HU206714B

HU206714B - Process for producing pyridazine derivatives

Info

Publication number: HU206714B
Application number: HU902996A
Authority: HU
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; William James Zembrowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1990-05-10
Publication date: 1992-12-28
Also published as: EP0401981B1; AU5490590A; NO902070L; NZ233599A; FI93013B; HUT54683A; ES2071016T3; PT93984A; IL94302A; AU611610B2; HU902996D0; FI902335A0; US4996204A; DE69018876D1; KR920003559B1; IE901701L; ATE121743T1; NO902070D0; KR900018092A; NO173938C

Description

A találmány tárgya eljárás új piridazinon-származékok előállítására. Közelebbről meghatározva a találmány pirido-piridazmon-ecetsav-származékok új sorának előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek cukorbetegségből eredő egyes idült szövődmények (például cukorbetegek érelmeszesedéssel társuló hályogképződése, retinaelváltozása, idegbántalma) kezelésére használhatók.

Az új és hatásosabb orális antidiabetikus szerek előállításával kapcsolatos korábbi kísérletek többnyire vércukorszintet csökkentő új vegyületek szintézisére irányultak. Újabban széles körű kutatásokat végeztek olyan különféle hatékony szerves vegyületek előállítása céljából, amelyek a cukorbetegség egyes idült szövődményeinek, mint diabétesszel társuló hályogképződés, retinaelváltozás, idegbántalom és hasonlók megelőzésére vagy megállítására alkalmasak. Például Sestanj K. és munkatársai a 3 821383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük, hogy bizonyos aldóz reduktáz bénítok, mint 1,3-dioxo-lHbenz[d,e]izokinolin-2(3H)-ecetsav és egyes rokon származékai felhasználhatók ilyen célokra, bár nem ismeretes, hogy hipoglikémiás hatással rendelkeznének. Ezenfelül Brittain D. R. és munkatársai a 4251528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző aromás karbociklusos oxoftalazinil-ecetsav-származékokat írnak le, amelyek a szerzők szerint hatásos aldóz reduktáz-bénító hatással rendelkeznek. E vegyületek mind az aldóz reduktáz enzim gátlása útján hatnak, amely az emberi szervezetben elsődleges szerepet tölt be az áldozok (mint glukóz és galaktóz) megfelelő poliolokká (mint szorbit és galaktit) történő redukálásának katalizálásában. így e vegyületek galaktozémiás betegeknél megelőzik vagy csökkentik a galaktit nemkívánatos felhalmozódását a szemlencsében, és diabéteszes betegeknél a szorbit felgyülemlését a lencsében, retinában, környéki idegrendszerben és vesében. így e vegyületek megakadályozzák bizonyos idült diabéteszes szövődmények kialakulását, beleértve a szemmel kapcsolatosakat, minthogy a p’oliolok jelenléte a szemlencsében ismert módon hályogképződéshez és a lencsetisztaság elvesztéséhez vezet.

A találmány tárgya eljárás új pirido-piridazin-ecetsav származékok előállítására, amelyek mint aldóz reduktáz bénítok diabéteszes betegeknél gátolják egyes idült szövődmények kialakulását. Közelebbről meghatározva a találmány szerinti új vegyületek az (I) és (II) általános képletű 6-szubsztituált 5-oxo-6H-pirido[2,3d]piridazin-8-il-ecetsavak, illetve 7-szubsztituált-8oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-ecetsavak, 1-6 szénatomos alkil-észter-származékaik és e savak gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal alkotott bázikus sói csoportjába tartoznak. E vegyületeket az (V) általános képlettel foglaljuk össze, ahol Z dihalogén-fenil-, halogén-benzotiofenil-, halogénbenzoxazolil-, két halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált benzotiazoü lesöpört vagy (trifluormetil-fenil)-oxadiazoli]-csoport, és

Q és Q’közül az egyik nitrogénatom, és a másik

-CH=csoport.

Ezen új vegyületek aldóz reduktáz bénítok és így azzal a képességgel rendelkeznek, hogy cukorbetegeknél csökkentik vagy meggátolják a szorbitképződést a szemlencsében, retinában, vesében és a környéki idegben.

