TWI228415B - Therapies relating to combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors - Google Patents

Description

1228415 A7 B7 五、發明説明（彳） 發明範疇 本發明係關於包含嗒畊酮醛糖還原酶抑制劑化合物及環 氧合酶-2抑制劑之醫藥組合物及套件組，於哺乳類治療或 預防某些糖尿病併發症之治療方法，以及於哺乳類治療或 預防心臟組織缺血之治療方法。 發明背景 醛糖還原酶涉及調節醛糖如葡萄糖及半乳糖還原成為其 對應之多元醇如山梨糖醇及半乳糖醇。本發明之式I及式II 磺醯基嗒畊酮化合物可用作為醛糖還原酶抑制劑，用於治 療及預防患有糖尿病人類及其它哺乳類因某些組織（例如神 經、腎臟、角膜及視網膜組織），因多元醇濃度升高引起的 人類及其它哺乳類之糖尿病併發症。 法國專利公告案第2647676號揭示帶有經取代之芊基支鏈 及苯并嘧唑支鏈之嗒畊酮衍生物作為醛糖還原酶抑制劑。 美國專利第4,251，528號揭示多種芳香族碳環系氧基酞畊 基乙酸化合物具有醛糖還原酶抑制活性。 共同讓予本案受限人之美國專利第4,939,140號揭示雜環 系氧基1太p井基乙酸化合物。 共同讓予本案受讓人之美國專利第4,996,204號揭示可用 作為醛糖還原酶抑制劑之毗啶并嗒畊酮乙酸化合物。 美國專利第5,83 4,466號揭示一種經由使用例如醛糖還原 酶抑制劑化合物處理，該化合物降低NADH/NAD+比，且 刺激糖分解，產生ATP，限制或降低因缺血發作導致心臟 組織代謝及解離異常造成的缺血傷害程度。 -4- 冬紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ,ί, Π Γ> 7

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線 1228415 A7 B7

五、發明説明（2 ) 發明概要 本發明之一特徵方面為一種醫藥組合物包含一種第一化 合物其係選自： % 式I化合物： 及式II化合物： 0

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線 或該第一化合物之前驅藥，或該第一化合物或該前驅藥之 醫藥可接受性鹽， 其中： A為 S、SO 或S02 ; R1及R2分別為氫或甲基； R3 為 Het1、-CHR/Het1 或NR6R7 ; R4為氫或（CVC3)烷基； R6為（CVC6)烷基、芳基或Het2 ; R7為Het3 ;

Het1為吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒畊基，喹啉基，異 4淋基，4嗤基，4 4基H井基，增淋基，茶唆基，嗓 -5- _。务紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） Π Π Ο 1228415 A7 ____B7 五、發明説明（3~) 啶基，吡哜并吡啡基，吡畊并嗒畊基，嘧啶并嗒啡基，嘧 啶并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，吡啶并吡畊基，吡啶并嗒畊 基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，α号唑基，噻唑 基，吡唑基，異嘮唑基，異噻唑基，三唑基，哼二唑基， 噻二唑基，四唑基，啕哚基，苯并呋喃基，苯并嘍吩基， 苯并咪唑基，苯并嘮唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并異 嘮唑基，苯并異ρ塞唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基， 噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，嘮唑并吡啶基，嘧唑并吡 啶基，吡唑并吡啶基，異嘮唑并吡啶基，異噻唑并吡啶 基，吡咯并嘧啶基，呋喃并嘧啶基，嘍吩并嘧啶基，咪唑 并嘧啶基，吟唑并嘧啶基，嘧唑并嘧啶基，吡唑并嘧啶 基，異g唾并喊咬基，異邊β坐并，咬基，被洛并峨畊基， 呋喃并吡畊基，噻吩并吡畊基，咪唑并吡畊基，吒唑并吡 畊基，噻唑并吡畊基，吡唑并吡啩基，異哼唑并吡畊基， 異噻唑并吡畊基，吡咯并嗒畊基，呋喃并嗒畊基，嘧吩并 嗒畊基，咪唑并嗒畊基，吟唑并嗒畊基，噻唑并嗒啩基， 吡唑并嗒畊基，異嘮唑并嗒啡基或異噻唑并嗒畊基； 分別視需要經以至多共計四個分別選自R8、R9、R 1 〇及R! i 之取代基取代；其中&8、化9、汉1〇及1111各別分開時各自分 別為li原子，曱醜基，（Cl_c6)烧氡絲，（CVC6)烯氧幾 基 ’（<^-(：4)烷氧-(Ci-Cd 烷基，c(OH)R12R13，（CVC4) 烷基羰基醯胺基，（Cs-C7)環烷基羰基醯胺基，苯基羰基醯 胺基，苯基，莕基，咪唑基，吡啶基，三唑基，笨并咪唑 基，吟唑基，異崎唑基，噻唑基，呤二唑基，喳二唑基， -6 - —^纸張尺度適用中國@家標準(CNS) A4規格(21G X 297公#) -~ - %

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1228415 A7 B7 五、發明説明（4 ) 装 订

四唾基，P塞吩基，苯并魂σ坐基，0比洛基，17比σ坐基，π奎ί»林 基，異喹啉基，苯并呤唑基，嗒畊基，吡啶基氧基，吡啶 基磺醯基，呋喃基，苯氧基，硫苯氧基，（CrCd烷基磺烷 基，（(VC4)烷基磺醯基，（C3_C7)環烷基，（Ci-Cd烷基其 視需要經以至多3個氟取代，或（Ci-Cd烷氧基其視需要經 以至多5個氟取代；R8、R9、R10及R11定義中之該苯基、 莕基、咪嗤基、说咬基、三嗤基、苯并咪σ坐基、吟σ坐基、 異呤唑基、噻唑基、哼二唑基、嘍二唑基、四唑基、嘧吩 基、苯并0塞嗤基、批洛基、批嗤基、4:淋基、異峻琳基、 苯并呤唑基、嗒畊基、吡啶基氧基、吡啶基磺醯基、呋喃 基、苯氧基、硫苯氧基視需要經以至多3個取代基取代，該 取代基分別係選自：羥基，鹵原子，羥-(Ci-CJ烷基，（Ci-C4)烧氧_(Ci_C4)炫基，（Ci-C4)炫基其視需要經以至多5個 氟取代’以及（Ci-C4)院氧基其視需要經以至多5個氟取 代；R8、R9、R10及R11定義中之該咪唑基、嘮唑基、異崎 唑基、嘧唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代基取代， 該取代基分別係選自：羥基，鹵原子，（CrCd院基，羥-((：「(：4)燒基，（Cl-C4)烷氧-(Cl.C4)烷基，（Ci-C4)烷基_苯 基其視需要於苯基部分經以一個Cl、Br、〇Me、Me或 S〇2·苯基取代，其中該s〇2_苯基視需要於苯基部分經以i 個Cl、Br、〇Me、Me、（Ci-CJ烷基其視需要經以至多5個 氟取代、或（C〖-(：4)故氧基其視需要經以至多3個氟取代之 取代基取代；

Rl2及Rl3各自分別為氫或（CVC4)烷基； 本紙張尺度適Λ中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）

1228415 A7 B7 五、發明説明（5 )

Het2及Het3各自分別為咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并 咪唑基、嘮唑基 '異嘮唑基、噻唑基、哼二唑基、噻二唑 基、四唑基、4吩基、苯并p塞唑基、吡咯基、吡唑基、峻 啉基、異喹啉基、苯并吟唑基、嗒畊基、嗒畊基氧基、吡 啶基磺醯基、呋喃基、苯氧基、硫苯氧基；Het2及Het3各 自分別視需要經以至多總共4個分別選自R14、R15、R16及 R17之取代基取代，其中R14、R15、R10及R17各別分開且各 自分別為鹵原子，甲醯基，（C^Cd烷氧羰基，（(^-(:^烯 氧羰基，（CrCO烷氧-(Ci-CJ烷基，C(OH)R18R19，（q-CU)烧基％基酿胺基，（CyC7)環烧基幾基醜胺基，笨基幾 基醯胺基，苯基，苏基，σ米嗤基，批咬基，三嗤基，苯并 咪唑基，哼唑基，異呤唑基，噻唑基，呤二唑基，嚷二唾 基，四唑基，噻吩基，苯并，塞唑基，吡咯基.，吡唑基，4 啉基，異喳啉基，苯并嘮唑基，’嗒畊基，吡啶基氧基，叶匕 啶基磺醯基，呋喃基，苯氧基，硫苯氧基，（Cl-C4)烷基續 烷基，（CVC4)烷基磺醯基，（c3-c7)環烷基，（Ci-Cd院基 其視需要經以至多3個氟取代，或（C^C：4)烷氧基其視需要 經以至多5個氟取代；R14、R15、R16及R17定義中之該苯 基、笨基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、崎唾 基、異吟唑基、噻唑基、呤二唑基、噻二唑基、四嗤基、 噻吩基、苯并嘧唑基、吡咯基、吡唑基、喳啉基、異，奎啦 基、苯并4 σ垒基、塔p井基、说咬基氧基、！I比咬基續醯基、 呋喃基、苯氧基、硫苯氧基視需要經以至多3個取代基取 代，該取代基分別係選自：羥基，_原子，羥 -8 - _3务紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂

線 1228415 A7 B7 五、發明説明（6 ) 基，（C1-C4)烧氧- (Ci-C4)烧基’（Ci-C4)^基其視需要經 以至多5個氟取代’以及（C1-C4)燒氧基其視需要經以至多5 個氟取代；R14、、Rl6及Rl7定義中之該咪唑基、噚唑 基、異哼唑基、噻唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代 基取代，該取代基分別係選自：羥基，齒原子，羥-(Ci-CJ 烧基，（C1-C4)烧氧-(C1-C4)烧基，（(^-(：4)烧基其視需要 經以至多5個氟取代以及（Ci-C4)烧氧基其視需要經以至多3 個氟取代；以及 R18及R19各自分別為氫或（C/C4)烷基； X及Y共同形成CH2_CH(OH)-Ar或CH2-C(0)-Ar，或 X為共價鍵，NR2G或CHR21，其中R2G為（Ci-CO烷基或 苯基，其視需要經以一或多個選自OH、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、（CVC6)烷基、0-((^-(36)烷基、SCCOn-CCVCd 烷基及S02-NR22R23之取代基取代，及R21為氫或甲基；以 及 Y為苯基或莕基環其視需要經以一或多個選自ΑΓ、0H、 F、Cl、Br、I、CN、CF3、（CVC6)烷基、CKCi-Cd 烷 基、烷基及so2_nr22r23之取代基取代；

Ar為苯基或莕基環其視需要經以一或多個選自f、C1、 Br、I、CN、CF3、（Ci-Cd 烷基、CKCrCd烷基、 $(〇)11-((：1-(：6)烷基及302以&221123之取代基取代； η於各自出現時分別為〇、 於各自出現時分別為Η、（C1-C6)烧基、苯基或奈基， 以及 -9- ή ?产紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公董）

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線 1228415 A7 B7 五、發明説明（7 ) R23於各次出現時分別為（Ci-CJ烷基、苯基或莕基， 但當R3為NR6R7時，A為S02，以及 第二化合物其為環氧合酶-2抑制劑，該第二化合物之前驅 藥或該第二化合物或該前驅藥之醫藥可接受性鹽。 本發明之另一特徵方面為一種套件組包含： 一種第一劑型其包含一種第一化合物選自： 式I化合物：

HN—N

R1 R2 及式II化合物

HN—N

或該第一化合物之前驅藥，或該第一化合物或該前驅藥之 醫藥可接受性鹽， 其中： A為 S、SO 或S02 ; R1及R2分別為氫或甲基； R3 為 Het1、-CHi^Het1 或NR6R7 ; R4為氫或（Ci-Cs)烷基； 麥紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228415 A7

1228415 A7 B7 五、發明説明（9 )

基，（Ci-C4)烷氧-(CVC4)烷基，C(OH)R12R13，（Ci-Cd 烷基羰基醯胺基，（CrC7)環烷基羰基醯胺基，苯基羰基醯 胺基，苯基，莕基，咪唑基，吡啶基，三唑基，苯并咪唑 基，崎嗤基，異吟嗤基，p塞嗤基，巧二σ坐基，0塞二σ坐基， 四唑基，噻吩基，苯并噻唑基，吡咯基，吡唑基，喳啉 基，異喹啉基’苯并嘮唑基，嗒畊基，吡啶基氧基，吡啶 基磺醯基，呋喃基，苯氧基，硫苯氧基，（Ci-CJ烷基磺烷 基，（CVC4)烷基磺皞基，（C3-C7)環烷基，（CrCd烧基其 視而要經以至夕3個氣取代，或（Ci-C4)烧氧基其視需要經 以至多5個氟取代；R8、R9、Ri〇及RH定義中之該苯基、 莕基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基 '嘮唑基、 異吟唑基、嘍唑基、呤二唑基、嘍二唑基、四唑基、p塞吩 基、苯并魂嗤基、P比嘻基、Ϊ7比α坐基、p奎琳基、異p奎琳基、 苯并噚唑基、嗒畊基、吡啶基氧基、吡啶基磺醯基、吱喃 基、苯氧基、硫苯氧基視需要經以至多3個取代基取代，該 取代基分別係選自：羥基，鹵原子，羥-(CrCd烷基，（Ci-CU)烧氧-(Ci-CU)烧基’（Ci-CU)烧基其視需要經以至多5個 氟取代’以及（CrC4)烧氧基其視需要經以至多5個氟取 代；R8、R9、R10及R11定義中之該咪唑基、崎唑基、異4 唑基、4唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代基取代， 該取代基分別係選自：羥基，鹵原子，（Cl_C4)烷基，羥-(<^-(：4)燒基，（Ci-CU)烷氧-(CVC4)烷基，（Ci-C^)烷基-苯 基其視需要於苯基部分經以一個C1、ΒΓ、0Me、Me或 S〇2_笨基取代，其中該s〇2_苯基視需要於苯基部分經以J -12- 爭纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

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線 1228415 A7 B7 五、發明説明（10 個C1 ' Br、〇Me、Me ' (CVC4)烷基其視需要經以至多5個 敗取代、或（Ci-C：4)烷氧基其視需要經以至多3個氟取代之 取代基取代； R12及R13各自分別為氫或（Ci-C4)烷基；

Het2及Het3各自分別為咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并 咪唑基、嘮唑基、異呤唑基、嘧唑基、呤二唑基、p塞二唑 基四吨基、P塞吩基、苯并P塞嗤基' 0比洛基、TT比。坐基、TT奎 琳基、異喹琳基、笨并嘮唑基、嗒畊基、嗒畊基氧基、吡 淀基續酿基、呋喃基、苯氧基、硫苯氧基；Het2及Het3各 自分別視需要經以至多總共4個分別選自R14、R15、R16及 R17之取代基取代，其中、R15、各別分開且各 自分別為鹵原子，甲醯基，（C^CO烷氧羰基，（Ci-CJ烯 氧羰基，（(VC4)烷氧-(Ci-CU)烷基，C(OH)R18R19 , (Ci-C4)烷基羰基醯胺基，（C3-C7)環烷基羰基醯胺基，苯基幾 基醒胺基，苯基，審基，咪吐基，！2比咬基，三唾基，苯并 咪唑基，呤唑基，異呤唑基，嘧唑基，嘮二唑基，p塞二。坐 基’四唾基，P塞吩基，苯并魂嗤基，峨4基，p比CT坐基，P奎 琳基，異峻淋基，苯并崎嗤基，塔井基，P比咬基氧基，叶匕 啶基磺醯基，呋喃基，苯氧基，硫苯氧基，（CrCd烷基石黃 烷基，（Ci-Cd烷基磺醯基，（c3-c7)環烷基，（Cl_c4)炫基 其視需要經以至多3個氟取代，或（Ci-C4)烷氧基其視需要 經以至多5個氟取代· ； R14、R15、R16及R17定義中之該笨 基、蕃基、σ米吐基、批咬基、三σ坐基、苯并咪嗤基、气。坐 基、異噚唑基、嘧唑基、哼二唑基、噻二唑基、四唑基、 -13- ?奢纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X 297公釐) 1228415 A7 B7 11 五、發明説明（ 嘍吩基、苯并嚷唑基、吡咯基w比唑基、p奎琳基、異4：琳 基、苯并4吐基、σ荅畊基、咕咬基氧基、说咬基續醯基、 呋喃基、苯氧基、硫苯氧基視需要經以至多3個取代基取 代，該取代基分別係選自：羥基，齒原子，羥-(CrCJ烧 基，（C1-C4)烧氧- (C1-C4)烧基，（C1-C4)烧基其視需要經 以至多5個氟取代，以及（C1-C4)烧氧基其視需要經以至多5 個氟取代；R14、R15、R16及R17定義中之該咪唑基、巧唑 基、異哼唑基、嘧唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代 基取代，該取代基分別係選自：羥基，_原子，經-(Cl-C4：) 烧基，（C1-C4)院氧-(Ci-C4)烧基，（Ci-C4)燒基其視需要 經以至多5個氟取代以及（CrC4)烷氧基其視需要經以至多3 個氟取代；以及 R18及R19各自分別為氫或（CVC4)烷基； X及Y共同形成CH2_CH(OH)-Ar或CH2-C(〇)-Ar，或 X為共價鍵，NR20或CHR21，其中R20為（Cl_C3)烷基或 笨基，其視需要經以一或多個選自〇H、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、（Ci-Cs)烧基、烧基、3(0)^((:^6) 烧基及S〇2-NR R之取代基取代，及為氫或甲基；以 及 Y為苯基或莕基環其視需要經以一或多個選自、〇H、 F ' Cl、Br ' I ' CN、CF3、（Cl_C6m 基、〇_(Ci C6)烧 基、scoh-cCi-cj磽基及s〇2_nr22r23之取代基取代；

Ar為苯基或莕基環其視需要經以一或多個選自F、c卜 Br、I、CN、CF3、（Cl-C6)烧基、〇-(Ci-C6)燒基、 -14 >7争紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董)__ 1228415 A7 B7 五、發明説明（ SCOhJCrCs)烷基及S〇2_N]R22r23之取代基取代； η於各自出現時分別為〇、1或2 ; 於各自出現時分別為Η、（Ci-Cd烷基、苯基或莕基； R23於各次出現時分別為（Ci-C6)烷基、苯基或莕基， 但當R3為NW時，a為s〇2 ; 一種第二劑型其包含一種第二化合物其為環氧合酶_2抑制 劑，該第二化合物冬前驅藥或該第二化合物或該前驅藥之 醫藥可接受性鹽；以及 一個容器。 本發明之另一特徵方面為一種治療方法，包含對需要治 療或預防糖尿病併發症的哺乳類投予一種第一化合物，其 係選自： 式I化合物：

HN一N

R1 R2 及式II化合物

HN一N

化合物或該前驅藥之 或該第一化合物之前驅藥，或該第 系？夯紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 1228415 A7 _____B7 五、發明説明（13 ) 醫藥可接受性鹽， 其中： A為 S、SO 或 S02 ; R1及R2分別為氫或甲基； R3為Het1、-CHR/Het1 或NR6R7 ; R4為氫或（C1-C3)烧基； R為（Ci-Cs)烧基、芳基或Het2 ; R7為Het3 ;

Het1為吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒畊基，喹淋基，異 4:琳基，峻唑基，4 4基’ g太畊基，噌琳基，莕嗅基，嗓 啶基，吡畊并吡畊基，吡畊并嗒畊基，嘧啶并嗒畊基，喊 啶并嘧啶基，吡啶并嘧啶基，吡啶并吡畊基，吡啶并嗒畊 基，说洛基，唉喃基，魂吩基，咪唾基，g α坐基，p塞唾 基’批嗅基，異巧吐基，異ρ塞吨基，三σ坐基，σ号二唾基， 噹二唑基，四唑基，啕哚基，苯并呋喃基，苯并嘍吩基， 本并σ米嗤基’苯并4嗤基，苯并ρ塞σ坐基，4丨唾基，苯并異 嘮嗤基，苯并異噻唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡咬基， 魂吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，嘮唑并吡啶基，噻唑并咐 咬基，咐嗤并Ρ比咬基，異g α坐并比唆基，異魂Q圭并说咬 基，吡咯并嘧啶基，咬喃并嘧啶基，噻吩并嘧啶基，咪唑 并嘴咬基，吟唑并嘧啶基，噻唑并嘧啶基，吡唑并嘧咬 基，異呤唑并嘧啶基，異嘍唑并嘧啶基，吡咯并吡畊基， 咬喃并晚呼基，嚷吩并ρ比畊基，咪σ圭并0比呼基，巧唾并叶匕 畊基’噻唑并吡畊基，吡唑并吡畊基，異崎唑并吡畊基， -16- Π」未紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公董)-------- 1228415 A7 B7 五、發明説明（14 ) '— 一 異噻唑并吡畊基，吡咯并嗒畊基，呋喃并嗒畊基，噻吩并 嗒畊基，咪唑并嗒畊基，呤唑并嗒畊基，噻唑并嗒畊基， 吡唑并嗒畊基，異吟唑并嗒畊基或異嘍唑并嗒畊基；Hetl 刀別視需要經以至多共計四個分別選自R8、R9、R1 〇及Ri i 之取代基取代·，其中R8、R9、Rl〇及R"各別分開時各自分 別為齒原子，甲醯基，（cvc：6)烷氧羰基，（Ci-C6)烯氧羰 基 ’（Ci-C4)烧氧烧基，C(OH)R12R13，（Ci-CJ 烷基羰基醯胺基，（C.3_C7)環烷基羰基醯胺基，苯基羰基醯 胺基，苯基，莕基，咪唑基，吡啶基，三唑基，苯并咪唑 基，巧σ坐基，異4嗤基，P塞。坐基，4二σ坐基，魂二β坐盖， 四嗤基’噻吩基，苯并嘧唑基，吡咯基，吡唑基，峻琳 基，異峻琳基，苯并σ号唑基，嗒畊基，吡啶基氧基，吡啶 基％&&基，咬喃基，苯氧基，硫苯氧基，（clec4)烧基續燒 基’（C1-C4)烧基續酿基’（C3-C7)環烧基，院基其 視需要經以至多3個氟取代，或（c^c：4)烷氧基其視需要經 以至多5個氟取代；R8、R9、R10及Rn定義中之該苯基、 萘基 '咪唾基、吨咬基、三唑基、苯并咪唑基、$ σ坐基、 異呤唑基、噻唑基、嘮二唑基、噻二唑基、四唑基、ρ塞吩 基、苯并喳唑基、吡咯基、吡唑基、喳琳基、異峻琳基、 苯并哼唑基、嗒畊基、吡啶基氧基、吡啶基績酿基、唉蜂 基、笨氧基、硫笨氧基視需要經以至多3個取代基取代^ 取代基分別係選自··經基，鹵原子，經-(C! - C 4)燒基，（C! C4)烧氧- (C1-C4)烧基’（C〖-C4)坑基其視需要經以至多5個 氟取代，以及（Ci-CU)烧氧基其視需要經以至多5個氣取 -17- 1228415 A7 B7

