RO109333B1

RO109333B1 - Octahidrobenzo/g/chinolina si procedeu pentru preparea acesteia

Info

Publication number: RO109333B1
Application number: RO92-200596A
Authority: RO
Inventors: Peter Gull; Rudolf Markstein
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1991-05-02
Filing date: 1992-04-30
Publication date: 1995-01-30
Also published as: NO921723L; NZ242562A; FI921957L; HUT61011A; KR920021533A; IE921374A1; DE4114325A1; NO921723D0; TW241262B; JPH05170762A; AU656768B2; ZA923187B; CA2067648A1; AU1529192A; CS131192A3; FI921957A0; MY131278A; HU9201296D0; FI921957A7; MX9202024A

Description

Prezenta invenție se referă la o octahidrobenzo/g/chinolină, compus care prezintă o activitate deosebită dopaminergică și la un procedeu pentru prepararea acestuia.

Se cunosc derivați benzo/g/chinolină, 5 care prezintă activitate dopaminergică și corespund formulei generale;

în care, R, și R₂ reprezintă independent 25 hidrogen, hidroxi sau metoxi, R₃ reprezintă hidrogen sau alchil inferior, R₄ reprezintă un radical -COOH, -CH₂OR₅, -CH₂CN, CON(R₆)R₇, -CH₂SR_s, -NHSO₂N(R₉)R₁₀, r₅este hidrogen sau alchil inferior, R₆ 30 reprezintă hidrogen sau alchil inferior, R₇reprezintă hidrogen, alchil inferior, fenil sau piridil, eventual substituiți, R_s reprezintă alchil inferior sau piridil, R₉ și R₁₀ reprezintă independent hidrogen sau alchil inferior sau 35 împreună reprezintă -(CH₂)₄ - sau (CH₂)₅ precum și sărurile aceptabile farmaceutice. (EP 0077754).

Invenția lărgește gama derivaților de benzo/g/chinolină cu o octa- hidrobenzo/ 40 g/chinolină care este (-)-(3/3, 4aa, 10a/3l,2,3,4,4a,5,10a-octahidro-3-[(2-piridiltio) metil]-l-metil-6»hidroxibenzo/g/chinolină cu formula I:

sub formă de bază liberă sau de săruri acide de adiție.

Compusul cu formula I se prepară, conform invenției, prin metilarea grupării amino secundare, de preferință, cu formaldehidă /NaBH₄, a unui compus cu formula II:

(Π) substanța rezultată putând fi transformată în sare acidă de adiție, prin procedee cunoscute.

Invenția prezintă ca avantaje obținerea unui compus și a sărurilor sale de adiție cu proprietăți farmacologice deosebite.

Compusul inițial, cu formula II, se poate prepara din compusul cu formula VII, compus cunoscut, în conformitate cu schema de reacție de mai jos.

Ν=/

VI

concentrat HC1

separare prin cristalizare tracii onata

----->

HBr

III

II

Se dă, în continuare, un exemplu de preparare a compusului cu formula I.

Exemplu, a) (+)-(3β, 4αα,10αβ)-1,

2,3, 4,4a,5,10,10 a-octa hidro-3 -[(2piridiltio )metil/ -1,6-dimetoxibenzolglchinolină

O soluție formată din 11 g (30,9 mM) de (+)-(3£,4aa,10a/î)-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 10,10a-octahidro-3-mesiloximetil-l,6dimetoxibenzo/g/chinolină și 11 g (100 mM) de 2-mercaptopiridină în 200 ml dimetilformamidă se amestecă la 10...15°C cu 4 ml hidroxid de sodiu soluție 2N și se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Suspensia se prelucrează prin concentrare într-un evaporator rotativ, amestecare cu apă și extragere cu clorură de metilen. Fazele organice se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează. Prin cromatografie pe silicagel cu clorură de metilen/etanol 3%, se obțin 5,6 g din compusul din titlu (49% din teorie). RMN (CDCI3,360 ΜΗζ):δ 0,94 (q.J= 12 Hz, H-C9J, 2,74 (dd, J₁₌12 Hz,

J₂-18 Hz, H-C5„), 3,61 (s,N-OCH₃), 3,8 (s, C-OCH₃)

1ο)( + )-(3β,4αα,10αβ)-1,2, 3,4,4a,5,10,10a-octahidro-3-[(2piridiltio)tnetil]-6-metoxi-benzo/g/chinolină