A találmány szerint különösen jelentős vegyületek egy csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek (I) általános képletében

Z dihalogén-fenil-csoportot jelent, és 1-6 szénatomos alkil-észtereik, elsősorban terc-butil-észtereik, amelyek további fontossággal bírnak a fenti savakhoz vezető közbenső termékekként, az alábbiakban leírtak szerint.

A találmány szerinti vegyületek másik fontos csoportját képezik azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol

Z jelentése szintén dihalogén-fenilcsoport, beleértve terc-butil-észtereiket is, amelyek további fontossággal rendelkeznek a fenti savakhoz vezető közbenső termékekként, az alábbiakban leírtak szerint.

A találmány szerinti vegyületek különösen fontos és jellemző, előnyös tagja a

6-[(5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il)-metil]-5-oxo6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsav,

6-[(5-fluor-benzotiazol-2-il)-metil]-5-oxo-6H-pirido [2,3-d]piridazin-8-il-ecetsav,

6-[5-(2-trifluor-metil-feniI)-l,2,4-oxa-diazol-3-il-metil]-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsav és 6-(4-bróm-2-fluor-benzil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsav.

A találmány szerinti új vegyületek előállítására használt eljárás szerint valamely (III) vagy (IV) általános képletű, a gyűrűben szubsztituálatlan nitrogénatomot tartalmazó, megfelelően helyettesített pirido-piridazinon-ecetsav-(rövidszénláncú)alkil-észtert ahol

R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (előnyösen terc-butilcsoport) Hal-CHj-Z általános képletű megfelelő aralkil- vagy heteroaralkil-halogeniddel reagáltatunk, ahol

Z jelentése azonos az (I) és (II) általános képletű végtermékekre megadottal és

Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

E reakciót általában bázikus kondenzálószer, mint alkálifém-hidrid, -alkanolát vagy -amid, vagy alkálifémalkil-aril- (például fenil)-vegyület jelenlétében hajtjuk végre közömbös poláris szerves oldószerben, előnyösen ciklusos éterben, mint dioxánban és tetrahidrofuránban, vagy ciklusos amidban, mint N-metil-pirrolidonban vagy egy Ν,Ν-dialkil-karbonsavamidban. Előnyös oldószer a dioxán és az Ν,Ν-dimetil-formamid. A reakciópartnereket általában ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk (azaz mintegy 0,80-1,25 mól halogenid reagenst a szubsztituálatlan pirido-piridazinonecetsav-észter kiindulási anyagra vonatkoztatva) és a reakciót mintegy 5°-80 °C hőmérsékleten körülbelül 6 óra alatt hajtjuk végre. A reakciót szokás szerint szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) hajtjuk végre legalább 2 óra, előnyösen 16 órás reakcióidőt alkalmazva. A nyomás nem kritikus és általában mintegy

HU 206 714 Β

0,506xl0⁵ Pa - 2,026xl0⁵ Pa nyomást, előnyösen légköri nyomást (azaz körülbelül 10⁵ Pa) alkalmazunk. A reakcióhoz szükséges kondenzálószerként a fentebb felsorolt alkálifémbázisok használhatók, amelyek elég erősek ahhoz, hogy a gyengén savas szubsztituálatlan pirido-piridazinon-ecetsav-észterrel sókat képezzenek, és elég enyhék ahhoz, hogy a reakció körülményei között a szerves molekulát ne károsítsák. Ilyen bázikus kondenzálószer például a nátrium-hidrid, lítium-hidrid és kálium-hidrid, valamint nátrium- és kálium-(rövidszénláncú) alkanolátok, mint nátrium-médiát és kálium-terc-butoxid, valamint alkálifém-amidok, mint nátrium-amid, lítium-amid, kálium-amid és mások. A reakció lezajlása után a várt pirido-piridazinon-ecetsavalkil-észterek könnyen kinyerhetők a reakcióelegyből jól ismert technikák segítségével; például a reakcióelegyet először jeges vízzel hígíthatjuk, majd híg vizes savval megsavanyíthatjuk, amikor is a várt pirido-piridazinon-észter végtermék könnyen kikristályosodik, vagy legalább kicsapódik a savas vizes oldatból. Kívánt esetben további tisztítás végezhető szilikagéloszlopkromatográfiával, előnyösen metilén-klorid/etilacetát (1:1) eluenst használva.