五、發明説明 代’ R、R、R1Q及R11定義中之該咪σ坐基、十坐基、異4 唑基、嘍唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代基取代， 該取代基分別係選自：羥基，鹵原子，（Ci_C4)烷基，羥_ (CrC4)燒基，（Cl_C4)烧氧-(Ci_C4m基，（Ci-C4)烧基-苯 基其視需要於苯基部分經以一個C1、Br、〇Me、Me或 S〇2_笨基取代，其中該苯基視需要於苯基部分經以i 個C1、Br、〇Me ' Me、（C1-C4)烧基其視需要經以至多5個 氟取代、或（C1-C4)瘃氧基其視需要經以至多3個氟取代之 取代基取代； 1 2 1 q R及R各自分別為氫或（C1<ec4)烧基；

Het及Het各自分別為咪嗤基、p比咬基、三嗤基、苯并 米β坐基、σ号嗤基、異g β坐基、魂。坐基、g二嗤基、魂二嗤 基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹 淋基、異喹淋基、苯并崎唑基、，嗒畊基、嗒畊基氧基、吡 啶基磺醯基、呋喃基、苯氧基、硫苯氧基；Het2及Het3各 自分別視需要經以至多總共4個分別選自R14、R15、Ri6及 R17之取代基取代，其中R14、各別分開且各 自分別為鹵原子，甲醯基，（Cl-C6)烷氧羰基，（(：！-(：6)烯 氧羰基，（C^CU)烷氧·（CrCd烷基，C(OH)R18R19，（(：「 C4)烧基羰基醯胺基，（c3-c7)環烷基羰基醯胺基，苯基羰 基醯胺基，苯基，葚基，咪唑基，吡啶基，三唑基，苯并 咪唑基，吒唑基，莫呤唑基，噻唑基，哼二唑基，噻二唑 基’四β坐基，0塞吩基，苯并p塞σ坐基，u比洛基，P比α坐基，4 淋基，異ΤΤ奎ττ林基，苯并α号唑基，σ荅啡基，？比啶基氧基，叶匕 -18- gg夸紙張尺度適用中國國家標準…^印Α4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（16 交基續醜基，味喃基，苯氧基，硫苯氧基，（CVC4)院基石备 烷基，（CVC4)烷基磺醯基，（c3-c7)環烷基，（Cl_C4)烷基 其視需要經以至多3個氟取代，或（C1-C4)炫;氧基其視需要 經以至多5個氟取代；R14、R15、R16及R17定義中之該苯 基、菩基、_ σ生基、吨咬基、三坐基、苯并咪cr坐基、σ号嗤 基、異哼唑基、噻唑基、哼二唑基、噻二唑基、四唾基、 嘍吩基、苯并嘍唑基、吡咯基、吡唑基、喹琳基、異g奎淋 基、苯并吟嗤基、塔0井基、P比咬基氧基、哺嘴基續醯基、 呋喃基、苯氧基、硫苯氧基視需要經以至多3個取代基取 代，該取代基分別係選自：羥基，鹵原子，羥_(Cl_C4)烷 基，（CVC4)烷氧-(Ci-Cd烷基，（Ci-CJ烷基其視需要經 以至多5個氟取代，以及（Ci-C4)烷氧基其視需要經以至多5 個氟取代；R14、R15、R16及R17定義中之該咪唑基、吟唑 基、異哼唑基、噻唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代 基取代，該取代基分別係選自：羥基，鹵原子，羥_(Ci-c4) 烷基，（CVC4)烷氧-(C^C4)烷基，（CVC4)烷基其視需要 經以至多5個氟取代以及（Ci-C4)院氧基其視需要經以至多3 個氟取代；以及 R18及R19各自分別為氫或（CVC4)烷基； X及Y共同形成CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(0)-Ar，或 X為共價鍵，NR20或CHR21，其中R20為（Ci-Cd烷基或 苯基，其視需要經以一或多個選自〇H、F、Cl、Br、I、 CN、CF3、（(^-(：6)炫基、烧基、s(o)n-(cvc6) 烷基及S〇2_NR22R23之取代基取代，及R2i為氫或甲基；以 -19- 參紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠) 1228415 A7 B7

及 Y為苯基或茶基環其視需要經以_或多個選自μ、〇h、 F、Cl、Br、I、CN、d、、吟甘 (1 基、0-(Ci_C6成 基' ’Kkca基及S(Vnr22r23之取代基取代；

Ar為苯基或審基環其視需要經以一或多個選自fc卜

Br I CN、CF3、（CA)烷基、〇_(Ci C。烷基、 S(〇)n-(Ci-C6)烧基及S〇2_NR22R23之取代基取代； η於各自出現時分別為〇 ' 1或2 ; R22於各自出現時分別為Η、(Cl_C6)烷基、苯基或莕基； 以及 R」於各次出現時分別為（Cl_C6)烷基、笨基或苯基， 但當R3為NR6R7時，a為s〇2 ，以及 第二化合物其為環氧合酶-2抑制劑，該第二化合物之前驅 藥或該第一化合物或該前驅藥之醫藥可接受性鹽。 本發明之又另一特徵方面為一種治療方法，包含對需要 治療或預防心臟組織缺血的哺乳類投予一種第一化合物其 係選自： 式I化合物：

及式II化合物： -20- 兵总参纸張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228415 A7 B7 五、發明説明（18 )

HN—N

~~S〇2-X\

R2 Y II， 或該第一化合物之前驅藥，或該第一化合物或該前驅藥之 醫藥可接受性鹽， 其中： Α為S、SO或S02 ; R1及R2分別為氫或甲基； R3為Het1、-CHR/Het1 或NR6R7 ; R4為氫或（CVCO烷基； R6為（C^Cd烷基、芳基或Het2 ; R7為Het3 ;

Het1為0比咬基，喊咬基，井基，塔0井基，峻淋基，異 峻淋基，4 σ坐基，ρ奎4基，献p井基，嗜琳基，審咬基，嗓 啶基，吡畊并吡呼基，吡畊并嗒畊基，嘧啶并嗒畊基，嘧 咬并喷咬基，晚咬并,咬基，π比咬并说u井基，p比咬并塔p井 基，^:哈基，吱喃基，嚷吩基，啼唾基，崎σ坐基，嚷吐 基，吡唑基，異哼唑基，異噻唑基，三唑基，呤二唑基， 魂二唑基，四唑基，吲哚基，苯并吱喃基，苯并魂吩基， 苯并咪唑基，苯并嘮唑基，苯并噻唑基，吲唑基，苯并異 4 σ坐基，苯并異魂。盛基，批洛并说咬基，吱喃并说淀基， 魂吩并说咬基，咪。坐并17比咬基，4吐# 0比咬基，魂吐并叶匕 咬基，说σ坐并ρ比咬基，異4唾并说唉基，異4吐并0比咬 -21 - g舍奈紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1228415

裝

基吡咯并嘧啶基，呋喃并嘧啶基，噻吩并嘧啶基，咪唑 并嘧啶基"号唑并嘧啶基，噻唑并嘧啶基，吡唑并嘧啶 基，異气唑并嘧啶基，異噻唑并嘧啶基，吡咯并吡畊基， 呋喃并吡哜基，噻吩并吡畊基，咪唑并吡畊基，哼唑并吡 井基，嚷唑并批畊基，p比唑并p比啡基，異$唑并吨畊基， 異嘍唑并吡畊基，吡咯并嗒畊基，呋喃并嗒哜基，噻吩并 嗒畊基，咪唑并嗒畊基，嘮唑并嗒畊基，噻唑并嗒畊基， 吡唑并嗒畊基，異呤唑并嗒畊基或異噻唑并嗒畊基；Hetl 分別視需要經以至多共計四個分別選自R8、R9、Rio及Rll 之取代基取代；其中R8、R9、Ri〇&RU各別分開時各自分 別為鹵原子，曱醯基，（Cl-C6)烷氧羰基，（Ci_C6)烯氧羰 基 ’（CrCJ 烷氧-((VC4)烷基，C(OH)R12R13，（Ci-Cj 烷基羰基醯胺基，（CpC7)環烷基羰基醯胺基，苯基羰基醯 胺基，苯基，莕基，咪嗤基，咐;咬基，三唑基，苯并咪唑 基，嘮唑基，異呤唑基，嘍唑基，噚二唑基，嘧二唑基， 四β坐基，噻吩基，苯并噻唑基，吡咯基，吡唑基，喳啉 基，異4琳基，苯并α号唑基，σ荅哜基，吨咬基氧基，批淀 基磺醯基，呋喃基，苯氧基，硫苯氧基，（Ci-C4)烷基磺烷 基’（Ci-CJ烷基磺醯基，（c3-c7)環烷基，（Ci-C*)烷基其 視需要經以至多3個氟取代，或（Ci-CJ烷氧基其視需要經 以至多5個氟取代；R8、R9、R10及R11定義中之該苯基、 奈基、味嗤基、批咬基、三峻基、苯并咪。坐基、$ β坐基、 異呤唑基、嘧唑基、哼二唑基、噻二唑基、四唑基、ρ塞吩 基、苯并0塞嗤基、扯洛基、咏唑基、4：琳基、異峻淋基、 -22- gg夺紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（20 ) 苯并哼唑基、嗒畊基、吡啶基氧基、吡啶基磺醯基、呋喃 基、苯氧基、硫苯氧基視需要經以至多3個取代基取代，該 取代基分別係選自··羥基，i原子，羥-(CpCJ烷基，（Cr CU)烧氧-(C1-C4)烧基’（Ci-CU)燒基其視需要經以至多5個 氟取代，以及（Ci-C4)烧氧基其視需要經以至多5個氟取 代；R8、R9、R1G及R11定義中之該咪唑基、嘮唑基、異哼 唑基、噻唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代基取代， 該取代基分別係選自：羥基，鹵原子，（Ci-CU)烷基，羥-(CrD烧基，（Ci-CU)烷氧-(Ci-CJ烷基，（Ci-Cd烷基-苯 基其視需要於苯基部分經以一個Cl、Br、OMe、Me或 S〇2_苯基取代，其中該S02-苯基視需要於苯基部分經以1 個Cl、Br、OMe、Me、（Ci-C4)烷基其視需要經以至多5個 氟取代、或（C1-C4)烷氧基其視需要經以至多3個氟取代之 取代基取代； ， R12及R13各自分別為氫或（CVC4)烷基；

Het2及Het3各自分別為咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并 味°坐基、3 σ坐基、異4嗤基、魂α坐基 '巧二α坐基、魂二。坐 基、四σ坐基、Ρ塞吩基、苯并魂σ坐基、ρ比洛基、ρ比σ坐基、峻 啉基、異喹啉基、苯并呤唑基、嗒畊基、嗒畊基氧基、吡 淀基續醯基、呋喃基、苯氧基、硫苯氧基；Het2及Het3各 自分別視需要經以至多總共4個分別選自R14、R15、R16及 R17之取代基取代，其中Ri4、、Ri6&Rw各別分開且各 自分別為鹵原子，甲醯基，（C：1-C6)烷氧羰基，（Ci-CJ烯 氧羰基，（(VC4)烷氧-(Ci-Cd烷基，C(OH)R18R19，（C^ -23- 兵含夺紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公爱） 1228415 A7 _____B7 ___ 五發明説明（21 ) C4)烷基羰基醯胺基，（C3-C7)環烷基羰基醯胺基，苯基羰 基醯胺基，苯基，莕基，咪唑基，吡啶基，三唑基，苯并 咪嗤基，4嗤基，異4嗤基，魂哇基，4二唾基，4二唾 基，四唑基，嘍吩基，苯并嘧唑基，吡咯基，吡唑基，峻 淋基，異峻淋基，苯并4峻基，嗒畊基，？比咬基氧基，外匕 啶基磺醯基，呋喃基，苯氧基，硫苯氧基，（c^cu)烷基磺 烷基，（(VC4)烷基磺醯基，（c3-c7)環烷基，（CVC4)烷基 其視需要經以至多3個氟取代，或（CrC4)烷氧基其視需要 經以至多5個氟取代；R14、R15、R16及Ri7定義中之該苯 基、審基、味σ坐基、说咬基、三。坐基、苯并咪α坐基、4唾 基、異哼唑基、嘧唑基、嘮二唑基、嘍二唑基、四唑基、 魂吩基、苯并魂fl圭基、17比洛基、Ρ比喷基、峻淋基、異峻琳 基、苯并α号11坐基、塔啡基、P比咬基氧基、咐咬基續醯基、 咬喃基、苯乳基、硫苯氧基視需要經以至多3個取代基取 代，該取代基分別係選自：羥基，鹵原子，羥-(Ci-CJ燒 基，（Ci-C4)烧氧-(Ci-C4)烧基，（Ci-CJ院基其視需要經 以至多5個氟取代，以及（C i - C 4)烧氧基其視需要經以至多5 個氟取代；R14、R15、R16及R17定義中之該咪唑基、，号唾 基、異哼唑基、嘧唑基、及吡唑基視需要經以至多2個取代 基取代，該取代基分別係選自：羥基，_原子，經_(Ci_C4) 院基，（Ci-C4)院氧基，（Ci-C4)燒基其視需要 經以至多5個氟取代以及（C1 - C 4)烧氧基其視需要經以至多3 個氟取代；以及 R18及R19各自分別為氫或（CVC4)烷基； -24- 紙張尺度適财S®家料(CNS) A4規格(21GX297公爱) "" — 1228415 A7 B7 五、發明説明（22 X及Y共同形成CH2-CH(〇H)-Ar或CH2-C(0)-Ar，或 X為共價鍵，NR20或CHR21，其中R20為（CrCJ烷基或 苯基’其視需要經以一或多個選自〇H、f、ci、Br、ί、 CN、CF3、（C^Cs)烧基、CKCi_C6)烧基、s(〇)n-(Ci-C6) 烷基及s〇2-nr22r23之取代基取代，及為農或甲基；以 及

Y為笨基或苯基環其視需要經以一或多個選自Ar、〇H、 F、C卜 Br、I、CN、CF3、（Ci-C6)炫基、 基、scoh-cCiO烷基及s〇2-nr22r23之取代基取代；

Ar為苯基或莕基環其視需要經以一或多個選自F、C1、 裝

Br、I、CN、CF3、（CVC6)烧基、0-((^-(:6)烧基、 5(0)^((^-0:6)烷基及s〇2-NR22R23之取代基取代； η於各自出現時分別為ο、1或2 ; R22於各自出現時分別為Η、（Cl_c6)烷基、苯基或莕基；

線 以及 R23於各次出現時分別為（Ci_C6)烷基、苯基或莕基， 但當R3為NR6R7時，a為S02， 以及第二化合物其為環氧合酶抑制劑，該第二化合物之 前驅藥或該第二化合物或該前驅藥之醫藥可接受性鹽。 本發明之組合物、套件組及方法各特徵方面之較佳具體 實施例中，該第-化合物為一種式j化合物，其中A為 S02 ’ R1及R2各自爲氫；R3AHetl，其中-呋喃 并[3,2c]吡啶-4-酮-2-基，呋喃并[2,3b]吡啶·2•基，噻吩 并[2,31)风咬基叫卜朵-2_基，+朵基，苯并吱锋士 -25-

1228415

基，苯并噻吩基，咪唑并[丨，。]吡啶基，吡咯-卜 基，咪唑-1-基，啕唑_1_基，四氫喹啉· b基或四氫吲哚 基，其中該Het1視需要分別經以共2個取代基取代，取代基 各自分別係選自氟、氣、漠、（CVC6)絲、（(VC6)炫氧 基、三氟甲基、羥基、芊基或苯基；該苄基及苯基各別視 需要經以至多三個鹵原子、（Ci-C6)烷基、（(VC6)烷氧 基、（eve：6)烷基磺醯基、（Cl-C6)烷基亞磺醯基、（Ci_C6) 烧基續烧基、三氟甲基或絲取代，或其前驅藥或該化合 物或前驅藥之醫藥可接受性鹽。更佳具體實施例中，Hetl 為吲哚-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩_2_基，呋喃并 [2,3b]吡啶-2-基，噻吩并[2,3b]吡啶-2-基或咪唑并[l2a] 吡啶-4-基，其中該Het1視需要分別經以至多共2個分別選 自氟、氣、溴、（Ci-CJ烷基、（Cl-C6)烷氧基、三氟甲基 及苯基之取代基取代；該苯基視需要經以至多2個分別選自 氟、氣及（Ci-Cd烷基之取代基取代。 本發明之組合物、套件組及方法各特徵方面之另一較佳 具體實施例中，該第一化合物係選自： 6_(3-三氟曱基-苯磺醯基）·2Η-嗒畊_3-酮； 6-(4-溴-2_氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(4-三氟曱基-苯磺醯基）-2Η-嗒啩-3_酮； 6-(2-溴-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(3,4 -二氯-苯續驗基-酮； 6-(4-甲氧-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(3-溴-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； -26-

Aft會本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（24 ) 6 _ (聯苯-4 -確酿基）-2 Η -哈呼-3-嗣， 6-(4’-氟-聯苯-4-磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6 - (4 ’ -二氣曱基-聯苯-4 -石黃酿基）-2 Η - 〇合ρ井_ 3 -嗣， 6-(3’，5’-貳-三氟甲基-聯苯-4-磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6 -(聯苯-2 -績酿基）-2 Η -σ备呼-3 -綱， 6-(4’-三氟甲基-聯苯-2-磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6 - (2 ·經-苯確'酿基）_ 2 Η -。合α井-3 -嗣， 6-(2-氣-苯磺醯基)-2Η-嗒畊-3-酮； 6 - (3 -氣-苯續酿基）-2 Η -塔ρ井-3 -嗣， 6-(2,3-二氣-苯磺醯基）·2Η-嗒哜-3-酮； 6-(2,5·二氣-苯橫酿基）-2Η-σ荅呼-3-綱， 6-(4-氟·苯磺醯基）-2Η-嗒畊_3_酮； 6-(4-氣-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2-氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3，-酮； 6-(2,3-二氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2,4-二氯-苯磺醯基）-2Η-嗒畊_3_酮； 6-(2，4-二乳-苯續酿基）_2Η-σ荅呼-3-銅， 6 - (2，6 -二風^ -苯確酿基）-2 Η - 0备α井_ 3 -嗣， 6-(2-氣-4-氟-苯磺醯基）-2Η-嗒哜-3-酮； 6-(2 ->臭-4-氣-苯續酿基）-2 Η -令g井-3 -銅，以及 6 -(奈-1 -續酿基）-2 Η -令17井-3 -嗣’ 或其前驅藥或該化合‘物或該前驅藥之醫藥可接受性鹽。 本發明之組合物、套件組及方法等特徵方面之另一較佳 具體實施例中，該第二化合物係選自希樂克西 -27- ήήή本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（25 ) (celecoxib)、羅菲克西（rofecoxib)及依妥勒克西 (e tori coxib)或其前驅藥或該化合物或該前驅藥之醫藥可接 受性鹽。 本發明組合物特徵方面之一較佳具體實施例中，該組合 物進一步包含媒劑、稀釋劑或載劑。 本發明之組合物及套件組特徵方面之較佳具體實施例 中，該第一化合物係以醛糖還原酶抑制數量存在。 本發明之組合物及套件組特徵方面之另一較佳具體實施 例中，該第二化合物係以環氧合酶-2抑制數量存在。 本發明之治療方法方面之較佳具體實施例中，該哺乳類 為人類。 本發明之治療方法方面之較佳具體實施例中，包含投予 第一化合物及第二化合物，該第一化合物係以駿糖還原酶 抑制用量投藥。， 本發明之治療方法方面之另一較佳具體實施例中，包含 投予第一化合物及第二化合物，該第二化合物係以環氧合 酶-2抑制用量投藥。 本發明之治療方法方面之較佳具體實施例中，包含對需 要治療或預防心臟組織缺血之哺乳類投予式II化合物，該式 II化合物係以醛糖還原酶抑制用量投藥。 ”伸烷基”一詞表示飽和烴（直鏈或分支）其中由各個端末碳 原子去除一個氫原手。此種基（假設指定長度涵蓋特例）例如 為亞甲基，伸乙基，伸丙基，伸丁基，伸戊基，伸己基， 伸庚基。 -28- ή f本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7

