CN116159045B

CN116159045B - 大麻二酚和/或次大麻二酚在制备局部麻醉药药效增强剂中的应用

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Publication number: CN116159045B
Application number: CN202111405197.3A
Authority: CN
Inventors: 柯博文; 刘进; 赵丽梅; 常坦然; 高伟博; 连萌; 李如彦; 李庆中
Original assignee: Yunnan Hanmeng Pharmaceutical Co ltd; West China Hospital of Sichuan University
Current assignee: Yunnan Hanmeng Pharmaceutical Co ltd; West China Hospital of Sichuan University
Priority date: 2021-11-24
Filing date: 2021-11-24
Publication date: 2024-03-19
Anticipated expiration: 2041-11-24
Also published as: CN116159045A

Abstract

本发明涉及大麻二酚和/或次大麻二酚在制备局部麻醉药药效增强剂中的应用、一种局部麻醉药药效增强剂和一种具有局部麻醉功效的联合用药物组合物。本发明创造性地发现大麻二酚和/或次大麻二酚能够增强常用局部麻醉药的持效性，且具有浓度依赖性，相比于大麻二酚，次大麻二酚在增强常用局部麻醉药的持效性上具有更显著的效果。本发明开发了大麻二酚和次大麻二酚在药学上的新应用，其配合局部麻醉药进行使用，给药方式方便，丰富了临床麻醉策略，能够减少临床给药次数，降低临床不良反应，凸显出很好的临床开发前景。

Description

大麻二酚和/或次大麻二酚在制备局部麻醉药药效增强剂中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种大麻二酚和/或次大麻二酚的药学新应用，具体涉及大麻二酚和/或次大麻二酚在制备局部麻醉药药效增强剂中的应用。

背景技术

大麻叶提取物中的主要活性成分是大麻素，大麻植物中分离得到的大麻素有四氢次大麻酚(THCV)、大麻二酚(CBD)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)等。其中大麻二酚作为一种非精神作用类的成分，在抗肿瘤、神经系统保护、免疫调节和抗炎抗氧化等多方面具有药用价值。作为与大麻二酚只相差一个亚甲基的次大麻二酚，在结构上不仅与大麻二份具有相同的母环，在医药行业和人类大健康行业中同样展现出潜在的研究价值。近年来，研究者们对大麻素的药理研究以及药物开发利用取得了较大进展，尤其是大麻二酚(CBD)的药用活性，但对于次大麻二酚(CBDV)的药用活性研究相对较少。

局部麻醉药，主要通过椎管内用药、局部浸润、区域神经丛或外周神经阻滞的方法给药。其代表药物有：罗哌卡因、利多卡因、布比卡因、左布比卡因、普鲁卡因、丁卡因等。其中，罗哌卡因的镇痛效果确切、作用时间长、毒性低、“感觉-运动神经分离”的现象最为明显，是用于术后镇痛的理想药物。术后痛通常在术后或麻醉作用消失后开始产生，一般持续时间为3-7天，其中前3天的痛觉最为剧烈，也是术后镇痛的关键期。但是，罗哌卡因的作用时间为8小时作用，对于术后镇痛是远远不够的。因此，临床上一般采用硬膜外自控镇痛，即，以恒定速度注入镇痛药物，并根据需要追加药量，极大地提高了患者的顺应性。但是，该方法所耗费的人力物力成本较高。

现有技术中关于如何克服常用局麻药麻醉效果持效性短的弊端的报道还很鲜少，若能开发出更多的增强或延长局部麻醉药药效的策略是非常有意义的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种大麻二酚和/或次大麻二酚的药学新应用，具体涉及大麻二酚和/或次大麻二酚在制备局部麻醉药药效增强剂中的应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种大麻二酚和/或次大麻二酚在制备局部麻醉药药效增强剂中的应用。

本发明创造性地发现大麻二酚和/或次大麻二酚能够增强常用局部麻醉药的持效性，且具有浓度依赖性，相比于大麻二酚，次大麻二酚在增强常用局部麻醉药的持效性上具有更显著的效果。本发明开发了大麻二酚和次大麻二酚在药学上的新应用，其配合局部麻醉药进行使用，给药方式方便，丰富了临床麻醉策略，能够减少临床给药次数，降低临床不良反应，凸显出很好的临床开发前景。

优选地，所述局部麻醉药包括左布比卡因或其药用盐、罗哌卡因或其药用盐、普鲁卡因或其药用盐、氯普鲁卡因或其药用盐、布比卡因或其药用盐、利多卡因或其药用盐、阿替卡因或其药用盐、丁卡因或其药用盐。

本发明所涉及的大麻二酚和/或次大麻二酚作为局部麻醉药药效增强剂可以配合临床上常见的所有局部麻醉药进行使用，在增强常用局部麻醉药的持效性上均有显著的效果。

优选地，所述局部麻醉药药效增强剂的剂型包括注射剂、微针剂、膏剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂。

第二方面，本发明提供一种局部麻醉药药效增强剂，所述局部麻醉药药效增强剂包括大麻二酚和/或次大麻二酚。

优选地，所述局部麻醉药药效增强剂还包括药剂学上可接受的药用辅料，包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

所述至少两种的组合例如稀释剂和助溶剂的组合、pH调节剂和抗氧剂的组合、抑菌剂和缓冲剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。

第三方面，本发明提供一种具有局部麻醉功效的联合用药物组合物，所述具有局部麻醉功效的联合用药物组合物包括局部麻醉药和大麻素类化合物，所述大麻素类化合物为大麻二酚和/或次大麻二酚。

本发明所涉及的联合用药物组合物创造性地将局部麻醉药和大麻素类化合物进行联用用于临床上的局部麻醉，研究表明该联用方式具有比单独使用局部麻醉药更显著更长效的麻醉作用，本发明为临床麻醉提供了新的策略和思路，具有十分显著的意义。

优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合。

优选地，所述两种单独的制剂依次施用。

优选地，所述两种单独的制剂的剂型独立地选自注射剂、气雾剂、油剂。

优选地，所述局部麻醉药的给药浓度为0.1-5％，例如0.1％、0.2％、0.5％、1％、1.5％、2％、3％、4％、5％等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

优选地，所述大麻素类化合物的给药剂量为2-200mg/公斤体重，例如2mg/公斤体重、10mg/公斤体重、20mg/公斤体重、30mg/公斤体重、50mg/公斤体重、80mg/公斤体重、100mg/公斤体重、150mg/公斤体重、200mg/公斤体重等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。

本发明所涉及的联合用药物组合物中大麻二酚和/或次大麻二酚可以配合临床上常见的所有局部麻醉药进行使用，在增强常用局部麻醉药的持效性上均有显著的效果。

优选地，所述联合用药物组合物还包括药剂学上可接受的药用辅料，包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

具体实施方式

为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。

实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。

下述实施例所涉及的药物盐酸左布比卡因(LB)、盐酸罗哌卡因(Ropi)、盐酸普鲁卡因(PL)分别由江苏恒瑞医药股份有限公司、阿斯利康制药有限公司、药明康德新药开发有限公司提供。

实验动物雄性SD大鼠购自于成都达硕实验动物有限公司，体重220g左右。

实施例

1、药物的配制：

(1)0.2％盐酸左布比卡因(LB)：用市售制剂0.75％LB稀释而成，溶剂生理盐水；

(2)0.5％盐酸罗哌卡因(Ropi)：用市售制剂1％盐酸罗哌卡因稀释而成，溶剂生理盐水；

(3)2.0％盐酸普鲁卡因(PL)：用市售制剂2％盐酸普鲁卡因；

(4)空白溶剂：用400μL 1,2丙二醇加入40μL吐温-80混合均匀，最后再加入3560μL生理盐水，得空白溶剂；

(5)低浓度CBD制剂：称取9mg CBD，先用400μL 1,2丙二醇溶解为澄明溶液，再加入40μL吐温-80混合均匀，最后再加入3560μL生理盐水，得乳白色悬浊液；

(6)低浓度CBDV制剂：称取9mg CBDV，先用400μL 1,2丙二醇溶解为澄明溶液，再加入40μL吐温-80混合均匀，最后再加入3560μL生理盐水，得乳白色悬浊液；

(7)中浓度CBD制剂：称取13.5mg CBD，先用200μL 1,2丙二醇溶解为澄明溶液，再加入20μL吐温-80混合均匀，最后再加入1780μL生理盐水，得乳白色悬浊液；

(8)中浓度CBDV制剂：称取14.8mg CBDV，先用200μL 1,2丙二醇溶解为澄明溶液，再加入20μL吐温-80混合均匀，最后再加入1780μL生理盐水，得乳白色悬浊液；