A fentiek szerint előállított (rövidszénláncú)alkilpirido-piridazinon-ecetsav-észterek a találmány szerinti megfelelő szabad sav végtermékké alakíthatók, például sav-katalizálta klasszikus hidrolízis útján, előnyösen tömény kénsavat vagy trifluor-ecetsavat használva szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten. Általában a savas hidrolízist mintegy 5-30 °C tartományban, körülbelül 5 perc és 6 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. A reakció végbemenetele után a várt pirido-piridazinon-ecetsav végtermék könnyen, ismert technikákkal izolálható a reakciókeverékből, így például a kivált termék leszűrése útján; a leszűrt terméket ezután bázissal extraháljuk, majd ásványi savval megsavanyítva a várt savat tiszta formában kapjuk meg. Az utóbbi szükség esetén tovább tisztítható alkalmas oldószerből, előnyösen rövidszénláncú alkanolból, mint etanolból, vagy rövidszénláncú karbonsav-észterből, mint etil-acetátból történő átkristályosítással.

A 6-szubsztituált 5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin8-il-ecetsav-észterek és a 7-szubsztituált 8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-ecetsav-észterek [(I) és (II) általános képletű vegyületek] előállításához szükséges szubsztituálatlan pirido-piridazinon-ecetsav-észter kiindulóanyagok [(III) és (IV) általános képletű vegyületek] mind új vegyületek, amelyek úgy állíthatók elő, hogy (1) az ismert 2,3-piridin-dikarbonsavhidrideket megfelelő (alkoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán vegyülettel reagáltatva a megfelelő 3-oxo-pirido[3,2e]ftirán-l-ilidén-ecetsav-alkil-észterek és a 3-oxo-pirido[2,3-c]furán- 1-ilidén-ecetsav-alkil-észterek keverékét kapjuk, majd (2) a keveréket kromatográfiával komponenseire (például a fenti észterekre) választjuk szét, és utána (3) a szétválasztott észtereket a szerves szintézis szokásos módszereivel hidrazin-hidráttal reagáltatjuk és így a kívánt kiindulóanyagokhoz jutunk. E három reakciólépést az alábbi kísérleti részben részletesen ismertetjük (lásd az A-C. preparálást).

Az említett gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sók előállítására a találmány szerint olyan bázikus reagenseket használunk, amelyek nem mérgező bázisos sókat képeznek a leírt pirido-piridazinon-ecetsav-vegyületekkel, mint például a 6-[(5-fiuor-benzotiazol-2il)-metil]-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsavval. E nem mérgező bázisos sók közé tartoznak a farmakológiailag elfogadható kationokkal, mint nátriummal, káliummal, kalciummal, magnéziummal, és hasonlókkal előállított sók. Ezek könnyen előállíthatok oly módon, hogy az említett pirido-piridazinon-ecetsav vegyületeket a kívánt, farmakológiailag elfogadható kation vizes oldatával kezeljük, majd az oldatot szárazra pároljuk, előnyösen csökkentett nyomáson. Úgy is eljárhatunk, hogy a savas vegyületek rövidszénláncú alkanolos oldatát elkeverjük a kívánt alkálifém-alkoxiddal, majd a kapott oldatot a fentiek szerint szárazra pároljuk. Mindkét esetben a reagenseket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, hogy a reakció teljesen végbemenjen és a várt végtermék kitermelése maximális legyen.

Mint említettük, a találmány szerinti pirido-piridazinon-ecetsav vegyületek mint aldóz reduktáz bénítok gyógyászatilag alkalmazhatók bizonyos idült diabéteszes szövődmények gyógyítása céljából, minthogy a vegyületek jelentős mértékben képesek csökkenteni a szemlencse és az ülőideg szorbitszintjét diabéteszes betegnél. A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek orálisan, helyileg és parenterális úton alkalmazhatók. E vegyületeket általában mintegy 0,05 mg - 25 mg/testtömeg-kg/nap dózisban adagoljuk, bár szükség esetén ettől eltérő dózisok is alkalmazhatók, függően a kezelendő beteg testtömegétől és állapotától, valamint a választott alkalmazás sajátos módjától.