芳基°司表示含碳芳香環。芳基例如包括苯基及莕 基。 本發明化合物’’一詞用於此處表示式I化合物、式η化合 物、環氧合酶-2抑制劑且包括該等化合物之前驅藥以及該 化合物及前驅藥之醫藥可接受性鹽。”式丨化合物”、”式Η化 合物”及”環氧合酶.2抑制劑，，等詞表示包括此等化合物之前 驅藥及此等化合物及前驅藥之醫藥可接受性鹽。 "(q-Q)烧基”一詞用於此處’其中下標”t，，表示大於夏的 整數，表不含有一至t個碳原子之飽和一價直鏈或分支脂肪 族烴基。 ”醫藥可接受性鹽，，之表示法用於此處關聯本發明化合物 使用包括醫藥可接受性陽離子鹽。"醫藥可接受性陽離子鹽 ”之表示方式意圖界定但非限於下列鹽類例如鹼金屬鹽（如鈉 及鉀），鹼土金屬鹽（如鈣及鎂），鋁鹽，銨鹽以及與下列有 機胺類形成之鹽，例如本薩辛（benzathineXN，!^，-二爷基伸 乙基二胺）、膽鹼、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、伸乙基 二胺、美革敏（meglumine)(N_曱基葡萄糖胺）、本薩敏 (benethamine)(N-芊基苯乙基胺）、乙醇胺、二乙基胺、哌 畊、三乙醇胺（2-胺基_2_羥甲基·1，3 -丙二醇）以及普卡因 (procaine) ° 本發明式I及式II化合物之醫藥可接受性鹽方便經由該化 合物之自由態酸形式與適當鹼通常為一當量鹼於助溶劑反 應製備。較佳助溶劑包括乙醚、二乙二醇二甲醚（digly me) 及丙酮。較佳鹼包括氫氧化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、氫

装 訂

線 -29- 本紙裱尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1228415 A7 B7 五、發明説明（27 ) 化納、曱氧化卸、氫氧化鎮、氫氧化舞、本薩辛、膽驗、 乙醇胺、二乙醇胺、哌畊及三乙醇胺。鹽可經由濃縮至乾 或經由添加非溶劑分離。許多案例中，鹽之製法可經由混 合酸溶液與不同陽離子鹽（例如鈉或鉀乙基己酸鹽，油酸鎂） 溶液以及採用前述助溶劑，需要的陽離子鹽將由該助溶劑 中沉澱出製備；或可藉濃縮分離。 ”前驅藥”一詞表示於活體内轉成具有特定藥物活性之化 合物。此等化合物包括N-烷基衍生物及0-烷基衍生物。例 如此等化合物包括式I及式II化合物之N-烷基衍生物以及式I 及式II互變異構化合物之0-烷基衍生物。 ”磺烷基”、”亞磺醯基”及”磺醯基”等詞分別表示S、S0、 so2。 ” DMF”、”DMS0”及”THF”等詞分另J表示N，N-二甲基曱 醯胺、二甲亞礙及四氫吱喃。， 若一個碳環系或雜環系部分經由不同的環原子鍵結或以 其它方式附接至一個指定酶基質，而未指示特定附接點 時，意圖表示全部可能的附接點，無論係經由碳原子或例 如經由三價氮原子附接皆如此。例如’’吡啶基”一詞表示2-，3-或4-吡啶基，”嘧吩基”一詞表示2-或3-α塞吩基等。 熟諳技藝人士了解本發明可以數種互變異構形式存在。 全部此等互變異構形式皆視為本發明之一部分。例如式II化 合物羰基部分之全部互變異構形式皆含括於本發明。又例 如式I化合物及式II化合物之全部烯醇-酮基形式也含括於本 發明。 -30- ήή;本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1228415

沾諳技藝人士 了解本發明化合物可以數種非對映異構物 以及對映異構形式存在。全部非對映異構物以及對映異構 形式及其外消旋混合物皆含括於本發明。 熟諳技藝人士進一步了解式〗及式π化合物可以結晶形式 呈水合物存在，其中水分子結合於其晶體結構，以及呈溶 劑合物存在，其中溶劑分子結合於其中。全部此等水合物 及溶劑合物形式皆視為本發明之一部分。 本發明也包括同位素標示化合物，其係與式j與式π化合 物完全相同，但一或多個原子由具有與該原子天然存在的 原子量或質量數不同的原子量或質量數的原子置換。可結 a於本發明化合物之同位素例如包括氫、碳、氮、氧、 嶙、硫、氟及氣同位素，例如2H、3H、13c、14C、15N、 180、17〇、31P、32p、35s、18]p 及 μ。。本發明化合物、其 前驅藥及該化合物或該前驅藥之醫藥可接受性鹽，其含有 刖述同位素及/或其它原子之其它同位素亦屬於本發明之範 圍某些經同位素標示之本發明化合物例如結合放射性同 位素如3H及14c之化合物，可用於藥物及/或酶基質組織分 布檢定分析。氚化亦即3H以及碳-14亦即同位素由於容 易製備且容易偵測故為特佳。進一步以較重的同位素例如 氘亦即2H取代，由於代謝安定性較高，例如活體内半生期 延長或劑量需求減低，故可提供某些治療優勢，因而於某 些情況為較佳。經同位素標示之本發明式1及式11化合物及 其前驅藥通常可經由如下反應圖及/或實例揭示之程序製 備，其製法係經由使用方便易得之經同位素標示反應劑取 -31 -

1228415 A7 B7 五、發明説明（29 ) 代未經同位素標示反應劑製備。 發明之詳細說明 概略言之，本發明式I及式II化合物可經由類似化學技藝 已知方法製造，特別鑑於此處說明製造。某些本發明式I及 式II化合物之製造方法係藉下列反應圖舉例說明。其它方法 述於實驗乙節。 反應圖1

1-4a A = SO 1-4b A = Sa 根據反應圖1，式I化合物其中R1及R2定義如前以及R3為 Het1可由對應式1-2嗒啩及式1-1雜環系硫醇製備。其中式][ 化合物之R3為Het1之硫醇1_1與鹼例如鹼金屬（Ci-(：6)烧氧 化物於（Ci-C6)烷醇反應，而獲得該硫醇之鹼金屬鹽。較佳 鹼金屬（C^C6)烷氧化物包括但非限於甲氧化鈉、乙氧化鈉 及第三丁氧化鉀。蒸發去除過量溶劑後，所得硫醇之驗金 屬鹽與式1-2化合物回流，化合物中zl及Z2各自分別選自 氣' (Ci-C6)烧氧基、苯氧基或爷氧基，該；氧基或苯氧基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228415 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) '一~' 視需要經以一或二個氣或甲基取代，該回流係於芳香族烴 溶劑或例如曱苯、苯或二甲苯之溶劑系統進行。讓反應攪 拌隔夜獲得式1-3化合物。反應通常係於周圍壓力以及於使 用/谷劑之回流溫度進行。式1 _ 3化合物也可經由化合物1 _ 2 其中R 、R2、Z1及Z2定義如前，與式1· 1化合物於反應惰 性溶劑如含有鹼金屬或鹼土金屬氫化物或鹼金屬或鹼土金 屬（Ci-C4)烷氧化物之極性非水性溶劑反應製備。較佳溶劑 包括但非限於乙腈及醚溶劑如二乙二醇二甲醚、四氫咬喃 (THF)及二甲基甲醯胺（DMF)。較佳鹼金屬或鹼土金屬氫 化物包括但非限於氫化鈉。較佳鹼金屬或鹼土金屬（Ci-c4) 烧氧化物包括但非限於第三丁氧化鉀。較佳金屬氫化物為 氣化納。特佳;谷劑為DMF。式1-3化合物也可由下述方法製 備，經由式1 -1化合物與式1 - 2化合物，其中各變數定義如 前’於反應惰性溶劑如DMF、T，HF、二乙二醇二甲趟或二 哼烷含有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀反應製 備。此種反應通常係於周圍壓力以及約60°C至約120°C之溫 度進行。式1-3化合物可被氧化而分別獲得式i_4a及/或ΙΑ之亞颯或磺醯基化合物 。較佳程序 為使用 30%過 氧化氫 於有或無有機酸如甲酸或乙酸存在下氧化式1-3化合物。另 一種較佳氧化程序涉及於對應有機酸作為溶劑使用過酸。 又另一種較佳程序為使用過酸如偏氣過苯甲酸（MCPBA)於 鹵化碳溶劑如二氯甲烷、氣仿或伸乙基氣氧化式1-3化合 物。任一案例中，反應係於周圍壓力以及於20。(：至約-40°C 之溫度進行，小心監控反應以防由於氮原子之過度氧化而 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228415 A7 B7 五、發明説明（31 ) 形成N-氧化物。氧化反應通常係於3至6小時以内完成，前 進通過亞颯l-4a，但偶爾可能於經過3小時之前完成，如熟 諳技藝人士測定。若反應傳於約2〇°c至約30。(：進行，且於丄 至3小時停止，亞風i_4a可使用熟諳技藝人士眾所周知之分 離程序分離。然後結果所得式1-4b颯可使用無機酸例如但 非限於濃鹽酸未含溶劑，或於反應惰性溶劑如醚溶劑如二 亏烧四鼠唉°南或乙鱗水解而獲得式I化合物。水解反應通 常係於周圍壓力以及於使用溶劑之回流溫度進行。

反應圖1A

根據反應圖1A，式I化合物也可經由逆轉反應圖丨之末二 步驟順序製備，換言之經由形成式！氧基化合物，隨後氧化 式1-5化合物，經由式卜6亞颯成為式丨颯製備。如此式卜3 化合物以前述方式水解獲得式1-5嗒畊酮化合物，其隨後以 刖述方式氧化獲得式1化合物。式丨-6化合物可經由如反應 圖1所述水解式i_4a化合物製備。 -34- 〒本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 x 297公釐） 1228415 A7 B7

ίί 1 *S—*Het Π 根據反應圖2，式I化合物可藉下述方式製備，崾由式 HetW化合物此處或酸性氫與適當有機金肩 驗反應形成Het^Z4化合物，其中Z4為對應有機金麟之嗓 離子。HeP-Z4又與式2_3硫磺醯基嗒畊化合物反應，形成 式2-4磺醯基嗒畊，其可被水解而形成式〗化合物。以z3為 酸性氫為例’氫可具有充分酸性’讓氫經由與鹼反應女 除，驗例如但非限於（Ci-C6)烧基鐘、二異丙基醯胺錄 (LDA)或苯基鐘。如此式2-1化合物其中z3為溴、读或具有 足夠酸度之氫，與驗反應，驗例如但非限於（Clec6)烧基 鋰、二異丙基醯胺鋰（LDA)或苯基鐘，反應而製備式2-2化 合物其中Z4為經。具有足夠酸度之氫為可藉上一句所述之 鹼而由Het^Z3去除之氫。反應係於反應惰性溶劑進行，例 如醚或烴溶劑或此等溶劑之混合液。較佳溶劑包括但非限 於乙謎、四氫吱喃、二乙二醇二甲醚、苯及曱笨或其混合 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 ____B7 五、發明説明（33 ) 物。反應係於約-7 8。(：至約0°C溫度及於周圍壓力進行。式 2-2化合物與式2-3化合物反應，式2-3中22為氯'((：1-(：6) 烧氧基、本氧基或+氧基’該苯氧基或爷氧基視需要經以 一或^一個亂或曱基取代而形成式2-4化合物，其中Z2定義如 刖。反應係於反應惰性溶劑如峻或烴溶劑或此等溶劑混合 物進行。較佳溶劑包括但非限於乙醚、四氫咬味、二乙二 醇二甲醚、苯及甲苯或其混合物。反應係於約-78艽至約〇 C溫度及於周圍壓力進行。化合物2-4經水解而形成前述式 I化合物。 又根據反應圖2，式2-4化合物可經由式2-2化合物其中Z4 為MgBr或Mgl使用標準格林亞反應條件反應製備，例如經 由式2-1化合物其中Z3為溴或碘與鎂反應形成式2-2化合 物，其較好原位與式2-3化合物其中z2定義如前反應。反應 通常係於反應惰性溶劑如趟或烴溶劑或此等溶劑混合物進 行。較仏洛劑包括但非限於乙鱗、四氮唉南、二乙二醇― 甲醚、苯及甲苯或其混合物。反應溫度為約-^力至約4〇 °C。式2-2格林亞反應劑之形成方便根據業界人士眾所周知 之方法達成。 -36-

1228415 A7 B7 34 五、發明説明（ 反應圖3

根據反應圖3，式I化合物其中R1、R2、Z2及Het1定義如 前以及R3為CHR4-Het1可經由式3-l化合物與式3-2化合物 反應接著進一步改性而製備。如此，式3 -1化合物其中L為 離去基如氣、溴、碘、甲烷磺醯氧基、苯基磺醯氧基，其 中該苯基磺醯氧基之苯基可視需要經以一個硝基、氣、溴 或甲基取代，與式3-2化合物反應，其中Z2定義如前，形成 式3-3化合物。反應係於反應惰性溶劑如二氣曱烷、氯仿、 乙醚、四氫呋喃、二哼烷、乙腈或二曱基甲醯胺於約室溫 至約90°C之溫度進行。反應係於周圍溫度進行。然後式3·3 化合物氧化而形成式3-4a及/或3-4b亞颯或颯基化合物，該 反應係經由式3-3化合物與氧化劑如偏氯過苯甲酸（MCPBA) 於反應惰性溶劑或過氧化氫於乙酸反應進行。式3-4a亞颯 可如前文反應圖1 ·所述經由中止氧化反應分離。使用 MCPBA時，較佳反應惰性溶劑包括二氣甲烷及氯仿。反應 通常係於室溫進行。當使用過氧化氫作為氧化劑時，反應 -37- 丨#紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公 1228415 A7 B7 五、發明説明（ 35 係於前述進行。如此製備之式3-4b化合物可根據如上反應 圖1所述條件水解而形成式I化合物。 反應圖4

N=N

hnr5r7

ΟR1^R2 〇 根據反應圖4，式I化合物其中Ri、R2&z定義如前以及 R3為-NR6R7可由式2-3化合物製備。如此式2 — 3化合物與式 HNR6R7胺’其中R6及r7定義如前，於過量hnw或第三 級胺例如但非限於三乙基胺或二異丙基乙基胺存在下，於 反應惰性溶劑反應而形成式3 -1化合物。較佳用於本反應之 反應惰性溶劑包括但非限於二氣甲烷、氣仿、乙醚、四氫 呋喃及二呤烷。反應較好係於約〇t至約100。(：之溫度進 行。如此製備之式3-1化合物可被水解而形成前述式丨化合 物0 反應圖5

-38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1228415 A7 B7 五、發明説明（36 ) 合物或式5-2氯夺^井嗣化合物與Y-X-S〇2H鹼鹽或鹼金屬鹽 例如式5-3Y-X-S〇2Na其中R1、R2、\及丫定義如前反應製 備。反應可於水或水與水可溶混溶劑如二π号燒或四氫吱喃 (THF)之混合物進行。反應通常係於周圍溫度及於約8(rc 至使用溶劑之沸點間之溫度進行。 反應圖6

式II化合物也可根據反應圖6各步驟製備。反應圖6步驟1 中，式6-1化合物其中R1、R2、X及γ定義如前以及z為 C1、〇 - (C1 - C 6)烧基、Q - P h、0 - C H 2 - P h，其中 p h 為苯基 其視需要經以氯、溴或甲基一-或二-取代，與式6-2硫醇化 合物反應形成式6-3磺烷基化合物。 反應圖6步驟1之一種方法中，式6-1化合物與式6-2硫醇 驗金屬鹽反應。鹼金屬鹽係經由式6-2硫醇與驗金屬（Ci-Cs) 烧氧化物於（Ci-C6)烧基-OH反應製備。較好烧氧 化物及（CrC6)烷基-0H對應式6-1化合物之Z。例如當z為 0Me時，較佳院氧化物為驗金屬甲氧化物，較好甲氧化 鈉’及較佳（Ci-C6)烧基-0H為甲醇。第三丁氧化卸可以院 醇與Z之任一種組合使用。較佳金屬氧化物為曱氧化鈉及乙 氧化鈉。形成式6 - 2硫醇化合物驗金屬鹽之反應所得過量醇 ύ +紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 _________B7 五、發明説明（37 ) 被瘵發去除，所得驗金屬鹽於芳香族烴溶劑較佳為甲苯連 同式6-1化合物回流隔夜而形成式化合物。 反應圖6之步驟1另一方法中，式6-3化合物可經由式6β1 化合物與式6-2化合物於含鈉或鉀碳酸鹽之Ν，Ν_二甲基甲醯 胺（DMF)反應製備。反應較佳係於周圍壓力以及約6〇t至 約120°C溫度進行。 反應圖6步驟1之又一方法中，式6-1化合物其中z為〇-(Ci-C6)烧基與式6-2化合物於極性非水性溶劑（例如乙腈）或 於越溶劑（如二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或DMF)，含鹼金 屬或驗土金屬氫化物較佳氫化鈉或第三丁氧化鉀反應。較 佳溶劑為DMF。 反應圖6式6-1化合物其中Z為CKCi-Cd烷基、〇-Ph、 0-CH2-Ph，其中Ph為苯基其視需要經以氣、溴或甲基一-或二-取代，可經由式5-1化合物，

C1, 5-1

與HCKCi-Cd烷基、ΗΟ-Ph或H0-CH2-Ph鈉鹽反應製 備。鈉鹽可經由HCKCi-CJ烷基、ΗΟ-Ph或H0-CH2-Ph(視何者適用決定)與鈉金屬於約0°C至約50°C溫度反應製 備。氧化物可經由H0-(CVC6)烷基、ΗΟ-Ph或H0-CH2-Ph與鈉氮化物，視需要於反應惰性溶劑如笨、曱苯、THF -40- ^本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ； rt 1228415 A7 B7

五、發明説明 或醚存在下，於約0 °C至約室溫之溫度反應製備。 反應圖6步驟2中，式6-3化合物被氧化而形成式心4續酿 基化合物。式6-3化合物可使用30%過氧化氫，視需要地於 甲酸、乙酸或過酸如間氯過苯甲酸（MCPBA)存在下，於煙 溶劑（如二氯曱烷）氧化。反應較佳係於周圍壓力以及約2〇 。(：至約4(TC之溫度進行，且於約3小時至約6小時完成。反 應須小心監視以防止氮原子被過度氧化而形成N-氧化物。 形成的N-氧化物可經由N-氧化物與亞磷酸三乙酯、亞硫酸 鈉或亞硫酸鉀較好於約100 °C反應約4小時而被轉成還原嗒 p井化合物。 反應圖6步驟3式6-4化合物使用無機酸如濃鹽酸單獨或於 鱗;谷劑如一 3烧水解獲得式II化合物。步驟3之反應較好係 於周圍壓力及使用溶劑之回流溫度進行。

5·2 反應圖7 Ο

反應圖7提供又另一種製備式π化合物之方法。反應圖7 中’式5-2氣嗒哜酮化合物與式6_2硫醇化合物反應形成式 7-1亞確醒基嗒畊酮化合物。反應較佳係於鹼性或鹼金屬烷 氧化物如第三丁氧化鉀存在下於反應惰性極性溶劑如DMF -41 >x 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（39 ) 或乙腈於約室溫至約100°C之溫度進行。結果所得式7-1化 合物使用過氧化氫視需要地於乙酸或過酸較佳為間氣過苯 曱酸（MCPBA)存在下，於烴溶劑如二氯甲烷氧化形成式π 化合物。 反應圖8

Χ-Υ 大-丫 8-1 6-3 6-4 步驟3

式II化合物其中X為CHR21，其中R21為氫或曱基可根據 反應圖8製備。反應圖8步驟1中，式8-1化合物其中ζ為 α、0-(Ci-C6)烷基、O-Ph1、O-CHa-Ph1，Ph1 為苯基其 視需要經以氣、溴或曱基一-或二-取代，與Y-X-L其中L為 -42- ，紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1228415 A7 B7 五、發明説明（40 ) 離去基較佳為 Cl、Br ' I、〇S02CH3、0S02CF3 或 0S02Ph2，其中Ph2為苯基其視需要經以Br*、Cl或0CH3 — 取代，於鹼較佳為碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉存在下反應形 成式6-3化合物。當鹼為碳酸鈉或碳酸鉀時，反應溶劑較佳 為丙酮。但若鹼為氫化鈉，則使用DMF或乙腈作為反應溶 劑。反應較好於周圍壓力以及約室溫至約1001之溫度進 行。步驟2及3係類似反應圖6步驟2及3且以相同方式進行。 式II化合物其中X及Y共同形成-CH2C(0)Ar可根據反應 圖8製備，於步驟1，式8-1化合物與LCH2C(0)Ai*反應形成 式6-3化合物。反應係於鹼較佳為碳酸鈉或碳酸鉀存在下以 及於反應惰性溶劑如二曱基曱醯胺進行。反應溫度較好由 •、約室溫至約80°C溫度。反應圖8步驟2及步驟3係以類似反應 圖6步驟2及步驟3之方式進行。 式Π化合物其中X及Y共同形成-CH2CH(OH)Ar可經由式 II化合物其中X及γ共同形成-CH2C(0)Ar與硼氫化鈉於醇 系溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇反應製備。反應較佳係於約〇 °C至約60。(：之溫度及於周圍壓力進行。 -43- :著紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415

