PT93984B

PT93984B - Processo para a preparacao de derivados piridazinona

Info

Publication number: PT93984B
Application number: PT93984A
Authority: PT
Inventors: Banavara Lakshmana Mylari; William James Zembrowski
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1990-05-09
Publication date: 1996-11-29
Also published as: NO173938B; JPH0631235B2; ZA903564B; ES2071016T3; JPH035481A; PT93984A; NZ233599A; KR920003559B1; AU5490590A; ATE121743T1; IL94302A; HU902996D0; EP0401981A1; NO173938C; EP0401981B1; FI93013B; AU611610B2; HU206714B; DE69018876T2; FI93013C

Description

DESCRITIVA

DA

PATENTB DE INVENÇÃO

NC 93.984

NOME :

PFIZER INC., norte-americana, industrial, em 235 42nd Street, New York, N.Y., Estados Unidos da América do Norte

EPÍGRAFE* PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS PIRIDAZINONA

INVENTORES* BANAVARA LAKSHMANA MYLARI, WILLIAM JAMES ZEMBROWSKI

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da Unlào de Parle de 20 de Março de 1883.

de Maio de 1989 sob o No. 350.417 nos Estados Unidos da América do Norte

PFIZER INC.

PROCESSO PARA A PREPARAçSO DE DERIVADOS PIRIDAZINONA

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de uma série de novos compostos ácido ó-substi.tuido-5~o;;o-óH-piridoE2,3-d 3 pir idazina-S-i lacéticc· e ácido

7-substi tuido-9-oxo-7H-piridoC2,3-d3 piridazina-5-i1acético, incluindo os seus derivados ester C,-C, alquilo, bem como os sais 1 ó básicos dos referidos ácidos com catiSes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos membros típicos incluem os ácidos em que o anel substituinte está sempre ligado ao átomo de azoto disponível do anel e é ou um grupo aralquilo ou um grupo heteroara1qui1o inferior. Estes compostos sS-o úteis na terapia como inibidores de reducta.se da aldose para o controla de certas complicações diabetes crónicas. □ referido processo é essencialmente caracterizado por se fazer reagir um éster alquilo inferior de ácido pirido-piridazinona acético apropriadamente substituído de f òrmula:

em qu.e X e Y -são cada um R é por exemplo hidrogénio ou metilo; W é por exemplo -(CH^)^- em que n é zero ou u.m; X é por exemplo hidrogénio, Y é oxigénio ou enxofre; e Z é por exemplo fenilo, com um halogeneto de -aralquilo ou heteroaralquilo apropriado de fórmula HalRCHWZ, onde R, W (incluindo R e W quando tomados em conjunto) e Z são cada um como previamente definidos e Hal é ou cloro, bromo ou iodo.

J

Este invento diz respeito a novos derivados pi ridas inana. Mais particularmente, diz respeito a novas séries de compostas de ácida pirido-piridazinana. Estes compostos são úteis no contrai de certas complicações crónicas provenientes de diabetes mellitus (e. q., cataratas diabéticas, retinopatia, nefropatia e neuropatia)„

Tentativas anteriores para obter novos e melhores agentes antidiabéticos orais tem, na maior parte, envolvido um •esforço para sintetizar novos compostos que fazem baixar os niveis ide açúcar no sangue. Mais recentemente, foram efectuados vários estudos que dizem respeito ao efeito de vários compostos orgânicos para evitar ou parar certas complicações diabetes crónicas, tal como catarats diabéticas, nefropatia, neuropatia e retinopatia, etc. Por exemplo, K. Sestanj et al. in U. S„ Patent No» 3»821.3S3 divulgam que certos inibidores de reducta.se aldose tal como ácido i,3-dioxo-lH-benzCd,e1isoquino1ina-2(3H)-acético e alguns seus derivados com eles relacionados de perto são úteis para estes fins mesmo que embora eles não sejam conhecidos como hipog1icémicos. Adicionalmente, D. R. Brittain et al. in U. S. Patent No. 4.251.528 divulgam vários compostos ácido carboxi1ico aromático oxoftalaziní1 acético, os quais são assinalados como possuindo propriedades úteis reductoras de reductase aldose. Estes compostos funcionam todos por inibição da actividade da enzima reductase aldose, a qual é prímariamente responsável pela cataiização da reducção das aldoses (tal como glicose e galactose) nos poli.óís correspondem tes (tal como sorbitol e galactitol) no corpo humano. Deste modo, as acu.mulaçSes não desejadas de galactitol no cristalino de indivíduos galactosémicos e o sorbitol no cristalino, retina, sistema nervoso periférico e rim de indivíduos diabéticos, são evitadas- ou reduzidas. Como resultado, estes compostos controlam certas complicações diabéticas crónicas, incluindo as de natureza ocular, uma vez que já se sabe na

arte que a	presença de polióis	no crist	alino do	olho cunduz à
formação de	cataratas e à conc	omi tante	perda de	claridade do
cristalino.
0	presente invento diz	respei to	a certos	novos compos-
tos ácido	pirido-piridazinona	acético	úteis como inbidores

reductase aldose para o control de certas complicações crónicas que ocorrem num indivíduo diabético. Mais especificamente, os novos compostos deste invento são seleccionados entre o grupo formada por ácidos 6-substituido-5-oxo-óH-piridol2,3-d1 piridazina -8-ilacético e ácidos 7-substituidQ-8-oxo-7H-piridoC2,3-d3piridazina-5-ilacético de fórmulas:

I II e os seus derivados éster Cj-C^ alquil, bem como os sais básicos dos referidos ácidos com catiões farmaceuticamente aceitáveis, em que R é hidroqénio ou metil; W é —(CH₇) — em que n é zero ou um; ou R e W, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono central ao qual estão ligados para formar RCHW, completam um grupo vinil; X é hidrogénio, fluor, cloro, bromo, trif1uorometi1, 'Y e uxígénio ou