A vegyületeket önmagukban, vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal összekeverve alkalmazhatjuk a fentebb leírt adagolási módok egyikével, és az adagolás egyedi vagy többszörös dózisok formájában történhet. Közelebbről meghatározva a találmány szerinti vegyületek számos dózisformában alkalmazhatók, azaz különböző, gyógyszerészetileg elfogadható közömbös hordozóanyagokkal keverhetők össze tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, pirulák, kemény, cukorbevonatos tabletták, porok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók alakjában. A hordozóanyagok közé szilárd hígítók vagy töltőanyagok, steril vizes közegek vagy különböző nem mérgező szerves oldószerek tartoznak. Az ilyen dózisformákban a találmány szerinti vegyületeket általában mintegy 0,5-90 tömegszázalék koncentrációban alkalmazzuk a teljes készítmény tömegére vonatkoztatva, a kívánt egységdózisok előállítása céljából.

Orális alkalmazáshoz különböző segédanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalciumfoszfátot tartalmazó tabletták használhatók különböző szétesést elősegítő anyagokkal, mint keményítővel, előnyösen burgonya- vagy tápiőkakeményítővel, alginsavval, és egyes komplex szilikátokkal, valamint kötő3

HU 206 714 Β anyagokkal, mint polívinilpirrolidonnal, zselatinnal és arab mézgával együtt. Ezenfelül a tabletták előállításához gyakran alkalmazunk síkosítóanyagokat, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Hasonló típusú szilárd készítmények töltőanyagként is használhatók lágy és kemény zselatinkapszulákban; az ilyen anyagok közül előnyben részesítjük a nagy molekulatömegű polietilénglikolokat. Ha vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket alkalmazunk orálisan, a hatóanyag különböző édesítő vagy ízesítő anyagokkal, színezékkel vagy festékkel, és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendál őszeire 1 is elkeverhető hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival együtt.

Parenterális alkalmazáshoz a pirido-piridazinon-ecetsav vegyűleteket (beleértve az észtereket) szezám- vagy földimogyoróolajban vagy vizes propilénglikolban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk, vagy a fentebb említett megfelelő vízoldható alkálifém- vagy alkáliföldfémsók steril vizes oldatait alkalmazzuk. Az ilyen vizes oldatok szükség esetén megfelelően pufferezhetők és a folyékony hígító elegendő mennyiségű sóval vagy glukózzal előzetesen izotóniássá tehető. E sajátos vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális injekciókhoz. A használt steril vizes közegek könnyen előállíthatók jól ismert standard eljárások segítségével. Ezenfelül a pirido-piridazinonecetsav vegyületek helyileg is alkalmazhatók 0,5-2,0%os szemcseppek foimájában.

A találmány szerinti vegyületek idült diabéteszes szövődmények gyógyítására történő alkalmazhatóságát egy vagy több standard biológiai vagy farmakológiai próba segítségével határozzuk meg, azaz (1) meghatározzuk az izolált áldoz reduktáz enzim aktivitását gátló képességüket; (2) meghatározzuk akut streptozotocinkezeléssel diabéteszessé tett patkányok ülőidegében és szemlencséjében a szorbitfelhalmozódást csökkentő vagy gátló képességüket; (3) meghatározzuk krónikus streptozotocinkezeléssel diabéteszessé tett patkányoknál az ülőidegben és a lencsében már megemelkedett szorbitszintet normalizáló képességüket; (4) akut galaktozémiás patkányokon meghatározzuk a szemlencse galaktitképződését gátló vagy megelőző képességüket, és (5) krónikus galaktozémiás patkányokon meghatározzuk a hályogképződés késleltetésére és a lencsehomály súlyosságának csökkentésére irányuló képességüket.