步驟4

9-3 反應圖,9 式Π化合物其中又為^^⑼其中R2〇為（c「c3)烷基（式9-3化 3物）了根據反應圖9製備。反應圖9步驟1中，式6-1化合物 其中 Z 為 Cl、OKCVD烧基、〇eeph、〇-CH2-ph，其中 Ph 為苯基其視需要經以氯 '溴或曱基一·或二·取代，與硫脲於 酮溶劑較佳為丙酮、異丁_或異丁基甲酮反應獲得式8-1化 合物。步驟1係於周圍壓力以及溶劑回流溫度進行。式一i 化合物可如前文對反應圖6所述製備。 反應圖9步驟2中式9-1化合物係根據雜環化學期刊Η” 429-436揭示之方法製備。式9-1化合物特別可 式II化合物製備的中間物。 … -44- 1228415 A7 B7 五、發明説明（42 ) 反應圖9步驟3中，式9-2化合物係經由式9-1化合物與過 量HN(R2G)-Y，視需要地於有機反應惰性鹼較佳為選自三 甲基胺、三乙基胺及二甲基-異丙基胺，更佳為三乙基胺之 三烷基胺反應製備。反應視需要地係於反應惰性溶劑如 醚，烴或芳香族烴溶劑較佳係選自乙醚、異丙醚、四氫呋 喃、二乙二醇二曱醚、氯仿、二氣曱烷、苯及甲苯進行。 步驟3反應較佳於約室溫至約使用之溶劑之回流溫度進行。 反應圖9步驟4中，式9-3化合物可經由使用無機酸如濃鹽 酸或單獨或醚溶劑（如二呤烷）水解式9-2化合物製備。反應 可於約室溫至約使用溶劑之回流温度進行。 式II化合物其中X為共價鍵及Y為經以羥基取代之苯基或 莕基，可經由式II化合物其中Y為經以（CrCd烷氧基取代 之苯基或莕基與去烷化劑如A1C13、AlBr3或BF3反應製 備。當使用A1C13、Α1Βγ3作為去烷化劑時，反應較好未使 用任何溶劑進行。當去烷化劑為BF3時，較好使用烴溶劑較 好為二氣曱烷或伸乙基氯。反應係於周圍壓力或約-60°C至 約80°C之溫度進行。 式II化合物其中X為共價鍵及Y為經以視需要經取代之苯 基環或蓁基環取代之苯基或莕基，可經由式6-4化合物其中 X為共價鍵，Z為OJCrCd烷基，Y為苯基或莕基，其有溴 或碘取代基首先與經適當取代之苯基或莕基二羥硼酸於鈀 催化劑如Pd[P(Ph)3]4存在下，以及於碳酸鉀或碳酸鈉存在 下反應製備。反應較好係於芳香族烴溶劑較佳為甲苯或於 CrG醇較佳為乙醇，於周圍壓力以及於約室溫至使用溶劑 -45- 麥紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

裝 η

線 1228415 A7 B7 五、發明説明（43 ) 之回流溫度進行。第一步驟產物係使用無機酸較佳為鹽酸 單獨或與醚溶劑較佳為二嘮烷水解，獲得式II化合物其中Y 為經以視需要經取代之苯基環或莕基環取代之苯基或莕 基。 心臟保護例如適用於減低心肌梗塞可於離體且經逆行灌 流兔心臟使用腺甞受體促效劑以藥理方式誘發，作為心肌 缺血前處理的試管試驗模式（Liu等人，心血管研究，28 : 1057-1061，1994)。後述試管試驗證實試驗化合物（亦即此 處請求專利之化合物）當投予離體兔心臟時也可以藥理方式 誘發心臟保護，亦即減少心肌梗塞的大小。試驗化合物的 效果與缺血前處理A1/A3腺甞促效劑、APNEA(2-(4-胺基 苯基）乙基腺苷）作比較，顯示於兔離體心臟可以藥理方式誘 發心肌保護（Liu等人，心血管研究，28:1057-1061， 1994)。確切方法說明如後。 ， 實驗使用之方案密切遵循Liu等人，心血管研究， 28:1057-1061，1994所述程序。雄紐西蘭白兔（3-4千克）使 用戊基巴比妥鈉（3 0毫克/千克，靜脈注射）麻醉。達成深度 麻醉（由不存在有眨眼反射測知）後，將動物插管且使用正壓 呼吸器以100%氧氣呼吸。進行左胸廓切開術暴露出心臟， 將一圈套（2-0絲線）鬆鬆套住左前降冠狀動脈分支，由心尖 前進約2/3距離。由胸腔中取出心臟且快速（30秒以内）架設 於蘭根朵夫（Langendorff)裝置上。心臟經由主動脈以非循 環方式使用改性克雷白氏溶液（氯化鈉118.5 mM，氣化鉀 4.7 mM，硫酸鎮1.2 mM，瑞酸二氫卸1.2 mM，碳酸氫鈉 -46- n j紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐） / Γ.'- 1228415 A7 B7 五、發明説明（44 ) 24.8 mM，氣化鈣2.5mM及葡萄糖10 mM)於80毫米汞柱 恆壓以及37°C溫度逆行灌流。灌流液之pH藉通氣95%氧氣/ 5%二氧化碳維持於7.4-7.5。心臟溫度係經由使用生理溶液 加熱容器以及水夾套環繞灌流管及離體心臟而密切控制。 心搏率及左心室壓力係經由乳膠汽球插在左心室内且連接 不鏽鋼管至壓力換能器監測。心室内部汽球被充氣獲得收 縮壓80-100毫米汞柱及舒張壓$10毫米汞柱。總冠狀流動 也使用管線内流量探針連續監視且對心臟重量作規度化調 整。 讓心臟平衡30分鐘，該段時間心臟須顯示在前述參數範 圍内的穩定左心室壓力。若心搏率係於區域缺血前30分鐘 時間之任何時間降至180 bpm以下，則其餘實驗時間心臟 係置於約200 bpm。缺血前處理係經由心臟灌流共停止（全 面性缺血）5分鐘接著再度灌流10,分鐘誘發。全面性缺血/再 度灌流又重覆一次，接著為30分鐘之區域性缺血。區域性 缺血係經由將圈套套於左冠狀分支產生。於30分鐘區域缺 血後，解開圈套，又重新灌流心臟120分鐘時間。 藥理性心臟保護之誘發過程，係經由輸入預定濃度之試 驗化合物，始於30分鐘區域缺血前30分鐘，連續至再度灌 流120分鐘時間結束時。接受試驗化合物之心臟並未進行兩 段缺血前處理時間。參考化合物APNEA(500 nM)灌流通過 心臟（未接受試驗化合物心臟）經歷5分鐘時間，而於30分鐘 區域缺血前10分鐘結束。 120分鐘重新灌流時間結束時，繫緊冠狀動脈圈套， -47- u夺紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228415 A7 _____ B7__ 五、發明説明（45 ) 0.5%銀光硫酸鎘鋅粒子（1-10微米）懸浮液灌流通過心臟； 如此將心肌全部染色，但出現心肌梗塞區（風險區）除外。心 臟由蘭根朵夫裝置取下，吸乾水份，稱重，裹在鋁箔内且 儲存於-20°c隔夜。次日將心臟由心尖至恰高於冠狀動脈圈 套位置切片成為2毫米橫切片。切片使用1%三苯基氣化四 唑鑌（TTC)於磷酸鹽緩衝鹽水於3 7°C染色20分鐘。因TTC 與活組織（含NAD-依賴型去氫酶）反應，故此種染色可區別 活組織（染成紅色）與死組織（未染色的梗塞組織）。梗塞區 (未染色）以及風險區（無銀光粒子）係使用預先校準的影像分 析器對各個左心室切片作計算。為了規度化心臟風險區之 缺血傷害差異，資料係以梗塞區相對於風險區之比 (%IA/AAR)表示。 本發明化合物作為藥劑用以對哺乳類之缺血組織損傷提 供保護之活性，及其用途進一步可由該等化合物於後述試 管試驗之活性獲得驗證。該檢定分析也提供一種本發明化 合物活性可與已知其它化合物活性作比較的手段。此等比 較結果可用於決定哺乳類包括人類誘發缺血保護的劑量水 平。 醛糖還原酶抑制劑於組織活性，可經由試驗抑制組織山 梨糖醇或降低組織果糖（經由於遮斷醛糖還原酶之後抑制果 糖由山梨糖醇產生）需要的醛糖還原酶抑制劑數量測定。雖 然不欲受任何特定理論或機轉所限，但相信㈣還原酶抑 制劑經由抑制醛糖還原酶，可如下段所述防止或減少缺血 損傷。 、 -48-

1228415 A7 B7 五、發明説明（46 ) 當氧合血液供給組織受中斷或減慢（缺血）時，缺氧組織細 胞係由葡萄糖經由糖分解（無需氧的存在）獲得能量（ATP)。 糖分解反應也需要NAD+的供給，於缺血組織，糖分解可維 持的時間長短對於NAD+的供應敏感。如此藉由醛糖還原酶 抑制劑空乏NAD+將促成或延長缺血組織進行糖分解的能 力，亦即於無氧存在下產生能量的能力，而其又提升且延 長組織細胞的存活。由於抑制醛糖還原酶將延遲組織NAD + 的耗盡，故醛糖還原酶抑制劑為有效抗缺血劑。 本發明之一特徵方面係有關醫藥組合物其包含本發明式I 化合物及/或式II化合物及環氧合酶-2(COX_2)抑制劑。本 發明亦係關於於哺乳類治療或預防糖尿病併發症之方法， 其中本發明式I化合物及/或式II化合物及環氧合酶-2抑制劑 共同投藥。本發明之治療方法包括其中本發明式I化合物及/ 或式II化合物及環氧合酶-2抑制劑共同投藥作為同一醫藥組 合物之一部分；以及包含其中兩種藥劑分開投藥，可同時 或以任一種順序循序投藥之方法。本發明進一步提供醫藥 套件組包含本發明式I化合物及/或式II化合物及環氧合酶-2 抑制劑。 本發明之組合物、方法及套件組各方面之式I及式II化合 物可抑制葡萄糖經由醛糖還原酶催化而被生物轉化成為山 梨糖醇，如此可用於治療糖尿病併發症包括但非限於糖尿 病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病變、糖 尿病性視網膜病變、糖尿病性梗塞及組織缺血。此種醛糖 還原酶抑制方便由熟諳技藝人士根據熟諳技藝人士已知標 -49- :冬紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228415 A7 -------_ B7__ 五、發明説明（47 ) ： ：—： -- 準檢定分析測定（例如B.L· Mylari等人，醫藥化學期刊， 1 991，34，108-122)以及根據概略實驗程序所述方案測 定。 本發明之治療方法方面，本發明式〗化合物及/或式π化合 物連同環氧合酶-2抑制劑作為適當給藥計劃的一部分投 藥，該給藥計劃設計用來獲得治療效果。至於式〗及式π化 合物，適當劑量、各劑量之投藥量以及化合物各劑間之時 間間隔將依據使用之本發明式〗及/或式π化合物、使用之醫 藥組合物類別、接受治療個體特徵及病情嚴重程度決定。 通常進行本發明方法時，本發明式Ζ及式π化合物之有效劑 量係於約0·05毫克/千克/日至約500毫克/千克/日之範圍， 以單劑或平分多劑投藥。供人類投藥，較佳劑量為每曰每 個體約5毫克至約5〇〇毫克。但劑量間之略微變化將依據接 受治療個體情況決定。負責決定劑量者將決定對各別個體 最適當劑量。 如前文說明，用於測定醛糖還原酶抑制活性之標準檢定 刀析可用於決疋本發明式I及式II化合物用於人體及其它哺 乳動物體之劑量水平。此等檢定分析提供比較本發明式 式II化合物與其它已知醛糖還原酶抑制劑化合物之活性之手 ¥又。比較結果可用於決定劑量水平。 任一種環氧合酶-2(COX-2)抑制劑皆可用於本發明。選 擇性環氧合酶-2抑制劑一詞表示可選擇性抑制環氧合酶_2 酵素之藥劑。下述專利案及專利申請案舉例說明可用於本 發明之組成組合物、方法及套件組之環氧合酶_2抑制劑， -50- 多紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1228415 A7 B7 五、發明説明（48 以及敘述此等環氧合酶-2抑制劑之製備方法：美國專利 5,817,700 ; PCT申請公告案W097/28121 ;美國專利 5,767,291 ;美國專利 5,436,265 ;美國專利 5,474,995 ; 美國專利5,53 6,752 ;美國專利5,550,142 ;美國專利 5,604,260 ;美國專利 5,698,584 ;美國專利 5,710，140 ; 美國專利5,840,746;英國專利申請案986430;?(：1[申請 公告案W097/2 8120 ;英國專利申請案9800689 ;英國專 利申請案9800688 ; PCT申請公告案W094/14977 ; PCT 申請公告案W098/43966 ; PCT申請公告案 WO98/03484 ; PCT申請公告案 W098/41516 ; PCT 申請 公告案〜〇9 8/41511;英國專利申請案2,3 19,03 2;?(：丁申 請公告案W096/37467 ; PCT申請公告案W096/37469 ; PCT申請公告案WO 96/36623 ; PCT申請公告案 W098/00416 ; PCT 申請公告案 WO97/44027 ; PCT 申請 公告案 WO97/44028 ; PCT 申請公告案 W096/23786 ; PCT申請公告案W097/40012 ; PCT申請公告案 W096/19469 ; PCT 申請公告案 W097/36863 ; PCT 申請 公告案 W097/14691 ; PCT 申請公告案 WO97/1 1701 ; PCT申請公告案W096/13483 ; PCT申請公告案 W096/37468 ; PCT 申請公告案 W096/06840 ; PCT 申請 公告案W094/2673 1 ; PCT申請公告案W094/20480;美國 專利5,006,549;美國專利4,8 00,21 1;美國專利4,7 82,080; 美國專利4,720,503;美國專利4,760,086;美國專利 5,068,248;美國專利5,859,257 ; PCT申請公告案 -51 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

裝 訂

線 1228415 .A7 B7 五、發明説明（49 ) WO98/47509 ; PCT 申請公告案 WO98/47890 ; PCT 申請 公告案 W098/43648 ; PCT 申請公告案 W098/25896 ; PCT申請公告案WO98/22101 ; PCT申請公告案 W098/16227 ; PCT 申請公告案 W098/06708 ; PCT 申請 公告案W097/38986;美國專利5,663，180 ; PCT申請公告 案 W097/29776 ; PCT 申請公告案 W097/29775 ; PCT 申 請公告案WO 97/29774 ; PCT申請公告案W0 97/27181 ; PCT申請公告案W095/1 1883 ; PCT申請公告案 W097/14679 ; PCT 申請公告案 WO97/1 1704 ; PCT 申請 公告案 W096/41645 ; PCT 申請公告案 W096/41626 ; PCT申請公告案W096/41625 ; PCT申請公告案 W096/38442 ; PCT 申請公告案 WO 96/38418 ; PCT 申請 公告案 W096/36617 ; PCT 申請公告案 W096/24585 ; PCT申請公告案W096/24584 ; PCT申請公告案 W096/16934 ; PCT 申請公告案 WO96/03385 ; PCT 申請 公告案 WO96/12703 ; PCT 申請公告案 W096/09304 ; PCT申請公告案WO96/09293 ; PCT申請公告案 WO96/03392 ; PCT 申請公告案 WO96/03388 ; PCT 申請 公告案 WO96/03387 ; PCT 申請公告案 WO96/025 15 ; PCT申請公告案WO96/02486;美國專利5,476,944 ; PCT 申請公告案W0 95/30652;美國專利5,451，604 ; PCT申請 公告案 W095/21817 ; PCT 申請公告案 W095/21 197 ; PCT申請公告案W095/153 15;美國專利5,504,2 15;美國專 利5,508,426;美國專利5,5 16,907;美國專利5,521，207;美 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（50 ) 國專利5,753,688;美國專利5,76〇,〇68;美國專利 5,420,343 ; PCT申請公告案w〇95/30656;美國專利 5，：)93,790;以及？(：1'申請公告案从，〇94/27980，公告曰期 1994年2月8曰。前述專利案及專利申請案全部以引用方式 併入此處。 較佳可用於本發明之環氧合酶抑制劑包括希樂克西也 稱作為希樂葆（Celebrex®)及羅菲克西也稱作為偉適 (Vioxx®)及依妥勒克西。 本發明之％氧合酶-2抑制劑活性可使用μ 〇 〇 r e等人，發炎 研究，45，54，1996所述基於人類細胞之檢定分析評估。 活性也可藉Winter等人，實驗生物醫學會議事錄，lu， 544，1962所述活體内鹿角菜膠誘發大鼠腳水腫研究評估。 環氧合酶-2抑制劑較佳係以約〇 〇1毫克/千克/日至5〇〇亳 克/千克/曰以單劑或分成多劑投藥，用於一般個體約為1〇亳 克/千克/日至約300毫克/千克/曰，劑量係依據環氧合酶·2 抑制劑及投藥途徑決定。但依據接受治療病人情況決定必 然會出現若干變化。負責投藥病人當然將決定用於各別個 體之適當劑量。 本發明有關治療或預防糖尿病併發症之治療方法之特徵 方面，其中式I化合物及/或式Π化合物及環氧合酶_2抑制劑 共同作為同一醫藥组合物之一部分投藥，或其中兩種藥咧 係分開投藥之方法r適當用法用量、各次投藥劑量、以^ 活性藥劑各劑間之投藥間隔再度係依據使用的式I及/或式n 化合物及環氧合酶-2抑制劑、使用的醫藥組合物類別、接

本紙張尺度適用中國國家標準iS) μ規格(21〇X297公董） 1228415 A7

受治療個體的情況以及病情嚴重程度決定。 本發明化合物及醫藥組合物之投藥可透過輸送本發明化 合物或組合物偏好至預定組織（例如神經、腎臟、角膜、視 網膜及/或心臟組織）之任-種方法進行。此等方法包括經 口、腸道外、十二指腸内、吸入等途徑，可以單劑（例如每 曰一次）或多劑或經由恆定輸入投藥。 本發明之醫藥組合物可藉多種習知投藥途徑投予需要治 療的個體’此等途徑包括經口、局部 '腸道外如靜脈、直 腸、皮下或髓内投藥。又，本發明醫藥組合物可經鼻内、 呈栓劑或使用”快速，，調配劑，快速調配劑亦即無需用水而 讓藥物溶解於口腔。 本發明化合物可單獨或組合醫藥可接受性載劑、媒劑或 稀釋劑以單劑或多劑投藥。適當醫藥載劑、媒劑及稀釋劑 包括惰性固體稀釋劑或填充劑、，無菌水溶液或多種有機溶 劑。經由組合本發明化合物及醫藥可接受性載劑、媒劑或 稀釋劑形成的醫藥組合物方便以多種劑型例如錠劑、散 劑、口含錠、糖漿劑、注射液等劑型投藥。此等醫藥組合 物若有所需可含有額外成份如矯味劑、黏結劑、賦形劑 等。如此用於經口投藥，可使用含有多種賦形劑如檸檬酸 鈉、碳酸鈣及/或磷酸鈣之錠劑，該錠劑另外含有多種崩散 劑如澱粉、褐藻酸及/或某些錯合矽酸鹽連同黏結劑如聚乙 烯基咐;嘻咬酮、蔗糖、明膠及/或阿拉伯膠。此外，潤滑劑 如硬脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑石常用於打錠用途。類似 類別之固體組合物也可用於軟及硬填充明膠膠囊作為填充 -54 - 〒本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228415 A7 ____________B7 五、發明説明（52 ) 劑。較佳材料包括乳糖或乳糖及高分子量聚乙二醇類。當 需要水性懸浮液劑或_供經口投藥時，其中之活性藥劑 可組合多種甜味劑或續味劑、著色料或染料以及若有所需 乳化劑或懸浮劑連同稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及/ 或其組合。 用於腸道外&樂，可採用本發明化合物於芝麻油或花生 X〖生丙一和或热菌水溶液之溶液劑。此種水性溶液劑 若$所需須經過適當緩衝，液體稀釋劑首先使用足量鹽水 或葡萄糖調整為等張性。特定水性溶液劑特別適合靜脈、 ^肉、皮下及腹内投藥。就此方面而言，採用之無菌水性 介質全部皆易由熟諳技藝人士藉標準技術獲得。 一般而言，本發明組合物需經口或腸道外（如靜脈、肌 肉、皮下或髓内）投藥。局部投藥也適用於例如病人患有胃 腸道P导礙’或由臨床醫師判定該藥物適合施用於組織或器 官表面。 本發明組合物經頰投藥可呈以習知方式調配之錠劑或口 含錠劑型。 供鼻内投藥或藉吸入投藥，本發明化合物方便呈溶液或 懸浮液劑型由幫浦喷霧容器輸送，幫浦輸送容器由病人擠 壓或果送；或呈氣霧噴霧劑由加壓容器或霧化器使用適當 推進劑例如二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氣四氟乙烷、 二氧化碳或其它適當氣體推進噴霧。以加壓氣霧劑為例， 劑量單位可藉由設置一閥門輸送經過計量的數量決定。加 壓容器或霧化器可含有本發明化合物溶液或懸浮液。用於 -55- >紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4^J^(21〇x 297公釐) ' " 1228415

吸入器或吹入器之膠囊或卡匣（例如由明膠製成）可調配成含 有本發明化合物與適當散劑基劑例如乳糖或澱粉之粉末混 合物。 供經皮（例如局部）投藥，製備經稀釋的無菌水性或部分水 性洛液（通常為約0.1〇/。至5%濃度），其它方面皆類似前述注 射溶液劑。 以某種數量活性成份製備多種醫藥組合物之方法為已 知，或熟諳技藝人士鑑於本揭示為顯然易知。例如醫藥組 合物之製備方法可參考雷明頓製藥科學，莫克出版公司， 賓州伊司頓，19版（1995年）。 於本發明之組合物特徵方面，其中組合物含定量選自本 發明式I化合物及式Π化合物之第一化合物及第二化合物亦 即環氧合酶-2抑制劑，各別成份含量分別占組合物總量之 0·0001%-95%，當然總量不超過100%。總而言之，欲投 藥之組合物及調配劑含有定量本發明組合物之各種組成 份’而其含量係可有效治療欲接受治療個體之疾病/病情之 數量。 由於本發明有一特徵方面係有關使用活性成份的組合治 療此處所述疾病/病情（活性成份可分開投藥），本發明亦係 關於以套件組形式組合各別醫藥組合物。套件組包含兩個 分開醫樂組合物：一種第一醫藥組合物包含本發明式I化合 物及/或式II化合物；以及一種第二醫藥組合物包含環氧合 酶-2抑制劑。套件組也包含一容器容納分開組合物例如於 一分隔瓶内或於分開的箔包内。典型套件組包含投予分開 -56-