Cj-C^ alquil, alcoxi ou C^-C^ alquiltio;

enxofre; e Z é fenil, tiazolofeni 1 , trifluororneti1~ tiazolofeni1, benzoticsf eni 1 , benzoxazol i 1 , benzotiazol i 1 , fenil— cxadiazoli1, tiazolopiridinil, oxazolopiridinil, imidazopiridirtil, triazolopiridini 1 ou indolil, em que os referidos grupos fenil, benzotiofeni1, benzoxazolil, benzotiazoli1 e feniloxadiazoi são cada um substituídos com até dois substituintes idênticos ou não idênticos sobre o anel benzeno, sendo os referidos substituintes idênticos fluor, cloro, bromo, trifluorometil, C^-C^ alquil ou C.-C. alcoxi e sendo os; referidos su.btituintes não *T idênticos fluor, cloro, bromo, trifluororneti1, metil, metoxi ou hidroxi. Estes novos compostos são inibidores de reductase aldose e possuem, portanto, a capacidade para reduzir ou inibir a formação de sorbitol no cristalino e nervos periféricos de indivíduos diabéticos.

invento é o de benzoxazol-2-il , fórmula I em oue Z é

Um grupo de compostos do presente fenil, tienzotiof en-2—i 1 , benzotiazol-2-il ou fenil-1,2,4-oxadiazol-2-i1, incluindo os seus derivados substituídos no anel benzeno bem como os seus ésteres de alquil inferior. Os compostos preferidos dentro deste grupo incluem os ácidos em que R e X são cada um hidrogénio, Y é oxiqénio, W é ~(CH^) - em que π é zero e Z é o anel fenil substituido, e também incluem os seus ésteres butil terc iàr io, os quais tem valor adicional como intermediários que conduzem à produção dos ácidos acima referidos numa maneira que será a seguir descriOutrc grupo de compostos do presente invento com interesse é o de fórmula II em que Z é fenil, benzotiofen-2-i1, bert zoxazol-2-i 1 , benzotiazol-2-i1 ou f en i 1-1,2,4-oxadiazol-2-i 1 , incluindo os seus derivados substituídos no anel benzeno bem como os seus ésteres de Cj-C^ alquil inferior. Os compostos preferidos ~b dentro deste grupo incluem os ácidos em que R e X são cada um hidrogénio, Y é oxigénio, W é -(CH^,) - em que n è zero e 2 é c anel fenil substituído, e também incluem os seus ésteres butil terciário, os quais tem valor adicional como intermediários que conduzem à produção dos ácidos acima referidos numa maneira que será a seguir descrita.

De interesse especial são os compostos típicos e preferidos membros do invento tal como ácido 6-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-i1meti 1)-5—oxo-óH-pi rido12,3-d 3 pi ridaz ina-6-i1acético, ácido 6-(5-f luorobenzotiazol-2-i Imeti I )-5-o;;a~óH-pirido12.3- d 1 pi ridaz ina-S-i1 acético, ácido 6-15-(2-trif luorometil fenil ) -1,2,4-oxadiazol-3-iImeti1)-5-oxo-òH-pirido 12,3-d 3 piridazina-Silacético e ácido 6-(4-bromo-2-fluorobenzi1)-5-oxo—óH-pirido12.3- d3 piridaz ina-S-í1acético.

De acordo com o processo empregado para a preparação dos novos compostos deste invento, um éster alquil inferior de ácido pirido-piridazinona apropriadamente substituído (tendo um átomo de azoto no anel disponível não substituído) de fórmulas

III

IV _Τ_ em que X e Y são cada um como previamente definidos e R' é -C^ alquil (e é de preferencia butil terciário ), reagiu com o halogeneto de aralqu.il ou heteroa.ra.l qui 1 apropriado escolhido de fórmula HalRCHWZ, onde R, W (incluindo R e W quando tomados em conjunto) e Z são cada um como previamente definidos nas fórmulas de estrutura I e II para os produtos finais e Hal é ou cloro, bromo ou iodo. Esta reacção é normalmente efectuada na presença de um agente de condensação básico tal como um hidreto de metal alcalino, alcanolato ou amida, ou um composto de metal alcalino-aril alquil (e. g., fenil) e é normalmente efectuada num solvente orgânico polar inerte à reacção, usando de preferencia um éter ciclico tal como dioxano e tetrahidrofurano ou uma amida ciclica tal como N-meti1 pirrolidona ou uma das N,N-di-(alqui1 inferior) alcanoamidas inferiores. Os solventes preferidos incluem especificamente solventes tal como dioxano e Ν,N-dimeti1~ formamida. Em geral, empregamos quantidades substancialmente equimolares de reactante e reagente (i. e. , de cerca de <3,8© a. cerca de 1,25 mole de reagente halogeneto em relação ao material de partida éster de ácido pirido-piridazinona não substituída) e a reacção é efectuada a u.ma temperatura qu.s está na gama de cerca de 5*C. até cerca de 80^,:‘C. durante um período de cerca de sete a cerca de 64 horas. A reacção é normalmente efectuada à temperatura ambiente (ca. 20*0 durante um periodo de tempo que é normalmente de cerca de duas até cerca de íó horas. A pressão da reacção não é critica para este fim e, em geral, a. reacção será efectuada a uma pressão que está na gama de cerca de 0,5 a 2,0 atmosferas, e de preferencia a cerca da pressão ambiente (i. e., a cerca de uma atmosfera). Os agentes de condensação básicos necessários para a reacção são todos seleccionados entre a classe de bases de metal alcalina, previamente enumeradas, as quais são suficientemente fortes para formar sais com o éster levemente acidica de ácido pirido-piridazinona não substituído mas ainda su.f i cien temente suave para não degradar a molécula, orqa.nica sob

-Βas condiçSes da reacção. Tais açerites de condensação básicos incluem, por exemplo, hidreto ds sódio, hidreto de litio e hidreto de potássio, etc., bem como alcanolatos inferiores de siódio e potássiotal como .metilato terc .-butóxido de sódio e potássio, bem como amidas de metal alcalino tal como sodamida, ·' amida de litio, amiada de potássio, etc. Após completação da reacção, os desejados ésteres alquil de ácido pirido-piridaz.inona acético sáo prontamente recuperados a partir da mistura reagente com o uso de técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas da arte, e„ g., a mistura reagente pode sar primeira diluida coro

J á.gu.a gelada e a seguir acidificada com ácido aquosa diluido, após o que o desejado produto final éster pirido-piridazinona cristaliza. prontamente ou pelo menos precipita a partir da referida solução aquosa acidificada. A purificação adicional pode ser a seguir efectuada, se assim o desejarmos, por meio de cromatografia cie coluna sobre silica gel, empregando de preferencia como eluente cloreto de meti 1eno/acetato de etilo (1:1 em volume).