A. preparálás

29,8 g (0,200 mól) kereskedelmileg kapható 2,3-piridin-dikarbonsavanhidrid és 75,2 g (0,200 mól) (tercbutoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán keverékét 1000 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) 60 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban közel szárazra pároljuk, és a maradékot 2,0 kg szilikagélen kromatografáljuk, metilénklorid/etil-acetát (49:1) eluenst használva. Az elválasztott eluált frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával elemzzük és végül két különböző terméket izolálunk.

A kevésbé poláris terméket (2,09 g kitermelés) A terméknek nevezzük és E- vagy Z-3-oxo-pirido[2,3cjfurán-l-ilidén-ecetsav-terc-butil-észter ['H-NMR (CDC1₃, 250 MHz) 1,6 (s, 9H), 6,1 (s, IH), 7,8 (dd, J=6Hz, IH), 8,40 (dd, J,=6Hz, J₂-1Hz, IH), 9,1 (dd, Ji=6Hz, J₂=1Hz, IH)] és E-3-oxo-pirido[3,2-c]furán-lilidén-ecetsav-terc-butil-észter ['H-NMR (CDC1₃, 250 MHz) 1,5 (s, 9H), 6,2 (s, IH), 7,9 (dd, J=6Hz, IH), 9,0 (dd, J,=6Hz, IH), 9,2 (d, J=12Hz, IH)] 1:1 tömegarányú keverékeként azonosítjuk. E terméket nem választjuk szét a tiszta komponensekre.

A polárisabb terméket (14,1 g kitermelés) B termékként jelöljük meg és E-3-oxo-pirido[3,2-c]furán-lilidén-ecetsav-terc-butil-észter és Z-3-oxo-pirido[2,3cjfurán-l-ilidén-ecetsav-terc-butil-észter mintegy 1:10 tömegarányú keverékeként azonosítjuk. E terméket tisztítás céljából 500 g szilikagélen újrakromatografáljuk, majd metilén-klorid/etil-acetát (9:1) eleggyel eluáljuk. A korán megjelenő frakciókat vákuumban bepárolva 1,89 g (4%) tiszta Ε-3-oxo-pirido[3,2-c]furán-1 -ilidén-ecetsav-terc-butil-észtert kapunk; olvadáspont 113-114 °C. Az így kapott, utóbb eluált frakciók bepárlása útján 11,5 g (23%) tiszta Evagy Z-3-oxo-pirido[2,3-c]furán-l-ilidén-ecetsav-tecbutil-észtert kapunk; olvadáspont 118 °C.

B. preparálás g (0,04 mól) E- vagy Z-3-oxo-pirido[2,3-c]furán-l-ilidén-ecetsav-terc-butil-észtert (az A. preparálás 118 °C-on olvadó terméke) 25 ml etanolban oldunk és keverés közben, cseppenként 10 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá, majd a kapott oldatot 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk az etanol eltávolítása céljából, a kapott maradékot vízzel hígítjuk, majd annyi 10% vizes sósavoldatot adunk hozzá, hogy a vizes oldat végső pH-ja körülbelül 6,0 legyen. A kivált szilárd terméket szívatás közben leszűrjük és tömegállandóságig szárítjuk. 8,9 g (85%) tiszta terc-butil-5-oxo-6H-pirido[2,3d]piridazin-8-il-acetátot kapunk; olvadáspont 178— 179 °C.

C. preparálás

1,85 g (7,5 mmól) E-3-oxo-pirido[3,2-c]-furán-l-ilidén-ecetsav-terc-butil-észtert (az A. preparálás 113— 114°C-on olvadó terméke) 10 ml etanolban oldunk és keverés közben, óvatosan 0,3 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá, majd a kapott oldatot 1 órán át óvatosan visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk az etanol eltávolítása céljából, és a folyékony maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, majd annyi 10% vizes sósavoldatot adunk hozzá, hogy az oldat végső pH-értéke körülbelül 2,0 legyen. A kivált szilárd terméket szűréssel összegyűjtve és levegőn megszárítva 1,36 g (69%) tiszta terc-butil-8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-acetátot kapunk; olvadáspont 186-188 °C.