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組合份的指示。當各別組成份較好係以不同劑量（例如口服 及腸道外）投藥、以不同劑量間隔投藥、或當希望由處方醫 師決定組合中各別組成份用量時以採用套件組形式特別有 利。 此種套件組例如為所謂的泡胞包裝。泡胞包裝為包裝業 界眾所周知且廣用於包裝醫藥單位劑型（鍵劑、膠囊劑等）。 泡胞包裝通常係由一片相對剛硬的材料覆蓋較好為透明塑 膠材料箔組成。包裝過程中，於塑膠箔形成凹陷。凹陷具 有欲包裝的旋劑或膠囊之大小及形狀。其次將錠劑或膠囊 劑置於凹陷内，相對剛硬材料薄片對塑膠箔密封於形成凹 陷方向之對向箔表面。結果錠劑或膠囊劑被密封於塑膠箔 與薄片間的凹部。較好薄片強度讓錠劑或膠囊劑可以人工 施壓於凹部，於薄片的凹部位置形成開口而由泡胞包裝取 出。然後透過該開口取出錠劑或膠囊劑。 希望於套件組提供記憶輔助，例如以數目形式標在錠劑 或膠囊劑旁，讓該數目係對應於規定因呑服的錠劑或膠囊 劑的服用日數。另一種記憶輔助範例為月曆印在卡片上例 如”第一週、週一、週二.···等，第二週、週一、週二，， 等。其它記憶輔助變化為顯然易知。”每曰劑量”可為單一 錠或膠囊，或每日服用數錠或數顆膠囊。本發明式I或式π 化合物之每日劑量也可组成為一錠或一顆膠囊，而環氧合 酶-2抑制劑每日劑量則包含數錠或數顆膠囊，反之亦然。 記憶輔助將反映此種計量變化。 於本發明之另一特定具體實施例中，提供配藥器其設計 -57- τ本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董）

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以藥物預期使用的順序定期配送入每曰劑量。較佳配藥器 配備有記憶輔助因而有助於遵循用法用量。此種記憶輔: ι§例如為機械計數器指示已經配送的每日劑量數目。另一 記憶輔助之範例為由電池供電之微晶片記憶體轉合液晶讀 取面板或聽覺提醒信號，例如讀出最近服用的每曰劑量及/ 或醒應服用次一劑藥。 此處引述之期刊文章及科學參考文獻、專利案及專利申 請公告案全部以引用方式併入此處。 概略實驗裎庠 炼點係於湯馬斯胡佛毛細管熔點裝置測定但未經校正。 4 NMR光譜係於布魯克AM-25〇(布魯克公司，麻省，畢 勒里卡）、布魯克AM_3〇〇、維理安（Varian)XL_3〇0(維理 安公司，加州，保羅奥圖）、或維理安裝置4〇0於約23它對 質子於250、300或400百萬赫測量。化學移位係以相對於 殘餘氯仿（7.26 ppm)、二甲亞颯（2.49 ppm)或甲醇（3.30 ppm)作為内部標準之每百萬份份數（3)報告。尖峰形狀及 尖峰形狀的標示註明如後：s單峰；d雙峰；t三峰；q四 峰；m多峰；c複合峰；br寬；app明顯。低解析度質譜係 於熱噴霧（TS)條件下於費森氏（Fisons)(今曰為微質子 (Micromass)公司）萃歐（Trio)lOO質譜儀（微質子公司，麻 省，比佛利），於化學游離（CI)條件下於惠普公司5989A粒 子束質語儀（惠普公司，加州，保羅奥圖），或於大氣壓化學 游離（APCI)於費森氏（今曰為微質子公司）平臺II光譜儀測 量。 -58-

—:本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 7 T 1228415 A7 B7 五 發明説明（56 實例1 丨嗓-2-確醒某V2H-塔呼-3-酮 步驟A : 3-甲氧-6-(1卜来-2-石蕾炫基V卷畊。於2-疏4卜朵 (6.7毫莫耳，1.0克）於丙酮（20毫升）之溶液内加入2-氯-6- 甲氧-嗒畊（144毫莫耳，1.52克）及碳酸鉀（70毫莫耳，0.98 克），反應混合物回流2小時。去除過量丙酮。殘餘物分溶 於氯仿（20毫升）及水（20毫升）。氯仿層經收集，脫水，過 濾，濾液蒸發破為殘餘物，殘餘物藉矽膠管柱層析術（洗提 劑·己烧·乙酸乙S旨·· 4 · 1)純化獲得3 -甲氧-6 _(4卜朵-2 -磺烷基）嗒哜（31%，534毫克）。 步驟B : 3 -曱氧-6 _( Θ丨嗓-2 -石蕾驗基）-塔_ 〇於3-甲氧-6-(⑷哚-2-磺烷基）-嗒畊（1.9毫莫耳，488毫克）於氣仿（20毫 升）之溶液内加入偏氣過苯曱酸（MCPBA，4.1亳莫耳，1.0 克），反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物經過濾，濾 液以飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）及水（20毫升）洗滌。氯仿 經收集，過濾，脫水，濾液蒸發成殘餘物，殘餘物藉矽膠 層析術（洗提劑：己烷：乙酸乙酯：·· 3 : 1)純化獲得所需 產物，3 -曱氧-6-(吲哚-2-磺醯基）-嗒畊（33%，180毫克）。 步驟C : 哚-2-碏醯某V2H-嗒畊-3-_。3 -甲氧-6- 〇引哚_2-磺醯基）-嗒畊（0.58毫莫耳，290毫克）濃鹽酸（0.5 宅升）及—α亏烧（J笔升）之混合物於1 0 0 加熱2小時。反應 混合物經冷卻及蒸發至乾。加水（1 〇毫升）至殘餘物，結果 所得固體6-(吲哚-2-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮經收集及脫水 (83°/。，133 毫克）；熔點248°C-249°C。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1228415 A7 _________— _ 五、發明説明（57 ) " " --- 實例2 碏醯某U1R-忒岫j-蒯 ^驟八· 曱基笈并呋喃。正丁基鋰（2.5 Μ於 己烷，\〇9莫耳，33毫升）以15分鐘時間逐滴添加至5-氯-3-甲基笨并吱喃（係如化學會期刊，1965，744-777所述製 備，〇.09莫耳，369毫克）於四氫呋喃（THF，160毫升）冷卻 至-78C之溶液。於其中加入硫粉末（〇〇9莫耳，27克）， 反應混合物授拌1〇分鐘。讓反應混合物回到室溫然後以醚 (200毫升）及水（5〇〇毫升）淬熄。加入足量1〇y。鹽酸而將ρΗ 調整至7。醚層經收集，脫水，過濾，濾液蒸發至乾獲得灰 貫色固體5-氣-2-巯-3-甲基苯并呋喃（9〇%，15.1克）。 步驟Β · 氯-3 -曱基-茉并吱喃-2-基磺烧某）-6 -甲氧- 皇^。於含5-氣-2·巯-3·曱基苯并呋喃（1〇毫莫耳，丨98克) 及3 -氯-6_曱氧嗒畊（1〇毫莫耳？ 144克）於二甲基甲醯胺 (DMF ’ 10毫升）之溶液内加入碳酸鉀（2〇毫莫耳，2 76 克）’反應混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物以水（2〇〇 毫升）淬熄，收集沉澱黃色固體，固體藉矽膠層析術（洗提 劑：己烷··乙酸乙酯：：9 : 1)純化獲得3-(5-氣-3-甲基-苯 并呋喃-2-基磺烷基）-6-甲氧-嗒畊（93%，2.87克）；熔點 131t-134t。 步驟C : 氣-3 -甲基-笨并呋喃-2-磺烧基V2H-嗒畊- U·。3-(5-氣-3-曱基·苯并呋喃-2-基磺烷基）-6-曱氧-嗒畊 (1.6毫莫耳，500毫克）濃鹽酸（1毫升）及二呤烷（5毫升）之混 合物於100°C加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。 -60- n-,.本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（58 ) 加水1 0耄升至殘餘物，收集結果所得白色沉澱，由乙醇結 晶獲得所需產物6-(5-氣-3-曱基-笨并呋喃-2-磺烷基）-2H-塔口井-3-酮（73%，113毫克）；熔點>24〇°C。 步驟D ·· Li5-氯甲基-茉并呋喃-2-碏醯基V2H-嗒啡-3二酮。於6-(5-氣-3 -甲基-苯并吱喃_2_石夤烧基）-2H-塔畊-3-_及乙酸（30毫升）之混合物内加入過乙酸（33毫莫耳，7.8 毫升）°讓反應混合物攪拌隔夜，收集沉澱固體及以水洗 務。固體經風乾及由曱醇結晶獲得“（5-氯-3 -甲基-苯并呋 喃-2·續醜基）-2H “荅讲-3_酮（37%，1.81克）。熔點247。〇 248〇C。 實例3 卜(5-氯_3·甲I -笨并呋喃-2-磺醯基V2H-嗒畊-3-酮 步驟A : h曱氡-6-(5-氣-3-甲某-策#哇喃-2-磺醯某嗒 1。正丁基鋰（2.5 Μ於己烷，1,·2毫莫耳，0.48毫升）以15 分鐘時間逐滴添加至5-氣-2-曱基苯并呋喃（如化學會期刊， 1965，744_777所述製備，ι·92毫莫耳，369毫克）於 THF(6c^升）冷卻至_78°C之溶液。其中加入2 -氟續酿基-4· 甲氧-嗒畊（1.92毫莫耳，320毫克）及攪拌30分鐘。讓反應 混合物回復至室溫隔夜，然後以乙酸乙酯（20毫升）及水（1〇 毫升）淬熄。有機部分經收集，脫水，過濾，濾液經蒸發至 乾獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷：乙酸 乙醋·· ： 3 : 2)純化獲得所需產物：3-甲氧-6-(5-氯-3-甲 基-苯并呋喃-2-磺醯基）-嗒畊（22%，166毫克）。 步驟B : 甲某·装并咹喃-2-碏烷基V2H-嗒畊-3·_。 -61 - 7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱)

装 訂

1228415 A7 B7 五、發明説明（59 3 -甲氧-6-(5-氯-3 -曱基-苯并吱喃-2-石黃酿基）-塔畊（〇5毫莫 耳，162毫克），濃鹽酸（1毫升）及二呤烷（3毫升）之混合物 於10 0 °C加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。加水 (10毫升）至殘餘物。收集所得黃色沉澱，由乙醇結晶獲得 所需產物·· 6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺烷基）-2H-嗒畊-3-酮 (73%，113 毫克）；熔點247°C-248°C。 實例4 6-(5:_氯-3-曱基-笨并咬喘-2-石眚醯基）-211-塔命-3-_ 步驟A : 曱氧-6-(5-氯-3 -甲基-笨并呋喃-2-石蓊醯基 ±。正丁基鋰（2.5 Μ於己烷，33毫莫耳，13.2毫升）以15分 鐘時間逐滴添加至5-氯-2-甲基苯并呋喃（如化學會期刊， 1965，744-777所述製備，1.92亳莫耳，369毫克）於 THF(30毫升）冷卻至-50°C至-35°C之溶液。移轉至帶有冷 夾套的添加漏斗，以10分鐘時間，逐滴添加至3-氟磺醯基-6-甲氧嗒畊（30毫莫耳，5.76克）於THF(30毫升）之溶液。讓 反應混合物回復至室溫，去除過量溶劑，殘餘物以水（5〇〇 毫升）淬熄。粒狀固體經過濾及風乾獲得3-甲氧-6-(5-氯-3-甲基-苯并唉°南-2 -績醯基）-塔呼（750/〇，7.62克）。 步驟B : 6二（5-氣-3-甲基-笨并咭喃-2-碏饮某）-2H-嗒畊-。3 -甲氧-6-(5-氯-3 -曱基-苯并呋喃-2-磺醢基）-嗒畊 (22.2毫莫耳，7.5克），濃鹽酸（5毫升）及二噚烷（50毫升）之 混合物於100 °C加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至 乾。加水（20耄升）至殘餘物。收集所得沉殿，由乙醇結晶 獲得所需產物：6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺烷基）-2H- -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 五 、發明說明（ 60 A7 B7 口合啡，3，（89。/〇，6.42 克）。 實例5 L(笨并咭喃-2-磺醯基Κ2Η-嗒喵 、只例5標題化合物係由苯并呋喃以類似實例3之方去 式製備。（10%);熔點210。〇211。(：。 實例6 -甲氧-笨并嗅鳴-2_績醢基）_2Η·塔g并- 、只例6標題化合物係由5 _甲氧苯并呋喃以類似實例3之 法之方式製備 。（28%);熔點222t-223t。 實例7 甲基-笨并呋喃-2-磺醯篡V2H- |___^ 3 裝 實例7標題化合物係由3, 5-二甲基苯并呋喃以類似實例 之方法之方式製備。（68%);熔點246U47^。 實例8， 訂 ^^2^氣-笨并呋喃-2-磺醯某八2幵-嗒畊-3·^ 只例8標題化合物係由5,7-二氣-苯并呋喃以類似實例3之 方法之方式製備。熔點240。〇245。(：。 線 實例9 -平开咬α南_2_石蕾酿基）-2H -塔?井-3 -醜 實例9標題化合物係由5 _氯苯并呋喃以類似實例$之方法 之方式製備。（68%);熔點246。〇247。(：。 實例10 二甲基-笨并呋喃-2-碏醯基）-2H-嗒畊 實例10標題化合物係由4-氣-3 -甲基苯并呋喃以類似實例 -63-

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5之方法之方式製備。（25%，熔點232。〇233。〇)。 實例11 甲基-苯#呋喃-2-碏醯基）-2H-嗒畊 步驟A : 甲氧_6-(3-甲基-苯并呋喃-2-碏邋^)_塔_。 〜臭 °""甲基苯并咬蜂（Helv. Chim. Acta，1948，3 1 78) (1·34亳莫耳，283毫克）於THF(5毫升）之溶液冷卻至-78t; 逐滴加入正丁基鋰（2 ·5 Μ於己烷，1· 47亳莫耳，0.6毫 升）。反應混合物攪拌30分鐘，加入2-氟磺醯基·4-甲氧-嗒 井（1 · 3 4宅莫耳’ 2 5 7毫克）。讓反應混合物回到室溫隔夜， 以乙酸乙酯（20毫升）及水（1〇毫升）稀釋。有機部分經收 集’脫水，過濾，濾液蒸發至乾獲得褐色油，3_甲氧4-(3-甲基·苯并呋喃-2-磺醯基）-嗒畊（52%，212毫克）。 步驟B : 6-(3 -曱基-笨并咬喘-2-確酿基答p井·3·酮。 則述產物（0.73毫莫耳，212毫克），濃鹽酸（2毫升）及二呤 烧（3毫升）之混合物於100°C加熱2小時。反應混合物經冷卻 及蒸發至乾獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：乙 酸乙酯：己烷類：：1 : 1)純化獲得6-(3-曱基-苯并呋喃·2· 磺醯基）-2Η-嗒畊_3_酮（31%，65毫克）；熔點182。〇183 V。 實例12 6_(5-三氟甲基-3二曱基r苯并呋喃-2-碏醯某V2H-嗒畊-3-酮 步驟A ·· α，α , α -三氟-鄰-碘-對-甲酚。碘（91.ό毫莫 耳，23.2克）及碳酸氫鈉（91.6毫莫耳，7.7克）之混合物添加 至α，α，α-三I-對曱酚（83.3毫莫耳，13.5克）於丁1^(90 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公爱) 1228415 A7 B7 五、發明説明（62 ) 毫升）及水（90毫升）之溶液，反應混合物於室溫放置隔夜。 添加足量硫脲（5%溶液）俾去除過量碘，反應顏色由深紫改 成褐色可證。反應混合物以醚（3X100毫升）萃取，萃取物經 脫水，過濾，濾液濃縮獲得褐色油。此油經蒸餾（沸點105 °C於44毫米汞柱）獲得α，α，α -三氟-鄰-碘-對-曱酚（4.1 克，75%純質，混合起始物料α，α，α-三氟-對-甲酚）。 步驟Β :於前述75%純度α，α，α-三氟-鄰碘·對甲酚（4.1 克，17毫莫耳）'，碳酸鉀（7.7克）及〇“？（120毫升）之混合物 内加入烯丙基溴（6.8克）。3小時後反應混合物倒入水（100 毫升）及乙醚（2X100毫升）萃取。醚層經收集，脫水，過濾 及濾液經濃縮獲得褐色油。此油經蒸餾（沸點95-100°C於20 毫米汞柱）獲得烯丙基化合物混合物（3 : 1)。 步驟C : 3-曱基-5-三氟曱基笨并呋喃。於前述烯丙基化 合物（3.9克，8.83毫莫耳所需異構物），碳酸鈉（22.1毫莫 耳，2.3克），甲酸鈉（8.83毫莫耳，0.81克），正丁基氯化銨 (9,72亳莫耳，2.7克）及DMF(15毫升）之混合物内加入二乙 酸鈀（0.44毫莫耳，0.1克）。反應混合物加熱至80°C及於該 溫度維持隔夜。反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液經脫 水及蒸發獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析術純化（洗提劑： 己烷類）獲得3 -曱基-5-三氟曱基苯并呋喃呈澄清油（44%， 780毫克）。 步驟D · 3 -甲氡- 6^(5 -二乱曱基-3-曱基-苯弁?失^南-2-石黃醯 基V嗒畊。正丁基鋰（2.5 Μ於己烷，4.2毫莫耳，1.7毫升） 以15分鐘時間逐滴添加至3-曱基-5-三氟曱基苯并呋喃 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） y 〇 1228415 A7 B7 五、發明説明（63 ) (3.82毫莫耳，765毫克）於THF(10亳升）冷卻至-78。(：之溶 液。於其中加入2 -氟石黃醯基-4-甲氧-or荅啡（3.82毫莫耳， 734毫克）及攪拌30分鐘。讓反應混合物回復室溫隔夜，然 後以乙酸乙酯（2 0宅升）及水（1 〇宅升）淬熄。有機部分經收 集，脫水，過濾及濾液蒸發至乾獲得粗產物，粗產物藉石夕 膠層析術（洗提劑：己烷類··乙酸乙酯：：3 :丨）純化獲得 所需產物3 -甲乳- 6- (5 -二氟曱基-3-甲基-苯并吱喃績醯 基）-嗒畊（35%， 501毫克）。 步驟E ·· 6_(乏二^氟甲基·3_甲皋苯并呋喃_2-旙醯其 。3-甲氧-6-(5-三氟甲基-3_曱基·苯并呋喃磺 S藍基）_AU井（1.34毫莫耳’ 500¾克），農鹽酸（2毫升)及二口号 烧（4宅升）之混合物於100°C加熱2小時。反應混合物經冷卻 及蒸發至乾。加水（10毫升）至殘餘物。所得白色固體經收 集，及風乾獲得所需產物。6-(5，-三氟曱基_3_曱基_苯并吱 喃-2-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮（56%，270亳克）；溶點244 。(：-245〇C。 實例13 ii(5-氣U"内基-苯并吟磺醯農、-?ΊΗΓ呼」， 步驟A ·· 3!氧+ 氣-3-昱苯并咕n石㈣基 正丁基鋰（2.5 Μ於己烷，4·〇4毫莫耳，162毫升）以 15分鐘時間逐滴添加至％氣異丙基-苯并呋喃（如美國化 學會期刊，1950，72，5308所述製備，3 67毫莫耳，715毫 克）於THF(10毫升）冷卻至_78°c之溶液。於其中加入2_氟 石黃醯基-4-甲氧令井（3.67毫莫耳，毫克），反應混合物 -66 - 7㈣本紙張尺度適用中㈣家料(CNS) Ai格(210 X 297公董）—------ 1228415 A7 _B7 五、發明説明（64 ) 攪拌3 0分鐘。讓反應混合物達到室溫隔夜然後以乙酸乙酯 (20毫升）及水（10毫升）淬熄。有機部分經收集，脫水，過 濾及濾液蒸發至乾獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提 劑··己烷類：乙酸乙酯：：4 : 1)純化獲得所需產物：3 -曱 氧-6-(5 -氯-3 -異丙基-苯并呋喃-2-磺醯基）-嗒畊（2 1%， 283毫克）。 步驟B : LO-氣-3-異丙基-笨并咭喃-2-磺醯某V2H-嗒 啡盘°前述產物（0.77毫莫耳，283毫克），濃鹽酸（1.5毫 升）及二呤烷（3毫升）之混合物於1〇〇充加熱2小時。反應混 合物經冷卻及蒸發至乾。乾殘餘物使用水（丨〇毫升）濕磨， 且過濾獲得所需產物6-(5-氣-3-異丙基-苯并呋喃-2-磺醯 基）·2Η-嗒畊-3-酮。（79%，215 亳克）；熔點 211。〇212 V。 實例14 §•(5·氟-3-甲基苯并咹喃-2-磺醯某V2H·嗒畊鳊 步驟A : (?二；醯基-4-氟-策氧乙醢〇氣乙酸（99.3毫莫 耳，9·4克）添加至5-氟-2-羥苯乙酮（33.1毫莫耳，5.1克）於 水（60毫升）含氫氧化鈉（165.4毫莫耳，6.6克）之懸浮液，反 應混合物回流3·5小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入分液 漏斗，拋棄於漏斗底部的油液。水性頂層經收集，冷卻至〇 。(：及以濃鹽酸酸化。白色沉澱經收集及風乾。乾固體由曱 苯結晶獲得（2-乙醯基氟-笨氧）_乙酸，（57%，4 3克）。 步驟Β . 5_,氟。·甲基苯莽咕嘀。無水乙酸鈉（139.3毫莫 耳，11.4克）添加至實例14標題化合物，步驟Α(3 24毫莫 -67- 3 ^本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4i見格(21〇 X 297公爱)------- 1228415 A7 B7 五、發明説明（65 ) 耳，1.6克）於乙酐（7〇毫升）之溶液，於n〇cc加熱3小時。 冷卻後’反應混合物倒入水（1 〇 〇愛升）及擾摔1小時。水溶 液以i$(2X100^升）萃取’以3%水性氫氧化鉀（2X2〇毫升） 及水（2 X 2 0宅升）洗務。洗條後之鱗層經收集，脫水，禍 濾，濾液蒸發成為褐色殘餘物，藉矽膠層析術（洗提劑：己 烷類）純化獲得所需產物5-氟-3-曱基苯并呋喃（59% , 1 77 毫克）。 步驟C : 3-曱氧氟-3二曱基-苯#咭喃_2_碏醯篡 1。正丁基鋰（2.5 Μ於己烷，11毫莫耳，4.83毫升）以15分 鐘時間逐滴添加至5-氟-3·甲基苯并呋喃（11毫莫耳，1.65 毫克）於THF(20毫升）冷卻至-78°C之溶液。於其中加入3_ 氟磺醯基-6-曱氧·嗒畊（11毫莫耳，2.11克）及攪拌30分 鐘。讓反應混合物達到室溫隔夜，然後以乙酸乙酯（40毫升） 及水（10亳升）淬熄。有機部分經收集，脫水，過濾及濾液 蒸發至乾獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷 類··乙酸乙酯：：4 : 1)純化獲得所需產物：3-甲氧-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺醯基）-嗒畊（22%，781毫克）。 步驟D : 6-（5-氟-3-甲某-笨并咬喃-2-碌8篮某）-211-塔?并-?:i。3_甲氧-6-(5-氟-3 -曱基·苯并呋喃-2-磺醯基）·嗒畊 (2.4毫莫耳，775毫克），濃鹽酸（1.5毫升）及二崎烷（3毫升） 之混合物於100°C加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至 乾。乾殘餘物使用水（10毫升）濕磨及過濾獲得所需產物6-(5-氟-3-曱基-苯并呋喃_2_磺醯基嗒。井-3-酮（84%， 620 毫克）；熔點 232。〇233。(：。 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228415 A7