(9)高浓度CBD制剂：称取27.0mg CBD，先用200μL 1,2丙二醇溶解为澄明溶液，再加入20μL吐温-80混合均匀，最后再加入1780μL生理盐水，得乳白色悬浊液；

(10)高浓度CBDV制剂：称取29.6mg CBDV，先用200μL 1,2丙二醇溶解为澄明溶液，再加入20μL吐温-80混合均匀，最后再加入1780μL生理盐水，得乳白色悬浊液。

2、试验分组：

试验共含14组，每组大鼠10只(n＝10)。

(1)空白溶剂+0.2％盐酸左布比卡因(LB)；

(2)低浓度CBD制剂+0.2％盐酸左布比卡因(LB)；

(3)中浓度CBD制剂+0.2％盐酸左布比卡因(LB)；

(4)高浓度CBD制剂+0.2％盐酸左布比卡因(LB)；

(5)低浓度CBDV制剂+0.2％盐酸左布比卡因(LB)；

(6)中浓度CBDV制剂+0.2％盐酸左布比卡因(LB)；

(7)高浓度CBDV制剂+0.2％盐酸左布比卡因(LB)；

(8)空白溶剂+0.5％盐酸罗哌卡因(Ropi)；

(9)低浓度CBD制剂+0.5％盐酸罗哌卡因(Ropi)；

(10)低浓度CBDV制剂+0.5％盐酸罗哌卡因(Ropi)；

(11)空白溶剂+2.0％盐酸普鲁卡因(PL)；

(12)高浓度CBD制剂+2.0％盐酸普鲁卡因(PL)；

(13)高浓度CBD制剂+生理盐水；

(14)高浓度CBDV制剂+生理盐水。

3、正式试验：

各组大鼠由吸入1％～3％异氟烷诱导和维持麻醉，用电动剃毛器剃去胸腰段背部约6×6cm²毛发，皮肤用酒精棉签消毒。

各组大鼠先分别尾静脉注射400μL空白制剂、低浓度、中浓度或高浓度的CBD制剂或CBDV制剂，15min后再以1ml注射器将0.2％盐酸左布比卡因(LB)、0.5％盐酸罗哌卡因(Ropi)、2.0％盐酸普鲁卡因(PL)或生理盐水皮下注射至大鼠背部，注射体积均为0.5mL。

4、评价方式

将背部给药部位6等分，分别在用药结束后的10min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h时取点用15g Vonfrey+针，针刺皮肤，刺入深度约l mm，看大鼠是否有痛觉反应，对痛觉反应进行评分，痛觉评分方法：6等分给药部位，随机针刺6次，6次均无皮皱、躲避等痛觉反应，记为6为完全镇痛；随机针刺6次，5-3次无皮皱、躲避等痛觉反应，记为5-3为有效镇痛(6为完全镇痛，5-3为有效镇痛，2-0为无效镇痛)，(1)-(14)的结果分别如表1-14所示，统计各组的平均药效时间(h)即维持有效镇痛的最长时间(h)，如表15所示：

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

组别	小鼠编号	平均药效(h)
			(1)	1-10	1.25
(2)	11-20	2.45
			(3)	21-30	3.00
(4)	31-40	3.00
			(5)	41-50	2.60
(6)	51-60	3.30
			(7)	61-70	3.50
(8)	71-80	2.00
			(9)	81-90	2.60
(10)	91-100	3.85
			(11)	101-110	0.75
(12)	111-120	1.65
			(13)	121-130	0.00
(14)	131-140	0.00

由表中数据可知：大麻二酚、次大麻二酚能够增强常用局部麻醉药的持效性，且具有浓度依赖性，相比于大麻二酚，次大麻二酚在增强常用局部麻醉药的持效性上具有更显著的效果。本发明开发了大麻二酚和次大麻二酚在药学上的新应用，丰富了临床麻醉策略，凸显出很好的临床开发前景。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的大麻二酚和/或次大麻二酚在制备局部麻醉药药效增强剂中的应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims

1.大麻二酚和/或次大麻二酚在制备增强局部麻醉药持效性的制剂中的应用；

所述局部麻醉药选自左布比卡因或其药用盐、罗哌卡因或其药用盐、普鲁卡因或其药用盐。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制剂的剂型包括注射剂、微针剂、膏剂、贴剂、凝胶剂、气雾剂。