1. példa

500 mg (2 mmól) terc-butil-5-oxo-6H-pirido[2,3d]piridazin-8-il-acetátot (a B. preparálás terméke)

HU 206 714 Β

5,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, mely utóbbi 250 mg (2,2 mmól) kálium-terc-butoxidot tartalmaz. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten (20 °C) hozzáadunk 550 mg (2,2 mmól) 2-klór-metil5-trifluor-metil-benzotiazolt, majd az oldatot körülbelül 16 órán át keverjük. Ezután keverés közben a reakciókeveréket 20 ml jeges vízre öntjük, majd annyi 10% sósavoldatot adunk hozzá, hogy a végső vizes oldat pH-ja kb. 5,0 legyen. A kivált nyers szilárd terméket szívatás közben leszűrjük és szilikagélen tovább tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát (1:1) elegyet használva. Ily módon végül 660 mg (69%) tiszta tercbutil-6-(5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-Íl-acetátot kapunk; olvadáspont 121-122 °C.

2. példa

Megismételjük az 1. példában leírt eljárást azzal a különbséggel, hogy 2-klór-metil-5-trifluor-metil-benzotiazol helyett 2-klór-metil-5-fluor-benzotiazolt használunk, az 1. példában megadott mólarányokat alkalmazva. Megfelelő végtermékként terc-butil-6-(5-fluorbenzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot kapunk;

’H-NMR (CDC1₃, 250 MHz) 1,4 (s, 9H), 4,05 (s, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,1 (m, IH), 7,7 (m, 2H), 8,7 (m, IH), 9,1 (m, IH).

3. példa

Megismételjük az 1. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-metil-5-trifluor-metil-benzotiazol helyett 2-klór-metil-5,7-difluor-benzotiazolt használunk a korábban megadott mólarányokban. Megfelelő végtermékként terc-butil-6-(5,7-difluor-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8il-acetátot kapunk; olvadáspont 139 °C.

4. példa

Megismételjük az 1. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-metil-5-trifluor-metil-benzotiazol helyett 5-bróm-2-bróm-metiI-benzoxazolt használunk, a korábbi mólarányokban. Megfelelő végtermékként terc-butil-6-(5-bróm-benzoxazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot kapunk; ’H-NMR (CDC1₃, 250 MHz) 1,4 (s, 9H), 4,0 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,65 (m, IH), 7,8 (d, J=4Hz, IH), 8,7 (m, IH), 9,1 (m, IH). A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 85%-a.

5. példa

Megismételjük az 1. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-metil-5-trifluor-metil-benzotiazol helyett 4-klór-2-klór-metil-benzotiofént használunk, azonos mólarányokat alkalmazva. A kapott megfelelő végtermék terc-butil-6-(4-klór-benzo-tiofén2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetát; olvadáspont 45-50 °C. A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 58%-a.

6. példa

Megismételjük az 1. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-metil-5-trifluor-metil-benzotiazol helyett 3-klór-metil-5-(2-trifluor-metil-fenil)1,2,4-oxadiazolt használunk azonos mólarányokban. A kapott megfelelő végtermék terc-butil-6-[5-(2-trifluormetil-fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]-piridazin-8-il-acetát, olvadáspont 90-92 °C. A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 51 %-a.

7. példa

Megismételjük az 1, példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 2-klór-metil-5-trifluor-metil-benzotiazol helyett 4-bróm-2-fluor-benzil-bromidot használunk a korábban megadott mólarányokban. Megfelelő végtermékként terc-butil-6-(4-bróm-2-fluor-benzil)5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot kapunk; olvadáspont 117-119 °C. A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 95%-a.

8. példa

630 mg (2,4 mmól) terc-butil-8-oxo-7H-pirido[2,3d]piridazin-5-il-acetátot (a C. preparálás terméke) 310 mg (2,8 mmól) kálium-terc-butoxidot tartalmazó 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk keverés közben, majd hozzáadunk szobahőmérsékleten 800 mg (3 mmól) 4-bróm-2-fluor-benzil-bromidot, és az oldatot körülbelül 1 órán át keverjük. Ezután keverés közben a reakcióelegyet 50 ml jeges vízre öntjük, majd annyi vizes sósavoldatot adunk hozzá, hogy a végső vizes oldat pH-ja körülbelül 2,0 legyen. A kivált nyers szilárd terméket szívatás közben leszűrjük (1,0 g kitermelés), és szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, metilén-klorid/etil-acetát (1:1) eluenst használva. Végül 600 mg (56%) tiszta terc-butil-7-(4-bróm-2-fluor-benzil)-8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-acetátot kapunk; olvadáspont 121-122 °C.