Se suspendă 10 g (27 mM) din compusul obținut mai sus și 37,8 g (570 mM) zinc într-o soluție formată din 55 ml apă și 110 ml acid acetic și se agită la temperatura camerei, timp de 20 h. Suspensia se filtrează prin HyflO, se concentrează, se aduce la/>H=7...8 cu hidroxid de sodiu soluție 2N și se extrage cu clorură de metilen. După uscare pe sulfat de sodiu, filtrare și concentrare pe evaporator rotativ, se obțin 8 g produs brut, ca un ulei galben și acesta se cromatografiază pe silicagel, folosind ca eluent clorură de metilen /metanol 2,5%. Se obțin astfel 4,6 g din compusul din titlu (50% din teorie) ca un ulei gălbui.

RMN (CDC1₃, 360 ΜΗζ):δ 1,03 (q, J=12 Hz, H-C9„) 2,67 (t, J= 12, H-C5J, 2,88 (b,N-H), 3,8 (s,C-OCH₃)

c) (-) - ( 3 β, 4a a 10αβ)-1,

2,3,4,4a, 5,10,10a-oc tahidro-3- [(2pirid'dUo)metil]-6-metoxi-benzolglchinolină

Pentru a scinda racematul, amina racemică secundară, obținută mai sus, se convertește folosind clorură de acid (-)camfanic, în două amide diastereoizomere, care se separă prin cristalizare fracționată din diizopropileter.

Cele două amide diastereoizomere au următoarele valori de rotație: (CHa₃):/a/2°_D = 108°C, respectiv/0/% = + 86°.

Pentru a executa hidroliza amidei,

3,4 g (6,5 mM) din amida cu /aFfi = 108° se agită timp de 16 h, la 105°C, în 135 ml acid clorhidric concentrat, se diluează cu apă, se neutralizează la 10°C cu soluție hidroxid de sodiu 10 N și se extrage cu clorură de metilen/10 izopropanol. Fazele organice se usucă cu sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează pe evaporator rotativ. Randamentul este de 2 g produs brut care se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/7% metanol. 1,6 g enantiomer pur rezultat se folosesc mai departe fără caracterizare.

d) (-)-(3/3,4 a δ, 1 0 aβ) -1,2, 3,4,4a,5,10,10a-octahidro-3-[(2-piridiltio)metil]-6-hidroxi-benzo/g/chmolină

Enantiomerul pur, obținut mai sus, în cantitate de 1,6 g (4,7 mM) introdus în 14 ml HBr 47%, se agită timp de 6 h, la 100 °C. Amestecul se concentrează, apoi se neutralizează cu soluție de hidroxid de sodiu 2N și se extrage cu clorură de metilen/10% izopropanol. După uscare pe sulfat de sodiu, filtrare și concentrare prin evaporare, se obțin 1,8 g derivat de hidroxi brut, care se cromatografiază pe silicagel cu clorură de metilen/7% metanol. Derivatul de hidroxi pur, rezultat în cantitate de 1 g, se Nmetilează imediat.

s) (-) - (3β, 4a a, 10αβ)-1,2, 3,4,4a,5,10,10a-octahidro-3-[(2piridiltio )metil] l-metiI-6 hidroxibenzo! glchinolină

O soluție de 1 g (3,06 mM) din derivatul de hidroxi obținut mai sus și 8 ml soluție apoasă 35% de formaldehidă în 80 ml metanol se agită timp de 30 min, la temperatura camerei și se amestecă apoi încet, în porțiuni, la 0°C cu 2,2 g NaBH₄. După agitare timp de 2 h la temperatura camerei, se concentrează, se amestecă cu bicarbonat de sodiu, în soluție și extrage cu cloroform. Prin uscare pe sulfat de sodiu, filtrare și concentrare prin evaporare se obține 1 g (99% din teorie) compusul pur din titlu, care se cristalizează din acetonă/acetat de etil: = -162° (piridină).

Urmează recristalizare din acetonă/acetat de etil: laf°_o = -160° (piridină), punct de topire: 186.... 187°C.

Compusul cu formula I și sărurile sale acide de adiție, fiziologic acceptabile, conform invenției, prezintă activități farmacologice interesante în teste pe animale și în consecință se pot folosi ca substanțe farmaceutice.

