미딜, 옥사졸로피리미딜, 티아졸로피리미딜, 피라졸로피리미딜, 이속사졸로피리미딜, 이소티아졸로피리미딜, 피롤로피라지닐, 푸로피라지닐, 티에노피라지닐, 이미다졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 피롤로피리다지닐, 푸로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 이미다졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐 또는 이소티아졸로피리다지닐이고; Het1은 R8, R9, R10및 R11로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 독립적이고 임의적으로 치환되며; 이 때, R8, R9, R10및 R11은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R12R13, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R8, R9, R10및 R11의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, (C1-C4)알킬, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me 또는 S02-페닐(여기서, 상기 S02-페닐은 페닐 부분이 1개의 Cl, Br, OMe, Me로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬-페닐, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    Het2및 Het3은 각각 독립적으로 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시이고; Het2및Het3은 R14, R15, R16및 R17로부터 독립적으로 선택된 총 4개 이하의 치환체로 각각 독립적이고 임의적으로 치환되며, 이 때, R14, R15, R16및 R17은 각각 별도로 선택되며 각각 독립적으로 할로, 포르밀, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬레닐옥시카르보닐, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, C(OH)R18R19, (C1-C4)알킬카르보닐아미도, (C3-C7)시클로알킬카르보닐아미도, 페닐카르보닐아미도, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시, (C1-C4)알킬술페닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C3-C7)시클로알킬, 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시이고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈옥사졸릴, 피리다지닐, 피리딜옥시, 피리딜술포닐, 푸라닐, 페녹시, 티오페녹시는 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R14, R15, R16및 R17의 정의에서, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 히드록시, 할로, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 3개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체로 임의로 치환되고; R18및 R19는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나,
    X는 공유 결합, NR20또는 CHR21이며, 이 때, R20은 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R21은 수소 또는 메틸이고,
    Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)알킬, 0-(C1-C6)알킬, S(O)n-(C1-C6)알킬 및 S02-NR22R23으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    n은 독립적으로 각각의 경우에 대해 0, 1 또는 2이고;
    R22는 독립적으로 각각의 경우에 대해 H, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
    R23은 독립적으로 각각의 경우에 대해 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 나프틸이되, 단 R3이 NR6R7일 때, A는 S02이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제1 화합물이
    6-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-브로모-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-플루오로-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-히드록시-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,5-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,6-디클로로-벤젠술포닐)-2H-피리다진-3-온;
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