9. példa

Megismételjük a 8. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 4-bróm-2-fluor-benzil-bromid helyett 2-klór-metil-5-trifluor-metil-benzotiazolt használunk a korábbi mólarányokban. Megfelelő végtermékként terc-butil-7-(5-trifluor-metiI-benzotiazol-2-il-metil)-8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-acetátot kapunk; olvadáspont 124 °C. A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 49%-a.

10. példa

660 mg (1,4 mmól) terc-butil-6-(5-trifluor-metilbenzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot (az 1. példa terméke) 2,0 ml jéghideg tömény kénsavban oldjuk, szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) 5 percen át keverjük, majd a reakciót 10 ml jeges vízzel hirtelen leállítjuk. A kivált szilárd csapadékot szívatás közben leszűrjük, majd 10% vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A lúgos vizes kivonatot 2x5 ml dietil-éterrel mosva és a tisztított vizes oldatot 10% sósavoldattal 2,0 pH-ig megsavanyítva csapadék képződik. A szilárd terméket

HU 206 714 Β szívatás közben leszűrve és etil-acetátból kristályosítva 310 mg (53%) tiszta 6-(5-trifluor-metil-benzotiazol-2il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]píridazin-8-il-ecetsavat kapunk; olvadáspont 168-169 °C.

11. példa

Megismételjük a 10. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként terc-butil-6-(5trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetát helyett terc-butil-6-(5-trifluor-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido-[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot (a 2. példa terméke) használunk, a korábbi mólarányokat alkalmazva. Megfelelő végtermékként 6-(5-fluor-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6Hpirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsavat kapunk; olvadáspont 219 °C. A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 28%-a.

12. példa

Megismételjük a 10. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként terc-butil-6(5,7-difluor-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetát helyett terc-butil-6-(5,7-difluor-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido-[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot (a 3. példa terméke) használunk, a korábbi mólarányokat alkalmazva. Megfelelő' végtermékként 6-(5,7-difluor-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo6H-pirido[2,3-d]-piridazin-8-il-ecetsavat kapunk; olvadáspont 196-197 °C. A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 27%-a.

13. példa

Megismételjük a 10. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként terc-butil-6-(5trifluor-benzotiazol-2-il-metiI)-5-oxo-6H-pirido-[2,3d]piridazin-8-il-acetát helyett terc-butil-6-(5-brómbenzoxazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]-piridazin-8-il-acetátot (a 4. példa terméke) használunk, a korábban megadott mólarányokban. Megfelelő végtermékként 6-(5-bróm-benzoxazol-2-il-metil)-5-oxo-6Hpirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsavat kapunk; olvadáspont 218 °C.

14. példa

Megismételjük a 10. példa eljárását, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként terc-butil-6-(5-trifluormetil-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-iI-acetát helyett terc-butil-6-(4-klór-benzotiofén-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-5-ilacetátot (az 5. példa terméke) használunk, a korábbi mólarányokban. Megfelelő végtermékként 6-(4-klórbenzotiofén-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsavat kapunk; olvadáspont 169-171 °C.A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 40%-a.

15. példa

Megismételjük a 10. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként terc-butil-6-(5trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil-5-oxo-6H-pirido [2,3-d]piridazin-8-il-acetát helyett terc-butil-6-[5-(2trifluor-metil-fenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-5-oxo6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot (a 6. példa terméke) használunk, azonos mólarányokat alkalmazva. Megfelelő végtermékként 6-[5-(2-trifluor-metil-fenil)l,2,4-oxadiazol-3-il-metil]-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsavat kapunk; olvadáspontja 240 °C. A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 41%-a.