A conversão dos ésteres alquil inferior de ãcido pirido-piridazinona acético, preparados como acima descrito, nos correspondentes produtos finais de ãcido livre do presente invento é a seguir prontamente efectuada numa maneira mais conveniente, viz., por realização da hidrólise via o meio clássif co de catálise por ácido, usando de preferencia ácido sulfu.rico concentrado ou ácido trifIuoroacético a temperaturas que variam entre inferiores até cerca da temperatura ambiente. Em geral, a reacção de hidrólise catalisada por ácido é efectuada a qualquer } temperatura que varia entre cerca, de 5*C. até cerca de 30*C.

durante um periodo de cerca de cinco minutos a cerca de seis horas. Após completação da reacção, o desejado produto final ácido pirido-piridazinona acético é a seguir facilmente isolado a partir da mistura reagente por cim processo padrão, tal como, por exemplo, por filtração do produto precipitado assim obtido,

-9sequido par extracção com uma base e a seguir reacidificaçSo com um ácida mineral para obtermos o composto ácido desejado na forma final pura. A purificação adicional do última material, se necessário, pode ser efectuada. por meio de recristalização a partir de um solvente apropriado, usando de preferencia um alcanol inferior tal como etanol ou um éster de ácido alcanóico inferior tal como acetato de etilo.

Os compostos do invento em que Z de fórmula estrutural I ou II é hidroxifeni1 podem ser prontamente preparados a partir dos compostos correspondentes onde Z é metoxifenil por desalqu.ilação simples do mesmo de acordo com técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas da arte. Por exemplo, o uso de tribrometo de boro converte prontamente os compostos de ácido ó-benzi 1 ~5~o :·;□·~6H--pir idoCS, 3-d 1piridacina-Q-i1 acético (de fórmula estrutural II) tendo um grupo metoxi na posição para da metade fenil, nos correspondentes compostos p-hidroxi. Além disso, certos compostos do inventa de fórmula estruturai I onde Z é alcoxifeni1 e o referido substituinte anel é alcoxi inferior de mais do que um átomo de carbono podem a. 1 ternativamen te ser preparadas a partir dos compostos metoxi correspondentes, primeiro por conversão dos mesmos nos derivados hidroxi correspondentes e a seguir alquilação dos últimos com, por exemplo, iodeto de etilo ou brometo de isoprupilo numa maneira bem conhecida dos especialistas da arte.

Como previamente indicado, os produtos finais ácido pirido—piridazinona acético de fórmulas de estrutura I e II podem ser usados tal qual para os fins terapêuticos deste invento ou então eles podem simplesmente ser convertidos' nos seus correspondentes derivados éster (Cj-C^) alquil inferior de acordo com técnicas convencionais. Os ésteres alquil inferior dos ácidos pirido-piridacinona acético deste inventa são em geral preparados por condensação do ácido com o álcool apropriado na presença de um catalizador ácido de acordo com processo orgânico convencionai. Este método oferece uma via fácil para os ésteres que não são prontamente obtidos na etapa processual principal.

Os materiais de partida éster de ácido pirido-piridazinona acético não substituidos (de fórmulas de estrutura III e IV) necessários para a preparação de ésteres de ácidos ó-substituido-5-oxo-óH-piridoC2,3-d3piridaz ina-8-i 1 acético e 7-substitu.ido-8-oxo“7H-piridoC2,3-d3piridazina-5-ilacético (de fórmulas de estrutura I e II) na primeira etapa processual deste invento sâo todos compostos novos os quais são preparadas por (1) reacção dos anidridos conhecidos de ácido 2,3-piridinedicarboxi1ico com o composto apropriado (aIcoxicarboniImeti1eno)trifeni1fosforano para obtermos uma mistura formada (essencial men te pelos correspondentes ésteres alquil de ácido 3-oxa-piridoC3,2-e3furan-l-i1ideno acético, seguido por (2) separação cromatografica da última mistura nas suas partes componentes (viz., os ésteres acima referidos) e a segu.ir (3) reacção dos referidos ésteres separados com hidrato de hidrazina, de acordo com métodos convencionais de sintese orçanica, para formar os desejados materiais de partida. Estas tres etapas da reacção sáo a seguir descritas em detalhe na secção experimental da presente especificação (ver Preparações A-C) .

As bases químicas que são usadas como reagentes neste invente: para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis acima mencionados são as que formam sais básicos não tóxicos com os aqui descritos compostos de ácido pirido-piridazinona acético tal como, por exemplo, ácido ó-(5-f1uorobenzotiazo1-2-i1 meti 1)-5-oxo-óH-pi ridoC2,3-uIpiridazinina-Q-i1acético„ Estes sais básicos não tóxicos incluem os derivados de catioes fsrmacologicamente aceitáveis tal como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados- por simples

-11tratamento dos compostos de ácido pirido-piridazinona acima mencionados com uma solução aquosa do catião farmacologicamente aceitavel desejado, e a seguir evaporação à secura da solução resultante, de preferencia sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem ser preparados por mistura de soluções alcanóico inferior dos compostos acidicos e em conjunto com o alcóxido de metal alcalino desejado, e a seguir evaporação da solução resultante à secura damesma maneira que anteriormente„ Em qualquer caso, as quantidades estequiométricas de reagentes são preferivelmente empregadas a fim de assegurar a completação da reacção e o máximo rendimento do produto final desejado.

de

Como indicado previamente, os compostos de ácido pirido-piridazinona acético deste invento são muito úteis como inibidores de reductase aldose para o control de complicações diabéticas crónicas, tendo em vista a sua capacidade para baixar efectivamente os níveis de sorbitol quer no nervo ciático quer no cristalino de vários indivíduos diabéticos. Os compostas aqui descritos de fórmulas de estrutura I e II deste inventa podem ser admnistrados quer pelas vias de admnistração oral, topical ou. parenteral. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente admnistrados em dosagens que variam de cerca de? 0,5 mg. a cerca kg. de peso do corpo por dia, 'ações dependendo do peso mg. por iamen te i n d i v i d u o a s e r escolhida.

embora ocorram e condição do de admnistração

-atado e da particu1 ar

Estes compostos podem ser admnistrados ou sós ou em combinação com suportes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer das vias previamente indicadas, e tal admnistração pode ser efectuada quer em doses simples ou. múltiplas. Mais particularmente, os compostos deste invento podem ser admnistrados numa ampla variedade de formas de dosagem diferentes, i. e., eles podem )

combinar-se com vários suportes inertes farmaceuticamente aceitáveis na -forma de pastilhas, cápsulas, rebuçados, trociscos, bonbons duros, pás, atomizaçSes ou sprays, e análogos. Tais supor -tes incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosoq estereis e vários solventes orgânicos não tóxicos. Em gsral, os compostos do invento estarão presentes em formas de dosagem tal que os níveis de concentração variam de cerca de 0,5 7. a cerca de 907. em peso da composição total para obtermos a dosagem unitária desejada.

Para admnistração oral, podemos usar pastilhas contenda vários excipientes tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, juntamente com vários desintegrantes tal como amíoo e de preferencia amido da batata ou de tapioca, ácido alginico e certos silicatos complexos, em conjunto com agentes de ligação tal como polivini1pirrolidona, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes de lubrificação tal como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco sãa muitas vezes muito úteis para a formação de pastilhas. Podemos também empregar composições sólidas de um tipo similar como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole ou dura para enchimento; os materiais preferidos para este fim incluirão também os polietileno glicóis de alto peso molecular. Guando desejamos suspensões aquosas e/ou elixires para admnistração oral, o seu ingrediente activo essencial pode combinar-se com vários agentes de enchimento ou fragrantes, corantes ou. substancia corante, e ce o desejarmos também, agentes emu1 sionantes e/ou de suspensão, em conjunto com diluentes tal como água, etanol, propileno, glicol, glicerina e varias suas combinações»

Para admnistração parentera1, podemos usar soluções destes compostos de ácido pirido-piridazinona acético (incluindo os ésteres) em óleo de séza.mo ou de amendoim ou em propileno glicol ou N,N-dimeti 1 formamida aquosos, bem como soluções aquosas estéreis dos correspondentes sais cie metal alcalino ou alcalino terroso, solúveis em água, previamente enumerados. Tais soluções aquosas devem ser convenientemente tamponadas se necessário e o diluente líquido tornado primeiro isotónico com solução salina ou glicose suficientes. Estas soluções aquosas particulares são especialmente próprias para injeccção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitonsal . Para este fim, os meios aquosos estéreis empregados, são todos prontamente obteníveis por técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas da arte. Adicionalmente, é também possível admnistrar topicamente os compostos de ácido pirido-piridazinona acima referidos via uma solução oftálmica apropriada (0,5-2,07.) aplicada gota a gota, ao olho.

A actividade dos compostos do presente invento, como agentes para o control de complicações diabéticas crónicas, é determinada pela sua capacidade para passarem com sucesso um ou mais dos seguintes testes biológicos ou farmacológicos padrão, viz., (1) medição da sua capacidade para inibir a actividade enzima de reductase aldose isolada; (2) medição da sua capacidade para reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático de ratos estreptozotocinizados de maneira aguda (i. e., dibéticos) ; (3) medição da sua capacidade para inverter os niveis de sorbitol já elevados no nervo ciático e no cristalino de ratos com diabetes crónica induzida por sstreptozotocina; (4) medição da. sua capacidade para evitar ou inibir a formação de qalactitol no cristalino de ratos sgudamente galactosémicos, e (5) medição da sua capacidade para atrazar a formação de cataratas e reduzir a severidade das opacidades do cristalino em ratos galactosémicos c: rónicos .

-14PREPARAÇÃU A

Uma mistura formada por 29,3 g. (0,200 mole) ds anidrido de ácido 2,3-piridinedicarboxi1ico comercialmente disponível e 75,2 g (0,200 mole) de (terc .-butox ic ar boni Imeti 1 eno ) trif eni 1fosforano em 1000 ml. de cloreto de metileno foi agitada à temperatura ambiente (ca. 20*0 durante um periodo de 60 horas. Após completação desta etapa, a. mistura reagente resultante foi evaporada até perto da secura sob pressão reduzida e o residuo assim obtido foi a seguir cromatograf ado sobre 2,0 kq. de silica gel, seguido por eluição com uma solução 49:1 (em volume) de cloreto de metileno em acetato de etilo. As fracções de eluente separadas foram a seguir cuidadosamente vigiadas por meio de cromatografia de camada fina, e em última análise foram isolados dois produtos diferentes.

(J produto menos polar (rendimento, 2,09 q.) foi designado como produto (A) e identificado como uma mistura (1:1 em peso) de éster terc.-buti1 de ácido E- ou Ζ-3-oxopiridoC2,3-d3furan-l-il ideneacético C ^H-NME (CDC1-,, 250 MHz) 1,5 (s, 9H) , 6,1 (s,

1H), 7,8 (dd, J=6Hz, 1H), 8,40 (dd, J^ÒHz, J.-, = lHz, 1H) , 9,1 (dd, J_O=1H, 1H)3 e éster terc.- buti 1 de ácido Ε-3-oxopirido(3,2- c3furan-i-i1ideneacético (^-NMR(CDCl^, 250 MHz) 1,5 (5,

9H) , ò, 2 (s,	1H), 7,9 (dd, J=6Hz	, 1H), 9,0 (d d,	J₁=6Hz, 1H) ,	0 0 ' 5 *-
(d, J=12Hz,	1H)3. Este produto	particular não	foi se par eido	Γ1C j S
componentes	puros.
□	f j r 0 d u. 10 m ais polar (	rendimento, 14,1 q „ ) foi desi	gna-

do como produto (B) e identificado como uma mistura (ca.

1::10 em peso) de éster terc . -but.il de ácido Ε-3-oxopiridoí3,2-c 3f uran-1 — i 1 ideneacético e éster terc . —buti 1 de ácido Ζ-3-oxopiridoE2,3~c 3fu.ra.n~-1-i 1 ideneacético . Este produto particular foi a seguir adicionalmente purificado por recromatografia sobre 500 q.

de silica gel, seguida, por eluição com uma solução ?: 1 (em volume; de cloreto de metileno em acetato de etilo. A evaporação das fracçSes de eluente anterioras embora sob pressão reduzida originou a seguir 1,8'? g. (4X) de éster terc. -butil de ácido Ξ3-o::o--piridoE3,2-c j-furan-l-i 1 ideneacético puro, m. p.

113-114 ’^:'C. A evaporação das últimas fracçSes obtidas deste modo originou e q„ (22 ;ter

-butil de ácido Ξου. Z--3-o>;o~piridoE3,2~c2i~furan-l-il ideneacético puro, m. p. 118'^:'C.

PREPARACaO Β

A ume. solução agitada formada por 10 g. (0,04 mole) de éster terc.-butiI de ácido E- ou Z-3-oxopiridoC3,2-c3-furan-l~

-i 1 ideneacético (o produto da Preparação A fundindo a 11B-'C) dissolvido em 25 ml. de etanol, juntamos gota a gota IO ml. de hidrato de hidrazina e a solução resultante foi a seguir refluxada durante um periodo de dez minutos. Após completação desta etapa, a mistura, reagente foi de novo concentrada, in vacuo para remover o solvente etanol e o residuo liquido subsequenternante obtido foi diluido com 2.0 ml. de água, seguido pela adição de suficiente ácido clorídrico aquoso a 107. para ajustar o pH final da solução aquosa. a um valor de ca. pH ó,0. 0 produto sólido precipitado obtido desta maneira foi a seguir recolhido por meio de filtração por sucção e subsequentemente seco por ar até peso constante para em última análise originar 8,9 g. (85%) de acetato de terc.-buti1 5-oxo-óH-piridoC2,3~d3piridazina-8-i 1 puro, m. p. Γ/8--179 *8 .

-17F-‘RE F' A F( ACΆiJ C

A u.ma solução agitada formada por 1,85 q. (0,0075 mole) de éster terc.-buti1 de ácido E-3-oxopiridoL3,2-c3-furan-1-i 1 ideneacético (o produto da. Preparação A fundindo a 113-114*0 dissolvido em 10 ml» de etanol, juntamos cuidadosaaente 1,3 ml. de hidrato de hidrazina e a solução resultante foi a sequ.ir suavemante ref luxada durante um periodo de uma. hora. Após completa.ção desta etapa, a mistura reagente foi de novo concentrada. in vacuo para remover o solvente etanol e o resíduo liquida subsequentemante obtido foi diluida com 26 ml. de água, seguido pela adição de suficiente ácido clorídrico aquoso a 107. para ajustar o pH final da solução aquosa a um valor de ca. pH 2,0. 0 produto sólido precipitado obtido desta maneira foi a seguir recolhido por meio de filtração por sucção ç subsequentemente seco por ar até peso constante para, em última análise originar 1,36 g. (ó9'Á) de acetato de terc . -buti 1 B-o:ío-7H-pir idoC2,3-d 3-pir idaz ina.-5-i 1 puro, m» p. lSó-ÍQ9*C.

— 1 fc:—

EXEMPLO 1 ft ume. solução agitada formada por SOO mg. (0,002 mole) de acetato de terc. -buti 1 5—oxo-óH-piridoC2,3 -d ]~piridaz:ina~9-i 1 (o produto da Preparação B) dissolvido em 5,0 ml. de Ν,Ν-dimetilformamida contando 250 mg. (0,0022 mole) de te rç. -bu tó ;·: i d o de potássio, juntamos cuidadosamente 1,3 ml. de hidrato de hidrazina e a solução 550 mg. (0,0022 mole) de 2-c1orometi 1-5-trif1uorometi Ibenzotiazol á temperatura ambiente (ca. 20°C) e a solução resultante foi a seguir agitada naquele ponto durante um período de o a de ló horas (i. e. durante a noite). Após completação desta etapa, a mistura reagente foi a seguir deitada sobre 20 ml. de água gelada, seguido pela adição de suficiente ácido clorídrico aquoso a 107. para ajustar o pH final da solução aquosa final a um valor de ca. pH 5,0. 0 produto sólido precipitado obtido desta maneira foi a seguir recolhido por meio de filtração por sucção e adicionalmente purificado por meio de cromatografia sobre silica gel, usando como eluente uma mistura 1:1 (em volume) de cloreto de metileno e acetato de etilo. Deste modo, obtivemos em última análise óóô mg. (ó97.) de acetato de te rc . - bu t i 1 6-(5-trif luorometi 1 ben zotiazol-2-ilmeti1)-5-oxo-6H-piridoC2,3-d3-piridazina-S-i1 puro, m„ p. 121-122-C.

EXEMPLO 2

Repetimos o processo do Exemplo 1, excepto que empregamos o reagente 2-clorometi1-5-fluorobensotiazol em vez de 2-clorometi1-5-trifluorometi1benzotiazol, usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi acetato de terc.-buti 1 6-(5-fluoa-S-il;

s, 2H) , robenzotiazol-2-i1metil)-5-oxo-&H-piridoL2,o-d3-piridazin H-NMR (CDC1-., 250 MHz) 1,4(5, 9H) , 4,®5(ε, 2H) , 5,8í 7,1(m, 1H), 7,7(m, 2H), 8,7\m, 1H) , 9,l(m, 1H).

EXEMPLO 3

Repetimos o processo do Exemplo 1, excepto que mos o reagente 2-clorometi1-5,7-difluorobenzotiazol em 2-clorometi1-o-trifluorometi1benzotiazol , usando as proporções molares que acima. Neste caso particular, o final correspondente obtido foi acetato de terc.-buti1 6empregavez de mesmas produto (5,7-dif luorobenzotiazol-2-i Imeti 1 ) -5-oxo-óH-piridoC2,3-d 3 piridaz.ina.-8-il, m.,p. 139'-C.

EXEMRLQ 4

Hepetimo= o prouesiso do Exemplo 1 , tiXcepto qut empregamos o reagente 5-bromo-2-bromometi1benzoxazol em vez de 2-clorometi 1 -5-trif luorometi. 1 benzotiazol , usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final corresH-NMR (CDC1_T, 250 MHz) 1,4 (s, 9H), 4,0(s, 2H) , ⁷,3-/ , 5 ( m , 2H ) , 7,65(m, 1H), 7 ,,6( d, >J=4Hz ) , S,7(m, pondente obtido foi acetato de terc.-buti1 6-(5-bromoben zoxa zo 1 — 2—i 1 meti 1 ) — 5—ο;·; ο—6H—pi r idoC 2,3—d 3 pi ri d az ina—B-i 1 ;

;, 65 ( s , 2Ή ) , 1H) , 9, 1 ( m,

1H). □ rendimento do produto puro subiu a 857 do valor teórico )

EXEMPLO 5

Repetimos o processo do Exemplo 1, excepto que empregamos o reagente 4-cloro-2-clorometi1benzotiofeno em vez de 2~clorometi 1-5-trif lu.oromet i 1 benzotiazol , usando as mesmas proporções malares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi acetato de terc.-butil 6-(4-cloroben zotiofeno-2-i1meti 1)-5—οχο-ώΗ-piridoC 2,3-d1 pi ridas ina-O-i1, m.p. 43-50'“'C. 0 rendimento do produto puro subiu a 587, do valor teórico.

EXEMPLO 6

Repetimos o processo do Exemplo 1, excepto que empregamos o reagente 3-clorometi1-5—(2-trif1uorometi 1feni1)-1,2,4-ox.adiazol em vez de 2-clorometi.l-5-t.rif luororaetilbenzotiazol, usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi. acetato de terc.-buti1 6-E5-(2-trifluorometi1feni1)-1,2,4-oxad iazol-3~i 1 meti 1 3-5-oxo-óH-piridoC2,3-d 3 piridazina-8-i 1, m.p. '?ti-92'-'C. 0 rendimento do produto puro su.taiu a 51% do valor teórico.

EXEMPLO 7

Repetimos o processo do Exemplo 1, excepto que empreqaiTios o reagente brometo de 4—bromo—2— f 1 uorobenz i 1 em vez de 2-c lorometi 1-5-tri f lu.oromet i 1 benzotiazol , usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi acetato de terc„—buti1 ó-(4—bro— mo-2-f 1 uoroben zi 1) -5-oxo-óH-pir idoC.2,3-d 3 piridazina-8-i 1 , m.p. 11 7--1 1PC. □ rendimento do produto puro subiu a 95% teórico.

do valor )

EXEMPLO 9

A uma solução agitada formada por ó30 mg. (0,0024 mole) de acetato de terc.-buti1 8-oxo-7H-piridoC2,3-d3-piridazina-5-i1 (o produto da Preparação C) dissolvido em 15 ml. de Ν,Ν-dimetilformamida contendo 310 mg. (0,0028 mole) de terc . -butó;·: ido de potássio, juntamos 800 mg. (0,003 mole) de brometo de 4-bromo~2-fluorobenzi1 à temperatura ambiente (ca. 20*0 e a solução resultante foi a seguir agitada, naquele ponto durante um período de ca. de 1 hora. Após completação desta etapa, a mistura reagente foi a seguir deitada sobre 50 ml. de água gelada, seguido pela adição de suficiente ácido clorídrico aquoso para ajustar o pH firtal da solução aquosa final a um valor de ca. pH 2,0. 0 produto sólido precipitado obtido desta maneira foi a seguir recolhido por meio de filtração por sucção (rendimento, 1,0 g.) e adicionalmente purificado por meio de cromatografia sobre silica gel·, usando como eluente uma mistura 1:1 (em volume) de cloreto de metileno e acetato de etilo. Deste modo, obtivemos em última análise Ó00 mg. (56%) de acetato de terc , -buti 1 7-(4-brc<mo~2-f luo ro benzi 1 ) -3-oxa-7H-piridoL2,3-d 3-piridazina-5-i1, m. p. 121-122'^:'C.

EXEMPLO V

Repetimos o processo do Exemplo 8, excepto que empregamos o reagente 2-clorometi1-5-trifluorometi1 benzotiazol em vez de 4—bromo-2-f 1 uorobenzi 1 , usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi acetato de terc.—buti1 7-(5-trifluorometi 1 ben zo t iazo 1 -2—i 1 meti 1 ) —3—oxo—7H—pi rido C 2,3—d 3 — pi rida, z in a—8 — il, m.p. 1.24 °C. 0 rendimento do produto puro subiu a 43% do valor teórico.

EXEMPLO ΙΟ

A uma solução formada por 6ó0 mg. (O,¢)014 mole) de acetato de terc . -buti 1 6-( 5-f luoroben zo tiazo 1 -2-i 1 me ti 1 )-5-oxo~6H-piridoC2,3-d3-piridazina~5-i1 (o produto do Exemplo 1) dissolvido em 2,0 ml. de ácido sulfurico concentrada arrefecida por gelo, foi agitada á. temperatura ambiente (ca. 20'^:‘C) durante um período de cinco minutos e a seguir arrefecida com 10 ml. de água gelada. 0 produto sólido precipitado obtido desta maneira foi a seguir recolhido por meio de filtração por sucção e adicionalmente extraído com solução de bicarbonato de sódio aquosos a 107.. Após lavagem dos extractos aquosos básicos com duas porçSes separadas de 5 ml. de éter dietílico, a solução aquosa purificada foi a seguir acidificada a pH 2,0 com ácido clorídrico aquosa a 107 para obtermos o precipitado. 0 produto sólido precipitado obtido desta maneira foi a seguir recolhido por meio de filtração por sucção e a seguir c r ista.l i zado a partir de acetato de etilo para obtermos 310 mg. (537) de ácido 6-(5-trifluorometi1benzotiazol-2-i 1 metil ) -5-o:<o~6H-piridot2,3-d 1 -piridazina~B~ilacético puro, m. p. 169-16? °C.

EXEMPLO 11

Repetimos o processo do Exemplo 10, excepto que empregamos como material de partida o reagente acetato de terc. -buti 1 6— (5-f luorobenzotíazol-2-ilmeti 1) -5-oxo-6H-pi.rido-r.2,3-d 1 -piridazina-S-il (o produto do Exemplo 2) em vez de acetato de terc,-butil 6-(5-trif luorobenzotiazo 1-2-il metil ) -5-oxo-óH-pirido Γ 2,3-d .1piridazína-8-i1, usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final corresponden te obtido foi. ácido 6- (5-f luorobenzotí azol-2-i lmeti 1 )-5-o:<o-6H-piridoC2,3-d3 — piridazina-3-ilacético, m.p. 219°C. 0 rendimento do produto puro subiu a 287 do valor teórico.

EXEMPLO 12

Repetimos o processo do Exemplo IO, excepto que empregamos como material de partida o reagente acetato de terc.-buti1 ώ-- (5,7-d.if 1 uorobenzotlazol -2-i lmeti 1 ) -5-oxo-óH-piridD

-E2,3-d3~piridazina-8~il (o produto do Exemplo 3) em vez de acetato de terc.-buti1 6-Í5,7-difluorobenzctiazol-2-ilmeti1)-5~ ~oxQ~èH~piridoE2,3-d3pirids.zina-8~il , usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto -final correspondente obtido foi ácido 6-(5,7-difluorobenzotiazol-2-i1metil)-5-oxo-óH-piridoE2,3-d3-piridazina-S-ilacético, m„p, í9é-187‘^:'C. 0 rendimento do produto puro subiu a 277. do valor teórico.

EXEMPLO 13

Repetimos o processo do Exemplo lí>, excepto que empregamos como material de partida o reagente acetato de terc.-buti1 6-(o-bromoben zoxazol-2-iImeti 1)-5-oxo-óH-piridoE23-d 3-piridazina~8-i 1 (o produto do Exemplo 4) em vez de acetato de terc.-buti1 ó-(5-trifluorobenzotiazol-2-i1 meti 1)-5~oxo-óH-piridoE2,3~d3piridacina-S-il, usando as mesmas proporções ) molares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi ácido ó-(5-bromobenzoxazol-2-i1meti1) -5-oxo-6H~piridof 2,3-d 3-pir idazina-8-i 1 acático, m . ρ 218'''C.

EXEMPLO 14

Repetimos o processa da· Exempla 1<3, excepto que empregamos como material de partida o reagente acetato de terc.-buti1 6-(4—clorobenzotiofeno-2-ilmeti11-5—axo-óH-pirido~E2,3~d3~piridazina-S-i1 (o produto do Exemplo 5) em vez de acetato de terc.-buti1 6-(5-trifluorometi 1benzotiazo1-2-iImeti1)-5-oxo-óH-piridoE2,3-d3piridazina-3-i1, usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produtc· final correspondente obtido foi ácido ó-(4-cIorobenzotiofeno-2-i1

-meti 1)-5-oxo-óH-piridoC2,3-d 3-piridazina-8-i1 acético, m.p.

1Ó9-171 *C. □ rendimento do produto puro subiu a 4G7. do valor teórico.

EXEMPLO 15

Repetimos o processo do Exemplo 10, excepto que empregamos como material de partida o reagente acetato de terc . -bu.t i 1 ó~E5~(2-trifluorometi1fenil)-1, 2,4-oxadiazol-3-ilmeti 1 5-5-oxo-6H-piridoC2,3-d 3 pi ridaz.ina-S-i 1 (o produto do Exemplo 6) em vez de acetato de terc.-buti1 ó-(5—trifluorobenzotiazol—2— i 1 meti 1 ) -5-oxo-óH-pir idoE2,3—d 3piridazina-3-i 1 , usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi ácido ó-E5-C2-trifluorometí1fεπί 1 ) -1,2,4-oxadia.zo 1 -3-i 1 meti 1 3 -5-oxo-óH—piridoE 2,3-d 3 pi r:i.daz ina-8~i. 1 acético, m.p. 24O'^:’C.. 0 rendimento do produto puro subiu a

417. do valor teórico.

EXEMPLO 16

Repetimos o processo do Exemplo 10, excepto que empregamos como material de partida o reagente acetato de terc.-buti1 ó— ( 4—bromo—2—f luorobenzi 1 ) —5—oxo-6H—pirido—

E2,3-d3-piridazina-3-il ío produto do Exemplo 7) em vez de acetato de terc . -buti 1 6-(5-trif luorobenzotiazol-2-.i Imeti 1 ) -5~ -oxo—óH—piridoE2,3—d 3 pir idz<z ina-Q-i 1 , usando as mesmas proporções malares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foi ácido ó-(4-bromo~2-fluorcbenzil)-5-oxo~6H-pir idoC 2,3-d 3-pi ridaz ina-8-i 1 acé tico, m.p. 194~195*C . 0 rendimento do produto puro subiu a 267. do valor teórico.

EXEMPLO 17

Repetimos o processo do Exemplo IO, excepto que empregamos como material de partida SCO mg. (0,0011 mole) do reagente acetato de terc. -butiI 7-(4-taromo-2-fluorobenzi1)-8—oxo) -7H-piridot2,3-d3piridazina-5-i1 (o produto do Exemplo 9) em vez de acetato de terc.-buti1 6-(5~trif1uorometi1benzotiazol-2-i1 meti 1 )-5-oxo-óH-pi ridoC 2, 3-d 3 pi ridaz ina-Q-i 1 , usando as mesmas proporções molares que acima. Neste caso particular, o produto final correspondente obtido foram 400 mg. de ácido 7-(4-bromo~2_J — f 1 uoroben z i 1 ) -S-oxo-6H-pir idoE2,3-d 3 pi ridaz ina-5-i1 acético, (m.p. 19S°C.) após uama cristalização a partir de etanol.

EXEMPLO 16

Os compostos seguintes de ácido pirido-piridazinona acético dos Exemplos 10-16, respectivamente, foram testados para a sua capacidade em reduzirem ou inibirem a actividade da enzima reductase aldose via o processo de S. Hayman et al., como descrito no Journal of Bioloqical Chemistry, Vol. 240, p. 377 (1965) e como modificado por K. Sestanj et al. in U. S. Patent No. 3.821,333. Em cada caso, o substracto empregada era enzima

J reductase aldose parcialmente purificada obtida a partir da

- ^f placenta humana. Os resultados obtidos com cada composto são expressos a seguir em termos da sua percentagem de inibição da actividade da enzima (X) em relação aos vários níveis de concen— trac;ão testados :

)

	Composto	Percentaqem	de inibição CZ)	10 ‘\
10~⁵M	10—
	Produto do Exemplo 10	83	81	74
	Produto do Exemplo 11	94	91	90
	Produto do Exemplo 12	75	é-5	»ΓΊ •J»
	Produto do Exemplo 13	93	87	31
	Produto do Exemplo 14	80	60	8
'')	Produto do Exemplo 15	77	72	43
,J	Produto do Exemplo 16	86	76	30

)

Claims

REIVINDICAÇ0ES )

lâ.

fórmula:

processo para a preparação de um composto de

I

COOH

II ou um seu derivado éster C',-C, alquilo, ou um seu sal básico do I o referido ácido com um catião farmaceuticamente aceitável, em que R é hidrogénio ou metilo; W é -(CH.-,) - em que n é zero ou um; ou R e W, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono central ao qual estão ligados para formar RCHW, completam um grupo vinilo; X é hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluorcimetilo, C^-C^ alquilo, Cj-C^ alcoxi ou C^-C^ alquiltio; Y é oxigénio ou enxofre; e Z é fenilo, tiazo1ofenilo, benzoticfenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, feniloxadiazolilo, tiazolop.iri.dini lo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, triazolopiridinilo ou indolilo, em que os referidos grupos fenilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazoli1 o e feniloxadiazalilo são cada um opcionalmente substituídos com até dois substituintes idênticos ou não idênticos sobre o anel benzeno, sendo os referidos substituintes idênticos seleccionados deflúor, cloro, bromo, trifluorometilo, Cj—C^ alquilo ou Cj—C^ alcoxi e sendo os referidos )

-23subtituintes não idênticos seleccionados de flúor, cloro, bromo, . - trifluorometilo, metilo, metoxi e hidroxi;

caracterizado pelo facto de se fazer reagir um éster alquilo inferior de ácido pirido-piridazinona acético apropriadamente su.bstituido de fórmula:

) em que X e Y são cada um como previamente definidos e R' é C,-C, alquilo, com um halogeneto de aralquilo ou heteroaralquilo apropriado de fórmula HalRCHWZ, onde R, W (incluindo R e W quando tomados em conjunto) e Z são cada um como previamente definidas nas fórmulas de estrutura I e II e Hal é ou cloro, bromo ou iodo, na presença de um agente de condensação básico, para formar um éster Cj-C^ alquilo de ácido 6-substituido-5-oxo-óH-piridot2,3-d3-p.i.rida.zina-8-ila.cético ou um éster Cj-C^ alquilo de ácido /—substi tuido—8-oxo—7H-pi rido C2,3—d 3pir idaz ina—5— i1acético, e a seguir hidrolização do referido éster no composto ácido livre corresponden te de fórmula, de estrutura I ou II e, quando necessário, conversão do referido ácido num seu derivado de éster Cj-C^ alquilo ou num sal básico do referida ácido com um catião farmacalogicamente aceitável.
2é. - Processo de acorda com a. Rivindicação 1, caracterizado pelo facto de ss empregar quantidades substancialmente equimolares do referido material de partida, éster de; ácido pirído-piridazinona acético, de fórmula de estrutura I ou II e do referido halogeneto de aralquilo ou heteroaralquilo de fórmula HalRCHWZ.
3à. - Processo de acordo com a Rivindicação 1, caracterizado pelo facto de o agente de condensação básico empregado ser um alcanolato inferior de metal alcalino.
4â. - Processo de acordo com a Rivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção de condensação ser efectuada num solvente orgânico polar inerte â reacção a uma temperatura de cerca de 5^C'C a cerca de 8Ô°C„
5á„ - Processa de acorda com a Rivindicação 4, caracterizado pelo facto de o solvente empregado ser uma N,N-di(alquil inferior) alcanoamida inferior.

óâ. - Processo de acordo com a Rivindicação 5, caracterizado pelo facto de o solvente empregado ser N,M-dimeti 1formamida ..
7â. - Processo de acordo com a Rivindicação 1, caracterizado pelo facto de o éster C^-C^ alquilo de ácido ó-substituido

-5~oxo-óH~piridoC2,3-d3piridazina-5-ilacético ou o éster C.-C,

1 ô alquilo de ácido 7~substituido-
8-axo-7H-piridoC2,3--dJ~p.ir.idazina~ -5-ilacético obtido na etapa de condensação ser a seguir submetido a hidrólise catalisada por ácido até a reacção de formação do composto ãcido livre correspondente anteriormente referido de fórmula de estrutura I ου. II estar substancialmente completa»

-ití3ã. - Processo de acordo com a Ri virtd icação 7, caracterizado pelo facto de a reacção de hidrólise catalisada por ácido ser efectuada na presença de ácido sulfúrico aquoso a uma gama de temperaturas que vai de cerca de 5°C a cerca de 30°C.
9â. - Processo de acordo com a Rivindicação 1, caracterizado pelo facto de o éster C,-C alquilo preparado na etapa de

1 CJ condensação principal ser um éster butil-terciário.
10â. - Processo de acordo com a Rivindicação 1 , caracterizado pelo facto de o composto ácido livre preparado na etapa de hidrólise final ser o ácido 6—(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-5-oxo-óH-piridoC2,3-d 3 piridaz ina-3-i1 acético.