Compușii, conform invenției, prezintă activitate deosebită dopaminergică in vivo, pe sistemul nervos central, care este detectată prin rotație contralaterală atunci când se administrează în doze de la 1 la 20 mg/kg p.o. sau de la 0,1 la 0,3 mg/kg s.c. șobolanilor care au suferit leziuni unilaterale în tractul de dopamidă nigrostriatal printr-o injecție de 6-hidroxidopamină (U.Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93, 1973).

Compușii, conform invenției, se pot în consecință folosi ca agenți dopaminergici, de pildă, în tratamentul maladiei Parkinson.

De asemenea, compușii, conform invenției, determină o descreștere a presiunii intraoculare la iepuri, la concentrații de 10 la 100 μΜ. Iepuri masculi de circa 1/2 kg sunt ținuți în cuști, lăsându-se capul liber. Soluțiile cu compusul care urmează sa fie testat se aplică pe ochiul drept și soluții după plac pe ochiul stâng (2 picături din fiecare, adică circa 40 μΥ). Ochii se anesteziază mai întâi cu o soluție care conține Novesina (0,4%) și fluoresceină (0,05%) și tensiunea oculară se determină la intervale diferite, după administrare (10,20, 30, 60, 90, 120, 180 și 241 min), pentru care se aplică un tenometru de calmare după Goldberg. Compușii, conform invenției, sunt de aceea folosiți cu succes în tratamentul pentru glaucom.

Compușii, conform invenției, prezintă, de asemenea, activitate într-un test de comportament depresiv (R.D.Porsolt ș.a., Arch.int.Pharmacodyn, 229, 327-336, 1977) la administrare de doze de 10 la 100 mg/kg p.o. și deci se pot folosi și ca antidepresivi.

Mai mult încă, compușii, conform invenției, efectuează o inhibare a dependenței față de cocaină atunci când se administrează în doze de 0,1 la 10 mg/kg p.c. la maimuțe care iau singure drogul, după metoda descrisă în Psychopharmacologia (Beri.) 16,30-48 (1969).

Compușii, conform invenției, se folosesc așadar la prevenirea, reducerea sau tratamentul dependenței (sau pentru tratament după dezintoxicare pentru a evita reapariția dependenței) care provine din abuz de cocaină.

Pentru activități terapeutrice o dozare zilnică indicată se găsește în intervalul de la circa 1 la 100 mg, îndeosebi, circa 10 la 80 mg din compusul, confonn invenției, care se administrează în mod convenabil, de pildă, în doze parțiale până la de 4 ori pe zi.

Compușii, conform invenției, se pot administra în orice mod obișnuit, de exemplu, oral, sub formă de tablete sau de capsule sau parenteral, de exemplu, sub formă de soluții sau suspensii injectabile.

Pentru tratamentuldeglaucom, compușii, conform invenției, se aplică topic în ochi, în soluții oftalmologice, de circa 0,002 la circa 0,02%.

în consecință, compusul, conform invenției, se folosește ca substanță farmaceutică, de pildă, pentru tratamentul de glaucom, de depresiune, de dependență de cocaină sau de Morbus Parkinson.

Compusul, conform invenției, formează, de asemenea, compoziții farmaceutice, în asociere cu cel puțin un material de suport sau cu un diluant farmaceutic.

Aceste compoziții se pot prepara în mod

Claims

de formaldehidă/Na BH₄ caracterizat prin aceea că se supune metilării un compus cu formula II:

1. Octahidrobenzo/g/chinolină, 5 caracterizat prin aceea că este (-)-(3)8, 4aa, 10a/3)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidro-3-[(2piridiltio)-metil]-l -metil-6-hidroxibenzo/g/chinolina cu formula I:

sub formă de bază liberă sau de săruri acide 20 de adiție.
2. Procedeu pentru prepararea compusului cu formula I, prin metilarea grupării amino secundare, de preferință, (II) substanța rezultată putând fi transformată în sare acidă de adiție, prin procedee cunoscute.
3. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că asociat sub formă acceptabilă fiziologic cu ingrediente farmaceutice cunoscute formează compoziții farmaceutice utilizate pentru tratamentul maladiei Morbus Parkinson, depresiunii sau dependenței de cocaină, afecțiunilor oftalmologice.