實例15 ~^ ~艺基-本开味蜂·2·確酿基答咕-3-酮 灵例15之標題化合物係由4_氣·2_羥苯乙酮以類似實例μ 之方法之方式製備 。熔點>240〇C。 實例16 苯并咭喃-2-碏醯基）-2H-嗒畊雕; V驟八甲乳- -經·笨升咬喊-2-確酿基）_〇r客?并〇正 丁基鐘（12亳莫耳，4·7毫升）逐滴添加至二異丙基胺（12毫 莫耳’ 1.7亳升）於THF(5毫升）於-78。(：之溶液。10分鐘 後，加入3_香豆素網（10毫莫耳，！ 92克）於THF(1〇毫升） 之溶液。溫度維持於-78t及攪拌1〇分鐘。於其中加入3_氟 磺醯基-6-甲氧-嗒畊溶液。反應混合物以丨小時時間調整至 室溫及以氯化銨（1克）淬熄，以乙酸乙酯（2X25毫升）萃取。 乙酸乙酯萃取物以水洗鲦，有機層經收集，脫水，過遽， 渡液濃縮成殘餘物。殘餘物藉矽膠層析術（洗提劑··己烷 類：乙酸乙酯：：9 : 1)純化獲得3 -甲氧-6-(3-羥-苯并呋 喃-2-磺醯基）·嗒畊（17%，622毫克）。 步驟B : 6-(3-羥-茉莽呋喃-2-磺醯某V2H-嗒畊-3-酮。3-甲氧-6-(3-羥-苯并呋喃·2-磺醯基）·嗒畊（2.7毫莫耳，820 毫克），濃鹽酸（2毫升）及二哼烷（10毫升）之混合物於100°C 加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。無水殘餘物以 乙酸乙酯（2X20毫升）萃取。萃取物經脫水，過濾，濾液蒸 發成為殘餘物，藉矽膠層析術（洗提劑：乙酸乙酯：正己 烷：·· 3 : 1)純化，以水（10毫升）濕磨及過濾獲得所需產 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 ___—— B7 五、發明説明（67 ) " ' 物：6-(3-經-笨并唉n確隨基）韻“答呼小嗣（35%， 284 毫克）；熔點 186。〇189。(：。 實例1 7 磺醯某冬呼 _3-酮 實例17化合物係由5_氣_3_香豆素嗣替代3-香豆素嗣，以 類似實例16之方法之方式製備。（22%);熔點巧⑽艺。 實例18 磺醯某 -嗒畊商 步驟A : 甲基-茉莽4哈_2_碏醯美V忒 1。正丁基鋰（2·5 Μ於己烷，^丨毫莫耳，〇 84毫升）以15 分鐘時間逐滴添加至5-氯-3-甲基苯并嘧吩（丨.9丨毫莫耳， 348毫克），如化學會期刊1965,774_777所述製備，於 THF(6毫升）冷卻至-78°C之溶液。於其中加入2-氟磺醯基_ 4-曱氧嗒畊（1.91毫莫耳，366毫克）及攪拌3〇分鐘。讓反應 混合物到達室溫隔夜，然後以乙酸乙酯（2〇毫升）及水（1〇毫 升）淬熄。有機部分經收集，脫水，過濾及濾液蒸發至乾獲 得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷類：乙酸乙 酯：：4 : 1)純化獲得所需產物：3_甲氧_645-氣-3·甲基_ 苯并噻吩-2-磺醯基）-嗒啩（29%，197毫克）。 步驟B : L(5-氣-3 -甲基-笑窠哈-2-碏醯基V2H-嗒畊-3 -曱氧-6-(5-氣-3 -甲基-苯并嘍吩-2-磺醯基）-嗒畊 (0.55毫莫耳，197毫克），濃鹽酸（1毫升）及二呤烷（3毫升） 之混合物於100°C加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至 乾。加水（10毫升）至殘餘物，收集所得黃色沉澱6-(5-氣-3· -70- •χϋ本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7

甲基-苯并噻吩-2-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮（29%，55毫克）； 熔點。 實例19 基·茉异嚷吩_2_石蕾gj基荅α并_3·酮 、只例194示題化合物係由5-曱基·苯并噻吩以類似實例18方 法之方式製備（熔點240。(： -242°C )。 實例20 id：苯并嘧吩-2-磺醯某）_2H_在 實例20標題化合物係由苯并嘧吩以類似實例18方法之方 式製備。熔點209。(：-210。(：。 實例21 K3·本皋-苯并岐喃_2_確酿基）·2Η-ετ客畊-3-酮 實例21標題化合物係由夂苯基_苯并呋喃以類似實例3之 方法之方式製備。（65%);溶點>220°C。 實例22 心氟苯_基卜苯并呋喃二2_甲基磺醯基）·2Η-嗒H舰 實例22之標題化合物係由4_氟苯基_苯并呋喃以類似實例 3之方法之方式製備。熔點>24(rc。 實例23

Li噗吩并『2,3b〗咕•哺-2-績醯某并-3-酮 步驟A : 甲氧碟吩并[2,3bl吡啶-2-磺醯某、-忒_。 正丁基鐘（2·5 Μ於己烧，2.44毫莫耳，0.97毫升）以15分鐘 時間逐滴添加至噻吩并[2,3b]吡啶（2.22毫莫耳，300毫 克，係根據國際專利申請公告案第w〇 〇〇591()號製備）於 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 B7 ) 五、發明説明（ THF(6毫升）冷卻至_78t之溶液。於其中加入氟磺醯基_ 4·曱氧嗒畊（2.22毫莫耳，426毫克）及攪拌30分鐘。讓反應 混合物回到室溫隔夜，然後以乙酸乙酯（2〇毫升）及水（1〇毫 升）淬熄。有機部分經收集，脫水，過濾，濾液蒸發至乾獲 得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑，乙酸乙酯）純化獲 得所冩產物：3 -甲氧-6-0塞吩并[2,3b]p比淀-2-續醯基）-塔 p井（24% ’ 166 毫克）。 步驟B :合·（噻吩并丨2,3bl吡啶_2_碏醯基）-2Η·嗒畊-3-Μ*。3 -甲氧-6-0塞吩并[2,3b]吡啶-2-磺醯基）-嗒畊未經進 一步純化（0.54毫莫耳，166毫克），濃鹽酸（1毫升）及二嘮 烷（3亳升）之混合物於1〇〇。(：加熱2小時。反應混合物經冷卻 及蒸發至乾。加水（10毫升）至殘餘物，加入足量固體碳酸 氫鈉將pH調整至6。然後以氣仿（2X20毫升）萃取，氣仿層 經收集，脫水，過濾，濾液蒸發成殘餘物，藉矽膠層析術 (洗提劑：乙酸乙酯：甲醇：：9 : 1)純化獲得6-(噻吩并 [2,31>]^7比唆-2-績酿基）_211-17荅呼-3-嗣（29%，30毫克）；溶 點225〇C-230〇C。 實例23a 6-(呋喃并丨2,3bl吡啶-2-碏醯基）-2H-嗒畊-3-酮 實例23 a標題化合物係由呋喃并[2，3 b]吡啶以類似實例23 之方法之方式製備。 實例24 2-(6 -氣基-1，6 -二氫荅呼·3_確酿基南并丨3.2-cl叶卜▲ 咬-4-酮 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（70 步驟A :乏曱皇二…（嘧吩#丨2,3bl吡咭-4-氩-2-碏醯某 。實例24步驟A標題化合物係由4-氣-違吩并[2,3b]吡 咬（根據國際專利申請公告案第WO00/595 10號所述方法製 備）以類似實例2 3之方法之方式製備。 步驟B : 2-(6-氧基-1, 6-二氤-嗒畊-3-磺醯基）-5H-哇嚙 先[3.2-cl咻啶-4-酮。3 -曱氧_6-〇塞吩并[2,3b]吡啶-4-氯-2-磺醯基）-嗒畊（0.51毫莫耳，157毫克），濃鹽酸（5毫升）及 二4烧（3毫升）之混合物於10(TC攪拌隔夜。反應混合物經 冷卻及蒸發至乾。加水（10毫升）至殘餘物，沉澱固體經收 集獲得53亳克實例24標題化合物。（35%);炼點>275°C。 實例25 6-(5-氣-3·乙基-苯并呋喃-2-磺醯某V2H-嗒畊-3-酮 步驟A :生-氣-2-碘酚。於4-氣酚於THF(75毫升）及水（75 毫升）之溶液内加入碎碘（78.7毫莫耳，20克）及碳酸氫鈉 (78.7毫莫耳，6.6克）之混合物。反應混合物於室溫攪拌隔 夜然後於足量5 %硫代硫酸鈉溶液淬熄而將反應混合物顏色 由深紫轉成淺黃及以醚（2X200毫升）萃取。醚層經收集，以 水洗滌，洗滌後之醚層經脫水，過濾，濾液蒸發成粗產 物，粗產物藉蒸餾純化獲得4-氣-2-碘酚（7%，1.3克）；熔 點79〇〇82〇C。 步驟B : 4-氣-2-破0-巴豆基齡〇於4-氣-2-蛾酴（5.11毫 莫耳，1.3克）於DMF(40毫升）及碳酸鉀（1〇毫莫耳，1.4克) 之混合物内加入巴豆基溴（10.2毫莫耳，1.6克），反應混合 物於室溫攪拌1小時。反應以水（100毫升）淬熄及以乙酸乙 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（71 ) 酯（2X50毫升）萃取。乙酸乙酯層經收集，脫水，過濾，及 濾液經蒸發獲得4-氣_2_碘0-巴豆基酚（94%，1.5克）。 步驟C : 5 -氣-3 -乙基•笨并吱喊〇於4-氯-2-埃〇-巴豆基 酚（1.5克，4.86毫莫耳），碳酸鈉（12.2毫莫耳，1.3克），甲 酸鈉（4.86毫莫耳，330毫克），正丁基氣化銨（5.34毫莫 耳，1.5克）及DMF(10毫升）之混合物内加入二乙酸鈀（0 24 耄莫耳，5 5耄克）。反應混合物於8 0 °C加熱及於該溫維持隔 仪。反應調整1室溫後混合物經過濾、。濾液經脫水及蒸發 獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷類）純化獲 得5-氣-3-乙基-苯并呋喃呈澄清油（60%，530毫克）。 步驟D : 3·甲氧-6-(5-氣_3_乙基·茉并咬喃-2-碌醯基疼 i。正丁基鋰（2.5 Μ於己烷，3.2毫莫耳，1.3毫升）以15分 鐘時間逐滴添加至5 -氯-3 -乙基-苯并呋喃（2.88毫莫耳， 520毫克）於THF(8毫升）冷卻至，78。(：之溶液。於其中加入 2-氟磺醯基-4·曱氧-嗒啩（2.88毫莫耳，553毫克），反應混 合物攪拌3 0分鐘。讓反應混合物來到室溫隔夜，然後以乙 酸乙醋（20毫升）及水（1〇毫升）淬熄。有機部分經收集，脫 水，過濾，濾液蒸發至乾獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析 術（洗提劑··己烷類：乙酸乙酯：：4 : :^純化獲得所需產 物：3 -曱氧-6-(5-氣-3 -乙基-苯并呋喃-2-磺醯基）-嗒畊 (35%，352 毫克）。 步驟E , @二0乳”-乙基-表开咕p南-2-確醜基井· 3-曱氧-6-(5-氣-3-乙基-笨并呋喃-2-磺醯基）-嗒畊未 經進一步純化（1.04毫莫耳，352毫克），濃鹽酸（1.5毫升）及 -74- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱：） 1228415 A7 ______ _B7 五、發明説明（72 ) 二呷烷（3毫升）之混合物於1〇(rc加熱2小時。反應混合物經 冷卻及洛發至乾。加水（1〇毫升）至殘餘物，收集所得固體 6-(5-氯-3-乙基_苯并呋哮_2_磺醯基）_2H_。荅u井小酮 (46%，155 毫克）；熔點 209cC-21(rc。 實例2 6 ϋ味唾并比啶碏醢篡V2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 垒并『1.2a〗毗咜磺醯基V3-甲氣-嗒畊。 正丁基鋰（2·5 Μ於己烷，5毫莫耳，2毫升)以15分鐘時間添 加至[l，2a]咪唑并吡啶亳莫耳，59〇毫克）於thf(10毫升） 冷卻至-78°C之溶液。於其中加入3_氟磺醯基-6-曱氧-嗒畊 (5毫莫耳’ 960毫克），反應混合物攪拌30分鐘。讓反應混 合物來到室溫隔夜，然後以乙酸乙酯（20毫升）及水（10毫升） 淬媳。有機部分經收集，脫水，過濾及濾液蒸發至乾獲得 粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：乙酸乙酯）純化獲得 所需產物：6-(咪唑并[i，2a]吡啶-3-磺醯基）-3-甲氧-嗒畊 (8%，121 毫克）。 步驟B : 咪唑养『i,2al吡咭-3-碏醯基）-2H_嗒畊-3- M_。6-(咪唑并[l，2a]吡啶-3-磺醯基）-3 -曱氧-嗒畊（0.341 毫莫耳，1〇〇毫克），濃鹽酸（0.5毫升）及二崎烷（5毫升）之混 合物於100°C加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。 加水（10亳升）至殘餘物，pH調整至7，收集所得固體6-(咪 唑并[l，2a]吡啶_3-·績醯基）_2H-嗒畊-3-酮（72%，67毫 克）；熔點>240。(：。 實例27 -75- 7 ϋ本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1228415 A7 ____B7_ 五、發明説明（73~Γ ^ K吲哚-2-磺醯篡\2ff-嗒畊-3-酮 步驟A : U氧_61M-笨基碏醯篡咤哚-2_磺醯基嗒畊。 第三丁基鋰（2 ·5 Μ於己烷，6.5毫莫耳，4.3毫升）以15分鐘 時間逐滴添加至Ν-磺醯基苯基吲哚（2.88毫莫耳，520毫克) 於四氫呋喃（8毫升）冷卻至_78°c之溶液。於其中加入2-氟 磺醯基-4-甲氧-嗒畊（5.2毫莫耳，1.0克）及攪拌30分鐘。讓 反應）tc*合物達到至溫隔仪’然後以乙酸乙g旨（2 〇毫升）及水 (10毫升）淬熄。有機部分經收集，脫水，過濾，濾液蒸發 至乾獲得粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷：乙 酸乙醋：·· 7 : 1)純化獲得所需產物：3-甲氧-6(N-苯基磺 醯基啕哚-2-磺醯基）-嗒畊（39%，867毫克）。 步驟B : 甲氧吲哚-2-碏醯基V嗒畊。於鈉金屬（18.6 毫莫耳，428毫克）溶解於曱醇（8毫升）之溶液内加入3-甲 氧-6-(N-苯基磺醯基吲哚-2-磺醯基）-嗒畊（1.86毫莫耳， 850毫克）之溶液，反應攪拌10分鐘。反應混合物以水（1〇毫 升）及氯仿（25毫升）淬熄。氯仿層經收集，脫水，過濾，濾 液經蒸發獲得2 -曱氧-6-(吲哚-2-磺醯基）-嗒畊（82% ’ 440 毫克）。 步驟C : 6_(蜊嗓-2-磺醯基V2H-嗒啡酿!。2 -曱氧-6-(吲哚-2-磺醯基）-嗒畊（1.03毫莫耳，300毫克），濃鹽酸（1 毫升）及二崎烧（6毫升）之混合物於i〇〇°c加熱2小時。反應 混合物經冷卻及蒸發至乾。加水（1〇毫升）至殘餘物，結果 所得固體使用甲醇（2毫升）濕磨獲得6-(吲哚-2-磺醯基）-2Η- 嗒畊 _3-酮（37%，106 毫克）；熔點 248°C-249°C。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 --- -B7 五、發明説明（ ) 實例28 氯-吲唤-2-碏醯篡井·3-酮 實例28標題化合物係由6-氯-Ν-對-甲苯基磺醯基吲哚以 類似實例27方法之方式製備（95%);熔點>25(TC。 實例29 ^^-甲乳·弓丨嗓-2-績酿基2H -口答咕-3-酮 實例29標題化合物係由％曱氧對-曱苯基磺醯基峭哚 以類似實例27方法之方式製備（63%);熔點>25(rC。 實例30 吲哚-2-碏醯篡V2H-忒命_3-_ 實例30標題化合物係由^氣氺-對·曱苯基磺醯基啕哚以 類似實例27方法之方式製備（64%);熔點>25(Γ(：。 實例31 L(6-氟-哨哚-2-磺醯基 實例3 1標題化合物係由6_氟_^^對_甲苯基磺醯基吲哚以 類似實例27方法之方式製備（9〇%);溶點。 實例32 6·亞甲皋二氧-十朵_2-磺醯篡2H_嗒m 實例3 2標題化合物係由5，6 -亞甲基二氧—N «•對-甲苯基石夤 醯基吲哚以類似實例27方法之方式製備。（67%)。 實例33 _6二(_5:7•二氣▲啕哚-2-碏醯某V2H-忒吔舶| 實例33標題化合物係由5,7_二氣，-對-甲苯基磺醯基吲 哚以類似實例27方法之方式製備（8〇%);熔點>25(rc。 -77- 1228415

實例34 丨哚-2-碏醯基）-2H-嗒畊-3·酮 灵例34標題化合物係由7-氣-Ν-對-甲苯基磺醯基巧哚以 犬員似實例27方法之方式製備（76%);熔點248-250°C。 實例35 笨基-2-碏醯篡）-2H-嗒畊-3-酮 貝例35標題化合物係由％氣_3-苯基-苯并呋喃以類似實例 27之方法之方式製備。熔點>240。(：。 實例36 ilD-氣-蜊哚-2-碏醯基）-2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 氣4卜朵-2-磺烷基V嗒畊。3-甲氧_ 嗓_2_磺烷基）-嗒畊（2.92毫莫耳，750毫克），Ν-氯-丁 二酿亞胺（2.92毫莫耳，390亳克）及甲醇（15毫升）之混合物 於室溫攪拌隔夜。去除過量甲醇，殘餘物以乙酸乙酯（3χι〇 毫升）萃取。乙酸乙酯萃取物經收集，脫水，過濾及蒸發至 乾獲得殘餘物，殘餘物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷類：乙 酸乙酯·· ： 19 : 5)純化獲得3-甲氧-6-(3-氣-吲哚-2-磺烷 基）-嗒畊（40%，338毫克）。 步驟B : 3-甲氣氣-吲哚-2-碏醯基V嗒畊。3·甲氧嫌 6-(3-氯-吲哚-2-磺烷基）-嗒畊（〇·72毫莫耳，210毫克）， MCPBA(1.58毫莫耳，385毫克）及氣仿（20毫升）之混合物 於室溫攪拌隔夜。反應混合物以氯仿（20毫升）稀釋，氣仿 層經收集及以2N氫氧化鈉（2X5毫升）洗滌。洗滌後之氣仿 層經收集，脫水，過濾及蒸發至乾，殘餘物藉矽膠層析術 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（76 ) (洗提劑，氣仿）純化獲得3-甲氧-6-(3-氣-啕哚-2-磺醯基）- 嗒畊。 步驟C : 6-(3-氯-吲哚_2_碏醯某V2H-嗒畊-3-酮。3 -甲 氧-6-(3-氣-嘀哚-2_磺醯基）-嗒畊（0.34毫莫耳，110毫 克），濃鹽酸（1毫升）及二今烧（3毫升）之混合物於i〇〇°c加 熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。無水殘餘物以水 (10毫升）濕磨，過濾獲得6-(3-氣-啕哚-2-磺醯基）-2H-嗒 畊 _3-酮（99%，108 毫克）；熔點 250°C。 實例37 6-(N-芊基吲哚-5-碏醯基V2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 3-曱氡-6-(N_芊某印嗓-5-石翁酿基V2H-卷口件〇第 二丁基鋰（1·3 Μ於己烷，5.25毫莫耳，4毫升）逐滴添加至 Ν-苄基-5-溴啕哚（3.5毫莫耳，1.0克）於THF(5毫升）於-78 C之溶液。15分鐘後加入2 -氟績Μ基-4-曱氧-σ荅η井（4.2毫莫 耳，808毫克），反應混合物攪拌30分鐘。讓反應混合物達 到室溫隔夜，然後以乙酸乙酯（20毫升）及水（1 〇毫升）淬 總。有機部分經收集，脫水，過慮及濾液經蒸發至乾獲得 粗產物，粗產物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷類：乙酸乙 酯：·· 7 ·· 1)純化獲得所需產物：3-甲氧-6-(Ν-芊基吲哚-5-磺醯基）-2Η-嗒畊（19%，258毫克）。 步驟Β · 基 < 嗓-5 -確酿基井-3-酮。3 -甲 氧·6_(Ν-芊基4卜朵-5-橫醯基）-2H-塔畊（0.64毫莫耳，245 耄克）’濃鹽酸（0.5毫升）及二今烧（3毫升）之混合物於1〇〇它 加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。加水（丨〇毫升） -79- 一 Λ '本紙張尺度適财S @家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱)' / 4 7 1228415 A7 B7 77 五、發明説明（ 至殘餘物，收集所得固體6_(N-芊基吲哚_5_磺醯基）_2H_嗒 畊-3-酮（55%，1〇2 毫克）。 實例38 乳-3-甲皋二苯并呋喃·2_曱基碏醯篡嗒畊_3_酮 步驟A : 基苯并呋喃-2-羧醛。二丁基鋰（2.5 Μ 於己烷，6.6¾莫耳，2· 6毫升）以15分鐘時間逐滴添加至5-氣-3-曱基苯并呋喃（6·〇毫莫耳，丨克）於THF(8毫升）冷卻 至-78C之溶液。於其中加入dmF(12毫莫耳，0.6毫升）及 攪拌1小時。讓反應混合物達到室溫隔夜，然後以乙酸乙酯 (20毫升）及水（1〇毫升）淬熄。有機部分經收集，脫水，過 濾、，濾液經蒸發至乾獲得5_氯—3-甲基苯并呋喃-2_羧醛 (96%，1.12克），其未經進一步純化即繼續次一步驟反應。 步驟B : 氟甲基笔并呋喃-2-甲醢。5-氣-3-曱基苯并 呋喃-2-羧醛（5.55毫莫耳，1.08克）於乙醇（25毫升）之溶液 内分成數份加入硼氫化鈉（16.6毫莫耳，630毫克）。1小時 後蒸發去除乙醇，殘餘物分溶於氯仿及水。氣仿層經收 集，過濾，脫水及蒸乾獲得5-氣-3-甲基苯并呋喃-2-甲醇 (88%，965 毫克）；熔點 112。〇113。(：。 步驟C : 臭甲基-5-氯-3 -甲篡笨并呋喃。5-氣·3-甲基苯 并呋喃-2-曱醇（18.3毫莫耳，3.6克）於醚（200毫升）之溶液 冷卻至〇。(：。於其中逐滴加入三溴化磷（29.3毫莫耳，7.9克） 然後加入DMF(2毫升）。讓反應混合物以3小時時間來到室 溫後’反應以冰水（10 0毫升）淬媳，醚層經收集，脫水，過 濾及濾液經蒸發獲得黃色固體：2-溴甲基-5-氣-3-甲基苯并 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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1228415 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 呋喃(88%，4.2 克）；熔點 81°C-82°C。 步驟ϋ : 3 -甲氧-6-(3-甲基-笨#呋喃-2-曱基磺烷基）-嗒 2-巯-5-甲氧嗒畊（4.33毫莫耳，750毫克）於DMF(5毫 升）之溶液逐滴添加至氫化鈉（60%，4.7毫莫耳，191毫克） 於DMF(5毫升）冷卻至0°C之懸浮液。10分鐘後，2_溴曱基-5-氯-3-甲基苯并呋喃（2.9毫莫耳，750毫克）於DMF(5毫升) 之溶液加至反應混合物。2小時後，反應混合物以水（1〇〇毫 升）淬熄及以乙破乙酯（2X50毫升）萃取。乙酸乙酯層經收 集，脫水，過濾，濾液蒸發獲得黃色固體：3-甲氧-6-(3-曱 基-苯并咬奋-2 -曱基石黃烧基）-σ荅呼（97%，906毫克）。 步驟Ε : 3 -曱氧-6-(3 -甲基-笨并咬喃-2-甲基績酿基）塔 立。3-曱氧-6-(3-曱基-苯并呋喃-2-曱基磺烷基）-嗒畊（2.5 毫莫耳，800毫克），MCPBA(75%，7.5毫莫耳，1.7克）及 氯仿（20毫升）之混合物於室溫授拌隔夜。反應混合物經過 濾，濾液以水（50毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（1〇毫升）洗 滌。氣仿層經收集，脫水，過濾及蒸發至乾獲得3-甲氧-6-(3-曱基-苯并呋喃-2-甲基磺醯基）嗒啩（96%，850毫克）。 步驟F : 6-(3 -甲基-茉#呋喃-2-甲基碏醯某V2H-嗒畊-3-H_。3 -甲氧-6-(3 -甲基-苯并吱喃-2 -甲基續醯基）-塔_ (2.4 毫莫耳，850毫克），濃鹽酸（1,5毫升）及二呤烷（3毫升）之混 合物於100°C加熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。 加水（10毫升）至殘餘物，所得固體經收集及以熱異丙基醚 (5 5%，102毫克）濕磨。收集沉澱出之濕固體6-(3-曱基-笨 并呋喃-2-甲基磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮（41%，336毫克）；熔 -81 - :^本紙張尺度適用中® S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公爱] " "

裝

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點240〇C-241〇C。 實例39 6-(吲哚-3-磺醯基V2H-嗒畊-3-獅 步驟A : 3 -曱氧_0-(化石黃峰基苯基-沔卜朵_3-石蓊醯其」^ 1。乙基溴化鎂（1 Μ於THF，1.8毫莫耳，1.8毫升）添加至 3-峨-Ν-續醯基苯基-吲哚（1.5毫莫耳，575毫克，根據四面 體函件，1998，6849-6852製備）於THF(10亳升）之冰冷溶 液，讓反應混奋物以3 0分鐘時間達到室溫。於其中加入3 _ 氟磺醯基-6-甲氧嗒畊（2.25毫莫耳，192毫克），反應混合 物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水（1 〇毫升）淬熄及以乙 酸乙酯（2X10毫升）萃取。乙酸乙酯萃取物經脫水，過濾、及 濾液經蒸發獲得稠厚液體，液體藉矽膠層析術（洗提劑：己 烷類：乙酸乙酯：：3 : 1)純化獲得3-甲氧磺醯基苯 基4丨哚-3-磺醯基）嗒畊（22%，142毫克）。 步驟B : 3_甲氧_6·(吲哚磺醯基V嗒唯〇於鈉金屬（3毫 莫耳，70毫克）於甲醇（1毫升）之溶液内加入3-曱氧 磺醯基苯基-吲哚-3-磺醯基）嗒畊（0.3毫莫耳，130毫克）於 四氫呋喃（2毫升）之溶液，反應混合物於室溫攪拌15分鐘。 添加冷水（5毫升）至反應混合物，以乙酸乙酯（2χι〇毫升）萃 取’萃取物經脫水，過渡，濾、液蒸發至乾獲得殘餘物，殘 餘物藉矽膠層析術（洗提劑：乙酸乙酯：己烷類：：1 : 1) 純化獲得3 -曱氧-6_.( 4卜来-3 -橫醯基）-塔畊（90%);質譜 m+ ， 289 。 步驟C : 6-(十来-3-確醯荅酮。實例39之標 -82- 「本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2i〇x 297公«) 裝 訂 線 1228415 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（8〇 ) 題化合物係由3 -曱氧-6-(吲哚-3-磺醯基）嗒畊以類似實例1 之方法之方式製備。（76%);熔點248。〇250。(：。 實例4 0 6-(N-甲基峭哚-2-磺醯某V2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 6-卜?丨哚-N-甲基-2-磺醯基）-3-甲氩-嗒畊。正丁 基鋰（2.5 Μ於己烷，0.83毫莫耳，0.52毫升）以15分鐘時間 逐滴添加至3 -甲氧-6-(啕哚-2-磺醯基）-嗒啩（0.69毫莫耳， 2〇〇毫克）於DMF(5毫升）冷卻至-30°C之溶液。甲基碘（1.38 亳莫耳，0.1毫升）添加至溶液，反應混合物又攪拌10分 鐘。反應混合物以水（10毫升）及乙酸乙酯（20毫升）淬熄， 乙酸乙酯層經收集，脫水，及蒸發獲得6-(吲哚曱基-2-磺SI基）-3-甲氧-嗒畊呈淡黃色固體（97%，203毫克）。 步驟B : 6-(N_甲基吲哚-2-磺醯基V2H-嗒畊-3-酮。6-(吲哚-N-曱基-2-磺醯基）-3-甲氧-嗒畊（6.6毫莫耳，303毫 克），濃鹽酸（0.5毫升）及二呤烷（5毫升）之混合物於lOOt加 熱2小時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。加水（10毫升）至 殘餘物，所得固體經收集獲得6-(N-甲基吲哚-2-磺醯基）- 2H-嗒啼·3-酮（87%，166 毫克）；熔點 233。〇235。(：。 實例41 6 - (p比哈_ 1 -績酿基）2 Η -塔4 - 3 -嗣 步驟Α : 3 ·曱氧-6 - 比洛-1 -確醯基。答啼〇於氫化鈉 (1‘86毫莫耳，74毫克）於DMF(1毫升）之冰冷懸浮液内加入 吡咯（1.86毫莫耳，125毫克）於DMF(2毫升）之溶液。於其 中加入3 -氟石黃醯基-6 -曱氧塔呼（1.55毫莫耳，298毫克）， -83- ^^本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐) 1228415 A7 __—__B7_ 五、發明説明（81 ) 反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水（2〇毫升）及 乙St乙Sa ( 2 0宅升）/卒熄，乙酸乙g旨層經收集，脫水，過慮 及蒸發至殘餘物。殘餘物藉矽膠層析術（洗提劑：己烷類： 乙酸乙醋：：9 : 1)純化獲得弘甲氧吡咯-^磺醯基卜嗒 畊（30%，112 毫克）。 步驟B :匕（？比落-1-磺醯篡V2H-嗒畊-3-酮。3 -曱氧-6-〇比m酿基）_嗒畊（0 46毫莫耳，n2毫克），濃鹽酸（1 毫升）及二$烷（3毫升）之混合物於1〇(rc加熱2小時。反應 混合物經冷卻及蒸發至乾。加入水（丨〇毫升）至殘餘物，所 得固體經收集獲得6-(吡咯_1_磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮 (69%，73 毫克）；溶點 14〇°c_145°C。 實例42 (咪唑-1-磺醯篡）2H-嗒畊-3-酮 實例42標題化合物係由咪唑以類似實例4 1之方式製備。 (73%);熔點55°C-60°C。 實例43 6-(咤哚-1-磺醯某）2H-嗒畊-3-酮 實例4 3標題化合物係由巧噪以類似實例4 1之方式製備。 (87%);熔點 i69t-17〇°C。 實例44 6-(3-氯-<哚-1-磺醯基）2只-嗒畊-3-酮 實例4 4標題化合物係由3 -氣巧哚以類似實例4 1之方式製 備。（73%);熔點〉220。(：。 實例45 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（ 82 匕（3-氮-<唑-1-碏醯某）211-嗒畊-3-酮 實例45標題化合物係由3 -氣唑以類似實例4 1之方式製 備。（32%);熔點238°C-239°C。 實例4 6 ^(3-甲基·吲哚-1-碏醯基）_2H-嗒畊-3-酮 實例46標題化合物係由3 -甲基-吲哚以類似實例41之方式 製備。（32%);熔點>220。(：。 實例47 L(四氫4啉-1-碏醯基V2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 甲氧-6-(四氫喳啉-1-磺醯基μ嗒畊。3-氟磺醯 基-6-甲氧嗒畊（2毫莫耳，384毫克）及四氫喹啉（4毫莫耳， 5 3 2毫克）之混合物於140 °C加熱2小時。反應混合物經冷 卻，以乙酸乙酯（20毫升）萃取，乙酸乙酯萃取物經脫水， 過濾及蒸發獲得3 -甲氧-6-(四,氫喹啉_1_磺醯基）_嗒井 (73%，451 毫克）。 步驟B : 6-(四氫p奎琳-1-確酿〇 3 -曱氧-6-(四氫喹淋-1-磺醯基）-嗒畊（ι·ΐ4毫莫耳，112毫克），濃 鹽酸（2毫升）及二嘮烷（5毫升）之混合物於丨0〇它加熱2小 時。反應混合物經冷卻及蒸發至乾。加水（1 〇毫升）至殘餘 物及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物以水洗滌，收集， 脫水，過濾及濾液經蒸發成殘餘物’殘餘物由醚結晶獲得 6 -(四氫冷淋-1 _績醯基）-2 Η -塔呼_ 3 -酮（3 3 %，11毫克），炼 點 22QV。 實例4 8 -85-

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匕（2,3-四氣-吲哚-1-碏醯基）21^嗒啡-3-_ 實例4 8標題化合物係由2，3 -四氫_ 4丨嗓以類似實例4 7之方 式製備。（44%);熔點>220。(：。 實例49 5-乳"〇 -甲基-本升咬σ南_2_亞確酿基井-3-嗣 6气5-氣-3-甲基-苯并呋喃-2-磺烷基）-2Η-嗒畊-3-酮（根 據實例2步驟Β之方法製備）（5.0克，17.0毫莫耳），過乙酸 (19克’ 25.0毫莫耳）及乙酸（20毫升）之混合物於室溫授拌2 小時。反應混合物以冰冷水（30毫升）淬熄，沉澱固體經過 濾。固體殘餘物以水（2X10毫升）洗滌，然後風乾獲得實例 49標題化合物（3.55 克，73%);熔點234t： -236°C。 實例50 氯-3-甲基-笨并呋喃_2-磺醯基V2H-嗒畊-3-酮，鈉鹽 6_(5_氣_3_甲基-苯并呋喃·2_磺醯基）-2H-嗒中-3-酮（2毫 莫耳’ 696毫克）於丙酿1(200毫升）之溶液内加入粉狀氫氧化 鈉（2毫莫耳，80毫克）。於澄清溶液形成沉澱後，固體經過 濾去除獲得實例50標題化合物（90%，628毫克）；溶點 >260〇C。 實例51 2 -曱基-5-三氟曱基苯并咕喊 標題化合物係遵守四面體函件1988, 29，4687-4690所述 程序製備。 實例52 4 -氟苯基-笨#咕喊 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 4今

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線 1228415 A7 一 _B7 五、發明説明（84 ) 於3-香豆素酮（10毫莫耳，1.34克）於醚（20毫升）之冰冷 溶液内加入4 -氟-苯基漠化鎮（2莫耳濃度於鱗，20毫莫耳， 1 〇毫升），反應攪拌3.5小時。反應以水（1 〇毫升）淬熄，pH 以足量10%鹽酸調整至7，以醚（3X10毫升）萃取。醚萃取物 經收集，脫水，過濾及蒸發至乾。殘餘物藉矽膠層析術（洗 提劑··己烷類）純化獲得4-氟苯基-苯并呋喃。 實例53 6-(3 -二乱甲基·笨確酿基-塔1^-3 -嗣 3，6_二亂〃合哨"（4.44克）’ 3 -三氟甲基苯基亞續酸納鹽 (6.93克），異丙醇（30毫升）及水（1毫升）之混合物經製備及 回流18小時。然後反應混合物經冷卻，以水（1〇〇毫升）稀 釋，沉澱固體經收集。固體以正己烷濕磨，固體經收集獲 得標題化合物（25%，2.3克）。 實例54 6·(2-氟-茉磺醯基V2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 3-(2-氟-笨基硫烷基）-6-曱氧-嗒呼。於4-氟硫酚 (2.56克）於DMF( 10毫升）之澄清溶液内加入3-氯-6-甲氧-嗒畊（3.18克）及於室溫攪拌1小時。反應混合物以水（30毫 升）淬熄及以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層經收集， 以水（2X20毫升）洗務，有機部分經收集，以無水硫酸納脫 水，過濾，濾液經蒸發獲得粗製3-(2-氟-苯基-硫烷基）-6-甲氧-嗒畊（85%，4.Θ克，熔點58-62°C ;質譜M+，236)。 步驟B : 342-氟-笨磺醯基）-6-甲氡-嗒畊。3-(2-氟-苯基 硫烷基）-6-曱氧-嗒畊（500毫克），間氯過苯曱酸 -87- 本紙張尺度ϋ中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（85 ) (MCPBA)(1.04克）及二氣曱烷（10毫升）之混合物經製備及 於室溫攪拌2小時。反應混合物以二氣甲烷稀釋，二氯甲烷 層以飽和碳酸氫鈉（10毫升）然後以水（2X20毫升）洗滌。二 氣甲烷層經收集，以無水硫酸鈉脫水，過濾，濾液經蒸發 至乾。殘餘物藉矽膠層析術（3 : 1乙酸乙酯：己烷作洗提劑） 純化獲得3-(2-氟-苯磺醯基）-6-甲氧-嗒啩呈白色固體 (51%，290 毫克）；NMR，4.19 (s，3H)，7.13 (d，1H)， 7.21 (d，1H)，忌·13 (m，4H)。 步驟C ·· 642-氣-茉磺醯基V2H-嗒畊-3-酮。3-(2-氟-苯 磺醯基）-6-甲氧-嗒啡（200毫克）及濃鹽酸（2毫升）之混合物 經製備及回流1小時。反應混合物經冷卻及以水（20毫升）稀 釋。然後加入足量40%水性氫氧化鈉將混合物之pH調整至 3，混合物以乙酸乙酯（2X20毫升）萃取。乙酸乙酯萃取物部 分經收集及合併，以無水硫酸鈉脫水及過濾。濾液經蒸發 獲得標題化合物呈白色固體（45%，80毫克）；熔點173-176 t ; NMR，7.06 (d，1H)，7.23 (m，1H)，7.3 (m，1H)， 7.89 (d, 1H)，8.02 (m，2H)及 11.66 (s，1H) 〇 實例55 6-(4 ->臭-2，-笨碌酿基 步驟A : 3-(4 -、✓臭-2-氟-苯基硫烧基）·6 -甲氧答π井〇 2 -氟麵 4-溴硫酚（300毫克），2,6-二氣-嗒啡（149毫克），碳酸鉀 (400毫克）及丙酮（6毫升）之混合物經製備及回流2小時。得 自混合物之丙酮經蒸發去除，結果所得殘餘物溶解於曱醇 (3毫升）及鈉金屬（166毫克）之溶液。所得溶液回流1小時。 -88- 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) Α4規格(2l〇x 297公爱) " 1228415 A7 B7 五、發明説明（86 ) 蒸發去除曱醇獲得3-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基）-6-曱氧-嗒 畊，其非分離反而快速用於步驟2。 步驟B ·· 3-(4-溴-2-氟-笨磺醯基）-6-甲氣-嗒畊。步驟A產 物（400毫克）溶解於氯仿（10毫升）及間氣過苯甲酸 (MCPBA)(770毫克）添加至所得溶液。反應混合物於室溫 攪拌隔夜。蒸發去除溶劑，結果所得殘餘物藉矽膠層析術 (90%己烷/ 10%乙酸乙酯作洗提劑）純化獲得標題化合物 (264 毫克，60〇/〇):質譜，M+ , 346 〇 步驟C · 6_(4_>臭-2 -氣-笨續酿基井-3-嗣° 3-(4-溴-2-氟-苯磺醯基）-6-曱氧-嗒畊（260毫克），二哼烷（5毫升） 及濃鹽酸（1毫升）之混合物經製備及回流2小時。然後反應 混合物蒸發至乾。所得殘餘物以水濕磨，沉澱固體經收集 及風乾獲得標題化合物（90%，225毫克）；熔點>220°C ; NMR 7·05 (d，1H)，7.7 (d，1H)，7.9 (m，3H), 13.8 (s, 1H)。 實例56 6_(3-氣-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 3-(3-氯-笨基硫烷基）-6-甲氧-嗒畊。鈉金屬（2 18 毫克）溶解於甲醇（10毫升）。加入3-氣硫醃及於室溫攪拌1 小時。蒸發去除過量曱醇，無水殘餘物内加入曱苯（20毫升) 及3 -氣-6 -甲氧σ荅p井（1 · 1克）。反應混合物回流4小時，冷卻 至室溫然後倒入水（30毫升）中。溶液pH首先以20%氫氧化 鉀調整至10，及以乙酸乙酯（2X20毫升）萃取。收集萃取所 得水層。水性部分以濃鹽酸酸化至pH 3，然後以乙酸乙酯 -89- _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（87 ) (3X10毫升）萃取。乙酸乙酯萃取物經蒸發，殘餘物藉矽膠 層析術純化獲得3-(3-氣-苯基硫烷基）-6-甲氧-嗒畊（M+， 253)。 步驟B · 3-(3-乳苯石黃酿基）-6 -甲乳-令g井〇 3-(3 -乳-苯基 硫烷基）-6-甲氧-嗒畊（529毫克），間氣過苯甲酸 (MCPBA)(760毫克）及氣仿（20毫升）之混合物經製備及於 室溫攪拌2小時。反應混合物以5%硫代硫酸鈉（20毫升）稀 釋，接著以水（30毫升）稀釋。氣仿層經收集，以無水硫酸 鈉脫水，過濾，無水氯仿部分蒸發至乾。所得固體殘餘物 藉矽膠層析術（3 : 1己烷/乙酸乙酯作洗提劑）純化獲得3·(3-氣-苯磺醯基）-6-甲氧-嗒哜（29%，173毫克）；質譜，Μ+， 285 ° 步驟C : 6-(3-氮-苯磺醯基V2H-嗒畊-3-酮。3-(3-氯-苯 磺醯基）-6-曱氧-嗒畊（148毫克），，二呤烷（2毫升）及濃鹽酸 (0.5毫升）之混合物經製備及回流30分鐘。然後反應混合物 蒸發至乾，殘餘物以乙酸乙酯（2X10毫升）萃取。乙酸乙酯 混合物經收集，以無水硫酸鈉脫水，過濾，濾液經蒸發至 乾獲得6-(3 -氯-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3 -酮呈白色固體 (38%，61 毫克）；熔點 222-223 °C : NMR 7.11 (d，1H)， 7.74 (t，1H)，7.86-8.04 (m，4H)，13.86 (s，1H)。 實例56A至56N係以類似實例56之方法之方式由適當起始 物料製備。

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▲ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（88 ) 實例 化合物 熔點°c 56A 6-(4-氟-苯磺醯基)_2H-嗒畊-3_酮 >225 56B 6-(4-二氣甲基-苯績酿基)-2Η-^ρ井-3_嗣 >220 56C 6-(2-溴-苯磺醯基)-2Η-嗒畊-3-酮 210-213 56D 6_(3,4_二氟-苯磺醯基)-2Η_嗒畊-3-酮 166-168 56Ε 6-(4-甲氧-苯磺醯基)_2Η-嗒畊-3-酮 111-113 56F 6_(2_氯-4-氟-苯磺醯基)·2Η-嗒啩-3·酮 205-208 56G 6-(4-乳-苯績酿基井-3-銅 >220 56H 6_(2_氣·苯磺醯基)-2H-嗒畊-3_酮 220-222 561 6-(3-溴-苯磺醯基)-2H-嗒畊-3-酮 >220 56K 6-(4->臭-2-氣-苯基曱烧石黃酿基)-2Η-σ荅呼_3_闕 >220 56L 6-(2,6_二氣-苯基甲烷磺醯基)-2Η·嗒啡冬酮 219-220 56Μ 6-(3•氣-5_曱基-苯磺醯基)-2Η-嗒畊-3-酮 >250 56Ν 6·(2·氯-4, 6-二氟-苯磺醯基)-2Η-嗒畊_3-酮 >250 實例57 6-(2,4 -二氣-笨石黃酿基）-2Η-σ荅口井-3-綱 步驟A · 6-(2,4 -二亂-笨基硫烧基）-211_塔。井-3 -嗣〇第二 丁氧化鉀（1.1克）添加至2,4-二氣硫酚（1.8克）於N，N-二甲基 曱醯胺（DMF)(5毫升）之溶液。混合物於室溫攪拌10分鐘然 後加入6-氣-2H-嗒畊-3-酮（1.31克）。反應混合物於100°C 攪拌5小時。然後混合物冷卻至室溫，倒入水中（20毫升）， 及加入20%氫氧化鉀（5毫升）。所得暗色溶液以乙酸乙酯 (2X10毫升）萃取。水層經收集，pH以濃鹽酸調整至3。然 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（89 ) 後溶液以乙酸乙酯（3X10毫升）萃取。乙酸乙酯層經收集， 以無水硫酸鈉脫水，過濾及蒸發獲得粗產物，粗產物藉矽 膠層析術（1 : 1乙酸乙酯/己烷作洗提劑）純化獲得6-(2,4-二 氯-苯基硫烷基）-2H-嗒畊-3_酮（418毫克，15%) ; NMR 6.88 (d，1H)，7.10 (d，1H), 7.24 (dd, 1H)，7.48 (d, 1H)，7·52 (d，1H)。 步驟B : 6-(2,4-二氣-笨磺醯基V2H-嗒畊-3-酮。6-(2,4-二氣-苯基硫烷基）-2H-嗒畊·3-酮（418毫克），過乙酸（3.2毫 升）及乙酸（3.2毫升）之混合物經製備及於80°C攪拌2.5小 時。然後反應混合物冷卻至室溫及倒入水（50毫升）中。所 得白色固體經收集及脫水獲得標題產物6-(2,4-二氯-苯磺醯 基）_2H_ 嗒畊-3-酮（37%，173 毫克）；熔點 202-203。(：； NMR 7.15 (d，1H)，7.81 (dd，1H)，8.03 (m，2H)，8.25 (d, 1H)，13·88 (s，1H)。 實例57A至571係由適當起始物料於類似實例57方法之方 式製備。 實例 化合物 熔點°C 57A 6-(2-亂-苯續酿基)-2H-令π井-3 -嗣 220-222 57B 6-(2,4-二氟-苯磺醯基)-2Η-嗒畊-3-酮 186-188 57C 6-(奈-1-續酿基 225-226 57D 6-(2,4-二亂-苯績酿基)-2Η-σ荅啡-3-嗣 202-203 57E 6-(2-氣-苯續酿基 189-191 57F 6-(2,3-二氯-苯磺醯基)-2H-嗒畊-3-酮 224-225 57G 6-(2, 5-二氣-苯磺醯基)-2H-嗒畊-3-酮 229-232 -92- „本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（90 ) 57H 6-(2,6-二氯-苯石黃醯基答a井118-120 571 6-(2,3-二氟-苯磺醯基)·2Η_嗒畊-3-酮 >225 實例58 642-羥-苯磺醯基V2H-嗒畊-3-酮 6-(2-曱氧-苯磺醯基）-2Η-嗒啩-3-酮（100毫克）及三溴化 鋁（2克）之混合物經製備及於l〇〇°C加熱2小時。反應混合物 經冷卻及加水（1〇毫升）。然後混合物以氣仿萃取。有機萃 取物以水（2X10毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水及蒸發。所 得殘餘物以異丙基醚濕磨’所得固體藉過濾收集獲得標題 化合物（61%，58 毫克），iHNMR (CDC13，300 ΜΗζ)，δ 7.0 (m，3Η)，7.6 (m，2Η)，7·8 (d，1Η)。 實例59 3-(2-氩-茉磺醯基）-6-甲氩-嗒畊，N-氣化物 3-(2-氣-苯基硫烷基）-6-曱氧-嗒畊，間氯過苯甲酸 (MCPBA)(4.0克）及氯仿（30毫升）之混合物經製備及回流 30小時。整份反應式樣之質譜分析顯示完全轉化成所需颯-N-氧化物（M+，301)。反應經冷卻，依次以亞硫酸鈉（10% 溶液，20毫升）、碳酸鈉（10%溶液，20毫升）及水（2X20毫 升）洗滌。氣仿層經收集，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濾液 經蒸發獲得粗製固體。粗製固體藉矽膠層析術（1 : 1乙酸乙 酯/己烷作洗提劑）純化獲得標題化合物（38%，425毫克）； 熔點 148-153 °C ; (38%，425 毫克）；NMR 54.01 (s， 3H)，6·80 (d，1H)，7.42 (m，1H), 7.57 (m，2H), 8.38 (d，1H)，8.46 (m，1H)。 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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氧化物 標題化合物係根據類似實例59之程序使用3々_氣_4_氣_ 苯基硫烧基）-6H㈣作為起始化合物製備6 炼點 159-161t;NMR 5401(s3H) 6 80 (d 1H) 715 (dd^ 1H" 7 25 ^ ^H), B,7(d, 1H), 8.49 (m； 1H) 〇 實例6 1 liil·氣-苯磺醯某^-甲氣-嗒畊 3-(2-氯-苯確醜基)-6-甲氧—荅17井，仏氧化物，實例59之 N-氧化物（317毫克）及亞碌酸三乙醋（3毫升）之混合物加熱 至10(TC歷4小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入水（2〇毫升） 及以乙酸乙酯（2X10毫升）萃取。有機萃取物蒸發至乾，粗 產物藉石夕膠層析術純化（1 : i乙酸乙酯/己烷作洗提 劑）（48%，143 毫克）；NMR ^4.19 (s，3H)，7.19 (d 1H)，7.43 (dd，2H)，7.58 (m，2H)，8.27 (d，1H)，8.44 (dd，2H)。 ’ 實例62 3_(2_亂-4-|6L -笨確醒基）-6 -甲氧-口荅口井 標題化合物係根據實例61之程序始於3-(2-氣-4_氣-苯續 醯基）-6-甲氧-嗒畊，N-氧化物製備。（4 8%);熔點，84-87〇C。 實例63 6-曱氣-嗒啡-3-磺醯氟 -94 - g 7本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1228415 A7 _______ B7_ 五、發明説明（92 ) 步驟A · L曱氡-塔_-3-硫醇。3 -氣-6-曱氧-井（100 克）、硫脲（105克）及異丁酮（丨.8升）之混合物經製備及回流3 小時。然後反應混合物經冷卻及上傾液倒入水中及以1M氫 氧化鈉（4X1 〇〇毫升）萃取。氫氧化鈉溶液以乙酸乙酯（2X50 毫升）洗滌，水性萃取物以足量濃鹽酸酸化而降低pH至5。 所得黃色固體經收集及風乾獲得標題化合物（24%，23 克）；溶點，198-200°C。 、 步驟B : 6-曱氩畊碏醯氟。6-甲氧-嗒畊-3-硫醇 (7.1克），甲醇（1〇〇毫升），水（1〇〇毫升）及氟化氫鉀（39克) 之混合物經製備及於-10X：攪拌30分鐘。氯氣以可確保溫度 不超過-10 °C之速率通入混合物内。然後白黃色反應混合物 倒入冰冷水（50亳升），所得白色固體經過濾及風乾獲得標 題化合物（74%，7.1克）；熔點，87-88°C。 實例64 6-氧基_1. 6-二嗒畊-3-磺酸甲基-茉基-醯胺 步驟A : 6-曱氣-嗒_-3-碏酸甲基-笨基·醯胺。製備實例 63之6-甲氧-嗒畊-3-磺醯氟（1.62毫莫耳，312毫克）及N-甲 基苯胺（24.3毫莫耳，0.26毫升）之混合物及於100°C加熱12 小時。然後混合物經冷卻。所得固體殘餘物藉矽膠層析術 純化分離標題化合物（53%，240毫克）；M+，279。 步驟B : 6-氡某-1. 6-二氫-嗒磺酸甲某-茉某-醯 篮。6-甲氧-嗒畊-3“磺酸甲基-苯基_醯胺（239毫克）、二哼 烷（4毫升）及濃鹽酸（1毫升）之混合物經製備及回流1小時。 然後混合物蒸發至乾。所得固體以水濕磨，固體經收集獲 -95- 一 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1228415 A7 B7 五、發明説明（93 ) 得標題化合物（75%，171毫克）；熔點，157- 158°C。 實例65 6_氧基_1, 6 -二氮_口荅口井-3-石黃酸異丙基-苯基爾酿胺 標題化合物係根據類似實例64製備6_氧基-1，6-二氫-嗒 畊-3-磺酸甲基-苯基-醯胺之程序，以N-異丙基苯胺取代步 驟3之N-曱基苯胺製備，（20%);熔點，190-191°C。 實例66 6 _乳基-1, 6 -二氮-塔g井-3_績酸（3,4 -二乳-苯基）-甲基-酿胺 標題化合物係根據類似實例64製備6-氧基-1，6-二氫-嗒 畊-3-磺酸甲基·苯基醯胺之程序，以N-曱基-3,4-二氯苯胺 取代N-甲基苯胺製備，（28%);熔點，207-208°C。 實例67 6-(4 -乱-笨基硫烧基井-3-嗣 藉類似實例54步驟A之程序製備的3-(4-氟-苯基硫烷基）-6-曱氧·嗒畊（250毫克）及濃鹽酸之混合物經製備及回流30 分鐘。然後混合物蒸發至乾。所得殘餘物藉矽膠層析術（乙 酸乙酯作洗提劑）純化獲得標題化合物（65%，152毫克）； 熔點，99-10TC。 實例68 6 -(聯苯-4 - 酿;^- 2 Η - 口备 口井-3 -嗣 步驟A · 3-(聯苯-4-石黃酿基）-6 -曱乳-塔。井〇 4 -氣-苯二經 硼酸（157毫克），3-(4-氟-苯磺醯基）-6-甲氧-嗒畊（247毫 克），碳酸鉀（207毫克），Pd[P(Ph)3]4(87毫克），甲苯（4毫 升），乙醇（2毫升）及水（1.5毫升）之混合物經製備及回流4小 -96- ^^本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（94 ) 時。混合物經冷卻及加水（10毫升）。然後混合物經過濾， 所得濾液以乙酸乙酯（20毫升）萃取。乙酸乙酯萃取物以水 洗滌，乙酸乙酯部分經收集及以無水硫磺鈉脫水及過濾。 濾液經收集及蒸發至乾獲得步驟A標題產物。NMR (5 4.17 (s, 3H), 7.13 (m，3H), 7.54 (m，2H)，7.70 (m，2H)， 8·17 (m，3H)。 步驟β · 6 _ (聯苯-4 -續~酿基）-2 Η -塔g井-3 -晒〇步驟A產物 使用濃鹽酸根據實例54步驟C處理獲得標題化合物。。熔點 219-220〇C。 實例69 6_卞基氧_g荅口井-3-績酿乱 步驟A : 3-芊基氧-6-氯-嗒畊。鈉金屬（3.1克）添加至苄醇 (75毫升），溫熱至50°C歷30分鐘至全部鈉金屬溶解為止。 加入3，6-二氣嗒畊（135毫莫耳）於芊醇（75毫升）之溶液。反 應混合物於100°C維持24小時。蒸發去除過量苄醇，殘餘物 以乙酸乙酯（3X100毫升）萃取，乙酸乙酯萃取物以水洗滌。 所得乙酸乙酯層經收集，脫水，過濾，濾液經蒸發獲得標 題化合物（90%，26.7克）；熔點，77-78。(：。 步驟B : 6-芊基氡-嗒畊-3-硫醇。3-芊基氧-6-氯-嗒畊（4 克），硫脲（2.8克）及異丁酮（75毫升）之混合物經製備及回流 隔夜。蒸發去除過量異丁酮，所得殘餘物以2M氫氧化鈉 (25毫升）萃取。然後氫氧化鈉溶液以乙酸乙酯（2X30毫升） 洗滌。水層經收集，加入足量濃鹽酸將pH調整至5。所得溶 液以乙酸乙酯（2X30毫升）萃取。乙酸乙酯萃取物經收集， -97- 脅本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 ____ B7 五、發明説明（95 ) 脫水，過濾，濾液經蒸發獲得標題化合物（15%，605亳 克）；熔點，155- 157°C。 步驟C : LJ7基氧-嗒畊-3-磺醯攀.〇 6-苄基氧-嗒畊-3-硫 醇（5 10毫克），甲醇（10毫升），水（10毫升）及氟化氫鉀 (1.83克）之混合物經製備及於_1〇。(3攪拌3〇分鐘。以確保溫 度不超過-10°C之速率將氣氣通入混合物。所得白黃色反應 混合物倒入冰冷水（5 0毫升），所得白色固體經過濾及風乾 獲得標題化合物（產率8 9 %，5 6 0毫克）；溶點，8 5 - 8 6。 實例70 6-『2-(4-氣-苯基）·2-氣基-乙烷磺醯某i_2H-嗒畊-3-酮 步驟A : 氯-笨基）-2-(6-甲氣-嗒畊-3-基硫烷基V乙 里。2-巯-6-曱氧-嗒畊（1.42克），4·氣-α-溴苯乙酮（10毫莫 耳，2.33克），碳酸鉀（2.76克），及二曱基曱醯胺（15毫升） 之混合物於室溫擾拌1小時。反應混合物經過濾、，殘餘物以 乙酸乙酯（2X20毫升）洗滌，合併濾液以水（2X20毫升）洗 滌。乙酸乙酯層經收集，脫水，過濾，濾液經蒸發至乾獲 得步驟Α標題化合物（96%，2.85克）；質譜，Μ + 295。 步驟B : 1-(4-氣-笨基）-2-(6-甲氣-嗒畊-3-磺醯篡V Λ 里_。步驟Α化合物（8.5毫莫耳，2.3克），MCPBA(25毫莫 耳，5.8克）及二氣曱烷（160毫升）之混合物於室溫攪拌4〇分 鐘。反應混合物内加入飽和碳酸氫鈉溶液（400毫升），二氣 甲烷層經收集，脫水，過濾，濾液經蒸發獲得步驟B標題化 合物呈白色固體（79%，2.2克）；熔點，153- 156°C。 步驟C · 6-[2-(4 -氯-苯基）-2 -氧基-乙院續酿基]荅 -98- 7 :本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公爱） /' '〇 1228415 A7 B7 五、發明説明（96 ) 畊-3-酮。步驟B化合物根據實例54步驟C經由酸水解轉成 標題化合物；（79%);熔點，>240°C。 實例71 6 -『2-(4 -氣-笨基）-2 -經-乙烧石黃酿基1 - 2 Η - 口备口井-3 -嗣 製備根據實例70製備之6-[2-(4-氣-苯基）-2-氧基-乙烷磺 醯基]-2H_嗒畊_3_酮（1.0毫莫耳，312毫克）於甲醇（10毫升） 之懸浮液。硼氫化鈉（1.5毫莫耳，55毫克）於室溫添加至懸 浮液及攪拌1小時。反應混合物經蒸發，殘餘物使用10%鹽 酸（5毫升）濕磨。所得白色沉澱經過濾及風乾獲得標題化合 物（69%，218 毫克）；熔點，178-179°C。 實例72 醛糖還原酶抑制之測定方案 試驗化合物（TC)溶液之製法，係經由將試驗化合物溶解 於20微升20%二曱亞颯（DMSO)及使用100 mM磷酸鉀緩衝 液，pH 7.0，稀釋至多種試驗化合物濃縮，典型由5 mM至 1 //M之範圍。製備”零試驗化合物”溶液，僅始於20微升 DMSO(不含試驗化合物）。醛糖還原酶活性檢定分析係於 96孔平板進行。反應（與酶基質反應）之引發之前為200微升 100 mM磷酸鉀緩衝液，pH 7.0，含125 //M NADPH及 12.5 ηΜ人類重組醛糖還原酶（瓦可化學公司，編號547-0058 1)與25微升試驗化合物溶液於24°C前培育10分鐘。反 應藉加入25微升20 mM D-甘油醛（西格瑪公司，聖路易）引 發。OD34〇之降低速率係於24°C於340 ATTC平板讀取器 (SLT實驗室儀器公司，奥地利）監視15分鐘。試驗化合物之 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1228415 A7 B7 五、發明説明（97 ) 抑制作用係以NADPH氧化速率比較未含試驗化合物樣本之 NADPH氧化速率之下降百分比測量。 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

12284 ^〇91104376 中文申請專利範圍替 號專利

年月Η ftR 7 補无 、申請專利範圍 1. 一種醫藥組合物，其包含第一化合物，其係選自： 6-(3-三氟甲基-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(4-溴-2-氟-苯磺醯基）-2Η-α荅畊-3-酮； 6-(4-三氟甲基-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2-溴-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(3,4-二氯-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(4-甲氧-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(3-溴-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(聯苯-4-磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(4’-氟-聯苯-4-磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(4f-三氟甲基-聯苯-4-磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(3’，5f-C -三氟甲基-聯苯-4 -石黃醯基）-2Η-σ荅口井-3-嗣， 6-(聯苯-2-磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(4’-三氟甲基-聯苯-2-石黃醯基井-3-酮； 6 - (2 -經-笨確酿基）-2 Η - °答p井-3 -酮’ 6-(2-氯-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(3-氯-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(2,3-二氯-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(2, 5-二氯-笨磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(4-氟-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(4-氯-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-嗣； 6-(2-氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊; 6-(2,3-二氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6 —(2,4-二氣-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

2. 3. 4. 5. 6·(2,4-二氟-笨磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6_(2,6-二氣-笨磺醯基>2H_嗒酮； 6_(2-氣-4·氟-笨磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(2->臭-4-氟-笨磺醯基卜2H-嗒畊_3-酮；以及 6-(萘-1-磺醯基）_2H-嗒畊_3-酮， 或其W驅藥或該化合物或該前驅藥之醫藥可接受鹽， 以及 第一化54勿’其係選自希樂克西（(^16〇〇乂丨|：))、羅菲克西 (i：〇feCOX1b)及依妥勒克西（et〇dc〇xlb)或其前驅藥或該化 合物或該前驅藥之醫藥可接受鹽。 如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該第一化合物 係為醛糖還原酶抑制量。 如申請專利範圍第W之醫藥組合物，其中該第二化合物 係以環氧合酶-2抑制量存在。 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中該第二化合物 係以環氧合酶-2抑制量存在。 如申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，進一步包含媒劑、 稀釋劑或載劑。 ' 6 · —種套組，其包含： 弟θ1丨型’其包含第一化合物，其係選自： 6_(3·三氟甲基-笨磺醯基）-2H-嗒畊-3-調； 6-(4U-氟-笨石黃SI基）-2H“答呼-3,； 6-(4-三氟甲基，笨磺醯基嗒畊同； 6-(2-';臭-苯石黃酿基）_211“荅口井冬酮；

-2- 8 8 8 8 A B c D 1228415 六、申請專利範圍 6-(3,4-二氯-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(4 -甲氧-苯石黃酿基17井-3-S同； 6-(3-溴-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(聯苯-4-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(4’-氟-聯苯-4-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(4’-三氟甲基-聯苯-4-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(3、5、貳-三氟甲基-聯苯-4-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(聯苯-2-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(4’-三氟曱基-聯苯-2-磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(2-羥-苯磺酿基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(2-氯-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(3-氯-苯磺醯基）-2H-嗒畊-3-酮； 6-(2,3-二氯-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2, 5-二氣-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(4-氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(4-氯-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2-氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2,3-二氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2,4-二氯-笨磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2,4-二氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2,6-二氣-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2-氣-4-氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮； 6-(2-溴-4-氟-苯磺醯基）-2Η-嗒畊-3-酮；以及 6-(蕃-1-石黃Sii基）-2Η-σ答啡- 3-ί同， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1228415 /、、申凊專利範圍 或/、蚋驅藥或5亥化合物或該前驅藥之醫藥可接受鹽， 第二劑型，其包含第二化合物，其係選自；樂克西 (celecoxib)、羅菲克西（r〇fec〇xib)及依妥勒克西 (etoricQX1b)或其前驅藥或該化合物或該前驅藥 接受鹽；以及 # j 容器。 如申凊專利範圍第i項之醫藥組合物’其係用於治療 防糖尿病併發症。 如申晴專利範圍第}項之醫藥組合物，其係用於治療或預 防心臟組織缺血。 -4- 本紙張尺度適用中g國家鮮(CNS) A4^(21G X 297公董) 一'一"' 一—