76. példa

Megismételjük a 10. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulóanyagként terc-butil-6-(5trifluor-metil-benzotiazol-2-iI-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetát helyett terc-butil-6-(4bróm-2-fluor-benzil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin8-il-acetátot (a 7. példa terméke) használunk, a korábbival azonos mólarányokban. Megfelelő termékként

6- (4-bróm-2-fluor-benzil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-ecetsavat kapunk; olvadáspont 194-195 °C.A tiszta termék kitermelése az elméleti érték 26%-a.

7. példa

Megismételjük a 10. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy 600 mg terc-butil-6-(5-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetát helyett 500 mg (1,1 mól) terc-butil-7(4-bróm-2-fluor-benzil)-8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-acetátot (a 8. példa terméke) használunk, azonos mólarányokat alkalmazva. 400 mg (93%) tiszta

7- (4-bróm-2-fluor-benzil)-8-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-ecetsavat kapunk; az olvadáspont 198 °C, etanolból történt átkristályosítás után.

18. példa

A 10-16. példák szerint előállított következő pirido-piridazinon-ecetsav vegyületek aldóz reduktáz enzimet csökkentő vagy gátló képességét Hayman S. és munkatársai eljárásával [J. Bioi. Chem. 240, 877 (1965)] vizsgáljuk, Sestanj K. és munkatársai (3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) módosítását alkalmazva. Szubsztrátként minden esetben emberi placentából nyert, részlegesen tisztított aldóz reduktáz enzimet használunk. Az egyes vegyületekkel kapott eredményeket az enzimaktivitás %-os gátlásaként adjuk meg, a vizsgált különböző koncentrációszintekre vonatkoztatva:

Vegyület	Gátlás (%)
io-⁵m	10+M	10“⁷M
10. példa terméke	88	81	74
11. példa terméke	94	91	90
12. példa terméke	75	65	39
13. példa terméke	93	87	31
14. példa terméke	80	60	8
15. példa terméke	77	72	43
16. példa terméke	86	76	30

HU 206 714 Β

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (V) általános képletű vegyületek vagy (1-6 szénatomos)-alkil-észter-szánmazékaik és gyógyszerészetileg elfogadható kationokkal képzett sóik előállítására, ahol

Z dihalogén-fenil-, halogén-benzotio-fenil-, halogénbenzoxazolil-, két halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált benzotiazolilcsoport vagy (trifluormetil-fenil)-oxadiazolil-csoport, és

Q és Q’közül az egyik nitrogénatom, és a másik -CH=csoport, azzaljellemezve, hogy egy (ΠΙ) vagy (IV) általános képletű, megfelelően helyettesített pirido-piridazinonecetsav-(rövidszénláncú)-alkil-észtert - ahol R’ 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelentHal-CH₂-Z általános képletű megfelelő aralkil- vagy hetero-aralkil-halogeniddel reagáltatunk, ahol

Z jelentése megadott és

Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, bázikus kondenzálószer jelenlétében, és így (1-6 szénatomos alkil)-6-szubsztituált-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il-acetátot vagy (1-6 szénatomos alkil)-7szubsztituált-8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-acetátot kapunk, majd kívánt esetben a kapott észtert megfelelő (V) általános képletű szabad savvá hidrolizáljuk, és kívánt esetben a savat gyógyszerészetileg elfogadható kationnal alkotott bázikus sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) vagy (IV) általános képletű pirido-piridazinon-ecetsav-észter kiindulóanyagot és a Hal-CH₂-Z általános képletű aralkil- vagy heteroaralkil-halogenidet - ahol Hal és Z az 1. igénypont szerinti - ekv molekuláris mennyiségekben alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém-(rövidszénláncú)-alkanolátot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót a reakció körülményei között közömbös, poláris szerves oldószerben hajtjuk végre mintegy 5-80 °C hőmérséklet-tartományban.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-rövidszénláncú-alkánsav-amidot használunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakcióban kapott (1-6 szénatomos alkil)-6-szubsztituált-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-5-il-acetáton vagy az (1-6 szénatomos alkil)-7szubsztituált-8-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin5-il-acetáton savval katalizált hidrolízist hajtunk végre.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savval katalizált hidrolízist vizes kénsav jelenlétében, 5-30 °C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (V) általános képletű vegyület terc-butil-észterének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(5-fluor-benzotiazol-2-il-metil)-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin8-il-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk.