CN114901071A

CN114901071A - 外周作用的含有大麻二酚(cbd)的组合物及其用于增强女性性功能或治疗女性性障碍的用途

Info

Publication number: CN114901071A
Application number: CN202080082782.1A
Authority: CN
Inventors: M·弗里德; H·帕德玛-内森
Original assignee: Vera Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Vera Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2019-11-08
Filing date: 2020-11-03
Publication date: 2022-08-12
Also published as: IL292775A; AU2020377914A1; EP4054335A4; CA3160634A1; KR20220099991A; US20220401381A1; MX2022005450A; EP4054335A1; JP2023500372A; WO2021091908A1

Abstract

本公开内容提供外周作用的含有大麻二酚(CBD)的组合物和使用其用于治疗或增强女性性功能的方法。在一些实施方案中，所述组合物以洗剂的形式提供，其包含高CBD负载的脂质体，其在性活动前不久施用至女性生殖器。

Description

外周作用的含有大麻二酚(CBD)的组合物及其用于增强女性性功能或治疗女性性障碍的用途

优先权

本申请要求于2019年11月8日提交的第62/932,762号和2020年2月20日提交的第62/972,288号美国临时专利申请的优先权，二者均以引用方式特此并入。

发明领域

本发明涉及用于增强女性性功能和治疗或改善某些女性性障碍的局部使用的包含大麻和/或源自大麻的(多种)大麻素的组合物和方法。

背景

内源性大麻素系统(ECS)是在中枢神经系统和选定的周围神经和器官中存在的主要神经调节管理系统。它由大麻素(CB1和CB2)受体、它们的内源性配体(内源性大麻素：花生四烯乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油)、参与内源性大麻素的合成和分解的蛋白质以及受大麻素影响的细胞内信号通路组成。CB1和CB2受体是用作大麻素的主要作用位点的G蛋白偶联受体。大麻素受体在它们的分布上不同。CB1受体遍布于中枢神经系统和一些外周组织。中枢神经系统中的大麻素受体存在于下丘脑、海马、杏仁核、大脑皮层、部分基底神经节和小脑中。CB1和CB2受体是突触前受体，其激活时导致神经递质释放的抑制。CB1受体位于GABA能神经元、多巴胺能神经元、肾上腺素能神经元、谷氨酸能神经元、胆碱能神经元和一些血清素能神经元的轴突末端，特别是位于控制尤其是性行为的边缘系统的这些原始部分。在外周，CB2大麻素受体存在于负责产生性激素的器官中。它们也存在于卵巢、子宫、膀胱、阴茎体和睾丸中。迄今为止，还没有检查或鉴定到女性阴道和阴蒂具有CB受体。

△⁹-(δ9)-四氢大麻酚(THC)是从大麻植物中鉴定的第一种大麻素，并在二十世纪60年代由Mechoulam及其同事进行了表征。它是一种强效的镇静催眠药。随后，已鉴定出一百多种大麻素，包括大麻二酚，一种无精神活性的大麻素。大麻二酚被认为在疼痛、炎症和最近在婴儿癫痫发作中具有许多潜在的药理学益处。它最近获得了FDA的批准，用于治疗Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征(Davinsky,O等人，N Engl J Med 2017；376:2011-2020；Thiele,EA等人，Lancet 201；391(10125):1085-1096)。

早已确定了下丘脑垂体轴对女性性激素以及由此对女性性功能的作用。男性和女性性欲或兴趣的神经激素方面是由雄激素驱动的。内源性大麻素系统看来抑制动物的性反应。内源性大麻素—花生四烯乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酰甘油的水平响应于性刺激而降低。在动物和人类研究中，△⁹-四氢大麻酚(THC)看来减弱调节女性性反应的激素的激活。然而，外源性△⁹-四氢大麻酚(THC)，在存在完整的激素轴的情况下，在较低剂量下产生雌性大鼠脊柱前凸(性接受姿势)。这被认为是完全的中枢神经系统效应，而不是外周反应。虽然内源性大麻素的CB1和CB2受体存在于外周，但在对边缘系统(下丘脑腹侧被盖区和伏隔核)的多巴胺能和血清素能通路的作用中，THC对性功能的作用被认为是中枢作用。△⁹-四氢大麻酚的药理学剂量看来增强这些血清素能和多巴胺能途径(Lynn,B.等人：J Sex Med,The Relationship between Marijuana Use and Prior to Sex and Sexual Functionin Women.2019；1e10)。

相比之下，性唤起是一个外周生殖过程。女性和男性的性唤起分别由阴蒂充血和阴道润滑或阴茎勃起所表明，是通过阴蒂和阴道的平滑肌张力以及通过阴茎海绵体(corpora cavernosa)和尿道海绵体(corpus spongiosum)的平滑肌张力调节的。已在雄性灵长类动物和人类的海绵体内皮和平滑肌中鉴定出CB1和CB2受体。Gratzke,C等人：Localization and function of cannabinoid receptors in the corpus cavernosum:basis for modulation of nitric oxide synthase nerve activity,Eur Urol 2010 57(2):342-349。男性的性唤起可能与阴茎海绵体(corpus cavernosum)中的氮能(nitrergic)通路有关。然而，尽管在卵巢和子宫内膜组织中鉴定出CB2受体，但没有研究证实动物或人类组织中存在阴道或阴蒂CB受体，因此没有在先的证据支持大麻素，诸如大麻二酚的通过对该平滑肌的外周药理学作用来实现唤起的作用。迄今为止，还没有对任何单一大麻素对阴道或阴蒂平滑肌功能的直接药理学作用的考查，诸如在大鼠和人类阴道组织中的标准研究，以证明对平滑肌及其相关内皮的药理学影响，这些研究通常在分离的组织器官浴中进行，考查预收缩的平滑肌组织中与剂量或浓度相关的舒张反应(降低的等长张力)。Munarriz R,Traish A,Goldstein I:A review of the physiology andpharmacology of peripheral(vaginal and clitoral)female genital arousal in theanimal model(J Urol.2003年8月；170(2Pt 2):S40-4)。

关于大麻是促进还是抑制性功能，对男性的研究结果一直是模棱两可，但最近的大规模人群研究表明，在低剂量下，大麻对男性产生性促进作用。相比之下，对女性的结果几乎一致地表明了亲性效应(pro-sexual effect)。Sun等人最近进行了一项基于大规模人群的研究，以阐明大麻(吸入的大麻)使用与性频率之间是否存在关系，其利用了具有全国代表性的育龄男性和女性样本。他们分析了来自全国家庭成长调查(National Survey ofFamily Growth)的数据，这是一项具有全国代表性的横断面调查。研究人员使用多变量模型，控制人口统计学和社会经济学特征，以评估大麻使用和性频率之间是否存在关系。他们在28176名女性(平均年龄＝29.9岁)和22943名男性(平均年龄＝29.5)中考查了进行调查前4周内与大麻使用相关的性频率和进行调查前一年内的频率。他们发现女性每月(发生率比率[IRR]＝1.34，95％Cl＝1.07-1.68，P＝.012)，每周(IRR＝1.36，95％Cl＝1.15-1.60，P<.001)和每天(IRR＝1.16，95％Cl＝1.01-1.32，P＝.035)大麻使用者的性频率显著高于从不使用者。并且男性每周(IRR＝1.22，95％Cl＝1.06-1.41，P＝.006)和每天(IRR＝1.36，95％Cl＝1.21-1.53，P<.001)使用者的性频率显著高于从不使用者。确定男性(IRR＝1.08，95％Cl＝1.05-1.11，P<.001)和女性(IRR＝1.07，95％Cl＝1.04-1.10，P<.001)的总体趋势，表明大麻使用率较高与性交频率增加有关。他们得出的结论是，大麻的使用与性频率的增加独立相关，并且看来不损害性功能。由于参与者看来只服用吸入的大麻，因此很难将结果归因于特定的大麻素。然而，很明显大麻是一种亲性产品，特别是在低剂量服用时(SunAJ等人：J Sex Med 2017；14:1342-1347)。大麻二酚在性增强方面具有潜在的益处，因为它已经表现出一些外周活性并且将是针对局部递送可修正的。最近销售的含有在椰子油中的大麻提取物的局部女性性产品没有利用生理学(阴道光电容积描记法)测量考查实际结果，或者没有利用如女性性功能指数问卷(Rosen，R等人：(2000)J Sex&Marital Ther 26(2)；26:2,191-208)这样的测量考查任何在家、现实情况的结果。后者已经在女性性功能障碍的药理学临床试验(FDA注册的药物试验)中用作主要的结果量度。从使用这些产品中获得的唯一数据是轶事证言，这些似乎强烈表明存在安慰剂效应或全身效应(参见www.foriawellness.com/products/foria-awaken)。这并不奇怪，因为在椰子油中配制的高亲脂性大麻素提取物或大麻二酚是否通过阴道粘膜吸收并渗透到作用部位是有疑问的，即在椰子油或其它水不混溶性脂质和/或甘油三酯中的大麻素制剂是否能够将足够剂量的大麻素递送至平滑肌和内皮下面的适当部位是有疑问的。另外，这些试剂，特别是椰子油中的那些或未封装的那些会危及安全性行为的实施，因为已知这些试剂极大地损害乳胶避孕套的完整性。

女性性障碍在精神障碍诊断和统计手册-5(The Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders-5)(“DSM-5”)中定义，并且包括性兴趣/唤起障碍和女性性高潮障碍(以及生殖器盆腔疼痛/插入障碍)。使用已成功用于具有勃起功能障碍(ED)的男性的相同药物(例如西地那非、他达拉非、前列腺素)改善女性唤起的尝试在女性中没有产生统计学上显著的影响，即使在考查了选择性亚群时也是如此。女性性障碍或功能障碍(ESD)具有高患病率，超过40％的女性抱怨一种或多种这样的功能障碍，并且这些经常与对生活质量的次级影响，诸如关系，以及焦虑、情绪和自尊有关。目前批准的两种FSD治疗都是针对欲望障碍，并且都是中枢作用药物。监管机构(例如美国FDA)尚未批准有效的外周作用药剂用于增强或强化其他方面正常或完整女性的性功能(从性功能的角度)或用于治疗女性的兴趣/唤起障碍或性高潮障碍(精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)：DSM-5。第5版，2013年)。

因此，仍然需要提供用于改善女性性功能和治疗或改善女性某些性障碍的新的组合物和方法。

发明概述

本公开内容提供外周作用的含有大麻二酚(CBD)的组合物和使用其用于治疗或增强女性性功能的方法。在一些实施方案中，组合物以洗剂的形式提供，其含有高CBD负载的多层脂质体(或任选地，多层和单层脂质体，或其混合物)，其在性活动前不久施用至女性生殖器。在一些实施方案中，组合物以洗剂的形式提供，其含有高CBD负载的脂质体(例如，多层、单层或其混合物)，其在性活动前不久施用至女性生殖器。

本发明至少部分基于以下内容：

1.我们证明了大麻二酚在正常和卵巢切除大鼠中以剂量依赖性方式松弛预收缩的大鼠阴道平滑肌的原始的、出乎意料的药理学作用；

2.我们的用于递送的装载有CBD的纳米包封的、大脂质体的独特制剂，使得所述脂质体增加有效负载，生物利用度/功效并且为安全性活动提供避孕套相容性；和

3.当具有完整欲望和性高潮能力的绝经前和绝经后女性以按需方式使用时，本发明的金标准、在家开放标记研究。

本发明的一个方面可以进一步基于这样的预测，即本发明的施用将导致响应于这样的施用的阴道血流量增加，其中血流量例如通过标准阴道光电容积描记法作为高潮状态的先决条件测量(参见，例如，实施例8)。

在一些实施方案中，本发明的特征在于改善女性性功能的方法。在其他实施方案中，本发明的特征在于治疗女性性障碍，诸如，例如性兴趣/唤起障碍(SIAD)和女性性高潮障碍。

一般而言，本发明的方法采用用脂质体配制的局部组合物，所述脂质体包含大麻二酚(CBD)和任选的一种或多种另外的大麻素。在本发明的方法中，将这样的组合物局部施用至女性受试者的(多个)生殖器(唤起)区域，施用至具有吸收性粘膜的表面，诸如，例如外阴、阴道口、小阴唇、阴蒂和阴道穹窿。

一般而言，本发明的组合物在性活动之前以一定量和在一段时间内作为洗剂和/或作为润滑剂施用，使得在性活动期间受试者的性功能被增强和/或障碍被改善，如客观参数(阴道和阴蒂平滑肌松弛和/或阴道和阴蒂血流量增加)或自我报告结果的改善，诸如：“性活动期间润滑/湿度增加”；“更经常达到性高潮”；“更容易达到性高潮”；“更满意”；“更高水平的性欲”；和“性活动期间的疼痛减少”所表现的。在一些实施方案中，受试者是绝经前的，而在其他实施方案中，绝经后女性报告的某些参数与绝经前女性报告的参数相似。组合物可以在性活动前1-60分钟，优选5-40分钟，更优选15-20分钟施用。

在一些实施方案中，组合物中CBD的浓度为1mg/ml至40mg/ml，优选5mg/ml至20mg/ml，更优选10mg/ml。一般而言，每次施用的CBD总量为5mg至1000mg CBD，优选10-100mgCBD，更优选20-40mg CBD，最优选20mg。含有CBD的组合物可多次施用，并且总剂量可以是受试者特定的。在一些实施方案中，含有CBD的组合物在性活动前5-30分钟，优选10-20分钟施用。在一些实施方案中，施用含有CBD的组合物后的偏移时间为0.5-5小时，优选1-3小时，更优选1-2小时。

含有CBD的组合物与乳胶和聚异戊二烯避孕套相容，并且在一些实施方案中，可以借助于预涂有这样的组合物的避孕套提供。在优选的实施方案中，含有CBD的组合物还包含脂质体，所述脂质体包含HSPC、抗坏血酸、抗坏血酸钠、丙二醇、聚丙烯酸酯交联聚合物-6和水或水性缓冲液，并且其中脂质体以均匀悬浮液提供。组合物中可以存在另外的(多种)大麻素，例如，诸如△⁹-THC、△⁸-THC、CBD和CBN以及该公开内容中列出的另一种大麻素。在一些实施方案中，CBD是源自大麻的和/或含有少于0.3重量％的THC。

关于性障碍的治疗，预期受试者在已经用含有CBD的组合物治疗3-6个月后，表现出如通过FSFI测量的改善，例如在性兴趣/唤起域中改善1.5-2个点，并且在FSFI的性高潮域中改善1.5-2个点。

在更进一步的实施方案中，可以将磷酸二酯酶5型抑制剂，诸如，例如西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非添加到含有CBD的组合物中，因为这会产生或增强氮能放大。

在另一个实施方案中，可以将另一种勃起平滑肌松弛剂，诸如，例如前列腺素E1、罂粟碱、米诺地尔添加到含有CBD的组合物中。

在另一个实施方案中，可以将α-阻断剂(例如，酚妥拉明)添加到含有CBD的组合物中。

在另一个实施方案中，可以将氟班色林添加到含有CBD的组合物中以增强性欲。

在另一个实施方案中，可以将布雷默浪丹(bremelanotide)添加到含有CBD的组合物中以增强性欲。

本发明的更详细的描述如下。

附图详述

如图1所示，完整的雌性大鼠(n＝6)或双侧卵巢切除的雌性大鼠(OVX)(n＝6只大鼠)；在OVX或假手术后6周对动物实施安乐死并解剖阴道。然后，将阴道切成两半，近端和远端，并且制备沿圆形方向切割的每个区域最多4条，并如图所示安装。从组织样本中切下条，然后连接至力传感器用于等长张力记录。

图2A显示单个组织的代表性描图。组织对电场刺激(EFS)诱导的完整/假手术大鼠阴道条收缩的收缩反应。

图2B显示单个组织的代表性描图。溶媒(无活性药物)对EFS诱导的完整/假手术大鼠阴道条收缩的影响。

图2C显示单个组织的代表性描图。1μg/ml的CBD对EFS诱导的完整/假手术大鼠阴道条收缩的影响。

图2D显示单个组织的代表性描图。10μg/ml的CBD对EFS诱导的完整/假手术大鼠阴道条收缩的影响。

图2E显示单个组织的代表性描图。100μg/ml的CBD对EFS诱导的完整/假手术大鼠阴道条的收缩。

图3A-3E显示单个组织的代表性描图。溶媒和1、10和100μg/ml的CBD对EFS诱导的OVX大鼠阴道条收缩的影响。

图3A显示单个组织的代表性描图。组织对EFS诱导的OVX大鼠阴道条收缩的收缩反应。

图3B显示单个组织的代表性描图。溶媒(无活性药物)对EFS诱导的OVX大鼠阴道条收缩的影响。

图3C显示单个组织的代表性描图。1μg/ml的CBD对EFS诱导的OVX大鼠阴道条收缩的影响。

图3D显示单个组织的代表性描图。10μg/ml的CBD对EFS诱导的OVX大鼠阴道条收缩的影响。

图3E显示单个组织的代表性描图。100μg/ml的CBD对EFS诱导的OVX大鼠阴道条收缩的影响。

图4A表明CBD对完整/假手术大鼠近端阴道平滑肌组织具有统计上显著的、出乎意料的、外周的、剂量依赖性药理学松弛作用。

图4B表明CBD对完整/假手术大鼠远端阴道平滑肌组织具有统计上显著的、出乎意料的、外周的、剂量依赖性药理学松弛作用。

图5A表明CBD对OVX大鼠近端阴道平滑肌组织具有统计上显著的、出乎意料的、外周的、剂量依赖性药理学松弛作用。

图5B表明CBD的作用对OVX大鼠远端阴道平滑肌组织具有统计上显著的、出乎意料的、外周的、剂量依赖性药理学松弛作用。

发明详述

本公开内容提供外周作用的含有大麻二酚(CBD)的组合物及使用其用于治疗或增强女性性功能的方法。在一些实施方案中，组合物以洗剂的形式提供，其含有高CBD负载的脂质体，其在性活动前不久施用至女性生殖器。在一些实施方案中，组合物以洗剂的形式提供，其包含高CBD负载的脂质体(多层、单层或其混合物)，其在性活动前不久施用至女性生殖器。

一般而言，本发明的方法采用用脂质体配制的局部组合物，所述脂质体包含大麻二酚(CBD)和任选的一种或多种另外的大麻素。在本发明的方法中，将这样的组合物局部施用至女性受试者的(多个)生殖器(唤起)区域，施用至具有吸收性粘膜的表面，诸如，例如阴道口、小阴唇、阴蒂和阴道穹窿。

在一些实施方案中，组合物中CBD的浓度为1mg/ml至40mg/ml，优选5mg/ml至20mg/ml，更优选10mg/ml。一般而言，每次施用的CBD总量为5mg至1000mg CBD，优选10-100mgCBD，更优选20-40mg CBD，最优选20mg。含有CBD的组合物可以多次施用，并且总剂量可以是受试者特定的。在一些实施方案中，含有CBD的组合物在性活动前5-30分钟，优选10-20分钟施用。在一些实施方案中，施用含有CBD的组合物后的偏移时间为0.5-5小时，优选1-3小时，更优选1-2小时。

在更进一步的实施方案中，可以将磷酸二酯酶5型抑制剂，诸如，例如西地那非、他达拉非、伐地那非、乌地那非添加到含有CBD的组合物中。

在另一个实施方案中，可以将布雷默浪丹添加到含有CBD的组合物中以增强性欲。

如本文所用，术语“大麻素”或“多种大麻素”是指由植物大麻(cannabis sativa)和印度大麻(Cannabis indica)以任何量产生的植物大麻素，其天然地含有不同量的各种大麻素(Elsohly，M.A.和D.Slade(2005).“Chemical constituents of marijuana:thecomplex mixture of natural cannabinoids.”，Life Sciences 78(5):539-548)，以及植物大麻素的合成类似物，所述化合物可以通过从大麻植物及其化学变种中分离、通过使用酵母或其他利用生物技术的方法、通过化学合成、通过这些方法的组合或通过任何其他方法制造。术语“大麻素”或“多种大麻素”是指具有logP或clogP≥4的化合物，其中logP是通过本领域技术人员已知的方法实验获得或计算(clogP)的正辛醇/水分配系数。因此，术语“大麻素”或“多种大麻素”是指例如(-)-反式-△⁹-四氢大麻酚(△⁹-THC或THC)、△⁸-四氢大麻酚(△⁸-THC)、(-)-反式-大麻二酚(CBD)、大麻酚(cannabinol)(CBN)、大麻环萜酚(cannabichromene)(CBC)、大麻环酚(cannabicyclol)(CBL)、大麻艾尔松(cannabielsoin)(CBE)、大麻二酚(cannabinoldiol)、二羟基大麻酚(cannabitriol)、大麻萜酚(cannabigerol)(CBG)、大麻呋喃(cannabifuran)(CBF)，及它们的含有丙基而非戊基侧链的同系物，诸如次大麻二酚(cannabidivarin)(CBDV)、次大麻酚(cannabivarin)(CBV或次大麻醇(cannabivarol))、四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)(THCV或THV)、大麻环萜酚丙基类似物(cannabichromene propyl analogue)，以及大麻隆(nabilone)(外消旋混合物或任何立体异构过量或纯度的各种对映异构体的混合物)、左南曲朵(CP 50,556-1)、大麻内酯(cannabilactone)(AM-1714)、大麻二环己醇(cannabicyclohexanol)((C8)-CP47,497)、(C9)-CP 47,497、AM-2389、AM-4030、AM-4056、(-)-HU-210、(+)-HU-210、外消旋HU-210或任何立体异构过量或纯度的各种对映异构体的混合物、(6aR,10aR)-1-羟基-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6a,7,10,10a-四氢苯并[c]色原烯-9-羧酸(ajulemic acid)(HU-239)、HU-243、HU-308、HU-320、HU-331、HU-336、HU-345、11-羟基-△⁹-四氢大麻酚(11-OH-THC)、11-羧基△⁹-四氢大麻酚(11-CO₂H-THC)、7-羟基大麻二酚(7-OH-CBD)、7-羧基大麻二酚(7-OH-CBD)、CP 55,940、JWH-133、AM-087、AM-356、AM-404、AM-678、AM-855、AM-905、AM-906、AM-919、AM-938、CP47,497、(C6)-CP 47,497、(C7)-CP 47,497、CP 55,940、AMG-36、AMG-41、KM-233、JWH-051、JWH-102、JWH-056、JWH-057、JWH-065、JWH-103、JWH-133、JWH-139、JWH-142、JWH-143、JWH-161、JWH-186、JWH-187、JWH-188、JWH-190、JWH-191、JWH-215、JWH-216、JWH-217、JWH-224、JWH-225、JWH-226、JWH-227、JWH-229、JWH-230、JWH-233、JWH-247、JWH-254、JWH-256、JWH-277、JWH-278、JWH-298、JWH-299、JWH-300、JWH-301、JWH-310、JWH-336、JWH-338、JWH-339、JWH-340、JWH-341、JWH-349、JWH-350、JWH-352、JWH-353、JWH-354、JWH-355、JWH-356、JWH-357、JWH-358、JWH-359、JWH-360、JWH-361、JWH-362、0-1871，以及这些化合物中的两种或更多种的任意组合。大麻素可以作为大麻素和其他源自植物的材料，诸如萜烯、类黄酮等的混合物从植物中分离出来，或者大麻素可以是纯化的物质，并且可以是无定形的或以一种或多种不同的结晶状态(多晶型物)存在。参见第7,169,942号、第10,221,164号、第7,169,942号、第10,221,164号、第7,759,526号、第4,228,169号、第7,179,800号美国专利；和第2006/0183922号、第2005/000990号、第2004/0087590号美国专利申请。

制剂中的大麻素或两种或更多种大麻素的混合物的浓度可以是约1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml、20mg/ml、21mg/ml、22mg/ml、23mg/ml、24mg/ml、25mg/ml、26mg/ml、27mg/ml、28mg/ml、29mg/ml、30mg/ml、31mg/ml、32mg/ml、33mg/ml、34mg/ml、35mg/ml、36mg/ml、37mg/ml、38mg/ml、39mg/ml或40mg/ml。供选择地，制剂中的大麻素或两种或更多种大麻素的混合物的浓度可以是1mg/g、2mg/g、3mg/g、4mg/g、5mg/g、6mg/g、7mg/g、8mg/g、9mg/g、10mg/g、11mg/g、12mg/g、13mg/g、14mg/g、15mg/g、16mg/g、17mg/g、18mg/g、19mg/g、20mg/g、21mg/g、22mg/g、23mg/g、24mg/g、25mg/g、26mg/g、27mg/g、28mg/g、29mg/g、30mg/g、31mg/g、32mg/g、33mg/g、34mg/g、35mg/g、36mg/g、37mg/g、38mg/g、39mg/g或40mg/g。供选择地，大麻素或大麻素混合物可以以相对于磷脂的1/20、1/19、1/18、1/17、1/16、1/15、1/14、1/13、1/12、1/11、1/10、1/9、1/8、1/7、1/6或1/5的重量与重量比(重量/重量)存在。

在优选的实施方案中，大麻素是△⁹-THC、△⁸-THC、CBD和CBN或其混合物。在最优选的实施方案中，(多种)大麻素是THC和CBD中的一种或两种。在一些实施方案中，大麻素是CBD(例如，源自大麻(cannabis)的CBD或源自大麻(hemp)的CBD)。在一些实施方案中，CBD是源自大麻的并且含有少于0.3％的THC。

如本文所用，术语“磷脂”或“多种磷脂”是指包含至少一个饱和或不饱和疏水脂肪酸部分和包含磷酸酯基团的亲水部分的两亲化合物。这些包括例如磷酸二鲸蜡酯、大豆磷脂酰胆碱(SPC)、卵磷脂酰胆碱(EPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、鞘磷脂、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇(SPI)、氢化磷脂酰肌醇(HPI)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二肉豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二棕榈酰丝氨酸(DPPS)、氢化大豆磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)及其混合物，及其盐，优选钠盐或铵盐。基于相对于组合物的总重量的重量比重量(重量/重量)，磷脂可以以1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％、20％、20.5％、21％、21.5％、22％、22.5％、23％、23.5％、24％、24.5％或25％的水平存在。在优选的实施方案中，磷脂是SPC、EPC、HSPC或DSPC中的一种或者两种或更多种的组合。在某些实施方案中，脂质体成分脂质不包括胆固醇或其衍生物。在一些实施方案中，脂质由或基本上由上述磷脂或其子集组成。

如本文所用，术语“冷冻保护剂”或“多种冷冻保护剂”或“填充剂”或“多种填充剂”是指化合物，诸如，例如甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、不同分子量的葡聚糖诸如葡聚糖40、菊粉、甘氨酸、L-精氨酸、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精(SBEβ-CD)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K15、K16-18、K30或K90、柠檬酸、柠檬酸钠、泊洛沙姆188(

F-68)、泊洛沙姆407(

F-127)，或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物

如本文所用，术语“稳定剂”或“多种稳定剂”是指例如抗坏血酸，抗坏血酸盐诸如抗坏血酸钠或抗坏血酸钾，柠檬酸，柠檬酸盐诸如例如柠檬酸钠或柠檬酸钾，乙二胺四乙酸(EDTA)，EDTA盐诸如EDTA二钠、EDTA二钾、EDTA三钠、EDTA四钠或EDTA钙二钠，羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、HEDTA三钠，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺-N，N'-二琥珀酸(EDDS)、EDDS三钠，DTPA五钠盐(二亚乙基三胺五乙酸五钠)，甲基甘氨酸二乙酸，二羧甲基丙氨酸三钠，d-葡萄糖酸-1,5-内酯、葡萄糖酸及其盐诸如葡萄糖酸钠或葡萄糖酸钾或葡萄糖酸钙，亚氨基二琥珀酸四钠盐(亚氨基二琥珀酸四钠)，α-生育酚，α-生育酚乙酸酯，抗坏血酸棕榈酸酯，抗坏血酸硬脂酸酯，丁基化羟基甲苯(BHT)或丁基化羟基茴香醚(BHA)。

如本文所用，术语“水混溶性溶剂”、“多种水混溶性溶剂”、“水溶性溶剂”或“多种水溶性溶剂”是指化合物，诸如，例如乙基醇(乙醇)，叔丁基醇(叔丁醇(t-butanol)、叔丁醇(tert-butanol)或TBA)，不同分子量的聚乙二醇(polyethylene glycol)(PEG或聚乙二醇(macrogol))，诸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1500，甘油，二甘醇单乙醚(

二甘醇乙醚或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)，三醋精(triacetin)(三乙酸甘油酯(glycerin triacetate))和丙二醇(PG)，所述溶剂可以单独使用或作为两种或更多种溶剂的组合使用，其中水混溶性溶剂基于相对于制剂的总重量的重量比重量(重量/重量)包含6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％、14％、14.5％、15％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％或20％。一般而言，本发明的组合物包含不超过20％的PG、不超过20％的甘油，以及当PG和甘油两者都存在时不超过20％的PG和甘油。优选地，本发明的组合物含有6-20％、8-18％、6-16％、6-14％、8-16％、8-14％或8-12％的PG。同样，本发明的组合物含有6-20％、8-18％、6-16％、6-14％、8-16％、8-14％或8-12％的甘油。

如本文所用，术语“抗微生物剂(antimicrobial agent)”或“多种抗微生物药剂(antimicrobial agents)”或“抗微生物剂(antimicrobial)”或“多种抗微生物剂(antimicrobials)”或“防腐剂”或“多种防腐剂”是指抑制微生物生长或杀死微生物的物质，无论是抗菌剂和/或抗真菌剂，诸如，例如对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)(对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben))、对羟基苯甲酸乙酯(ethyl paraben)(对羟基苯甲酸乙酯(ethylparaben))、对羟基苯甲酸丙酯(propyl paraben)(对羟基苯甲酸丙酯(propylparaben))、对羟基苯甲酸丁酯(butyl paraben)(对羟基苯甲酸丁酯(butylparaben))和对羟基苯甲酸庚酯(heptyl paraben)(对羟基苯甲酸庚酯(heptylparaben))、苯甲酸和苯甲酸盐诸如苯甲酸钠、脱氢乙酸和脱氢乙酸钠、山梨酸及其盐诸如山梨酸钠、水杨酸及其盐诸如水杨酸钠、对茴香酸、辛酰异羟肟酸、辛酸及其盐诸如癸酸钠、乙酰丙酸及其盐诸如乙酰丙酸钠、十一碳烯(10-十一碳烯)酸及其盐诸如十一碳烯酸钠、丁香酚、薄荷醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇、1,2-癸二醇、乙基己基甘油、甘油癸酸酯、甘油辛酸酯、十一碳烯酸甘油酯、苯乙醇和苯丙醇。无论是单独使用还是作为两种或更多种抗微生物剂的共混物使用，抗微生物剂将以随药剂不同而不同的浓度使用，并将以有机相或水相被引入制剂中，所有这些都是本领域技术人员已知的。

如本文所用，术语“增稠剂(thickener)”或“增稠剂(thickening agent)”是指提高粘度并且可能需要或可能不需要pH调节或添加盐(离子)以产生粘度增加的物质，无论是胶凝的还是非胶凝的。“增稠剂(thickener)”或“增稠剂(thickening agent)”的实例是交联的聚丙烯酸聚合物，诸如

71G、940、971P、974P、980、981、5984EP、ETD 2020、Ultrez 10、Pemulen^TM TR-1和TR-2NF聚合物；丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物；聚丙烯酸酯交联聚合物-6；丙烯酸钠/丙烯酰基二甲基牛磺酸盐/二甲基丙烯酰胺交联聚合物；平均分子量为约8000-13000、50000-75000、450000-500000或一百万或更多Da的透明质酸；约3cP、4cP、5cP、15cP、50cP(40-60cP)、100cP(80-120cP)、200-300cP、500-1000cP、1000-2000cP、4000cP的2％水溶液粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC、羟丙甲纤维素、取代类型2910、2208或2906)，甲基纤维素，100cP、50-150cP的5％水溶液粘度等级、200-300cP、800-1500cP、约2000cP、约3400cP或5000cP的在20℃下的2％水溶液粘度等级的羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，还有胶，诸如黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、褐藻胶，以及琼脂胶、果胶、k-角叉菜胶、i-角叉菜胶，以及淀粉诸如马铃薯淀粉、玉米(玉蜀黍)淀粉、小麦淀粉或豌豆淀粉。一些增稠剂是多功能物质，并且在某些组合物中，增稠剂可以用作抗结块剂和/或润滑剂，和/或保湿剂。如本文所用，术语“润滑剂”可指增稠剂或其可指非增稠剂的物质，例如可指月桂酸及其盐诸如月桂酸钠，或肉豆蔻酸异丙酯。

如本文所用，术语“制剂”与术语“组合物”可互换使用。一般而言，本发明的“制剂”包含一种或多种大麻素和磷脂，并且可以包含表面活性剂、冷冻保护剂、填充剂、稳定剂、水混溶性溶剂、抗微生物剂或增稠剂中的一种或多种。本文所述的组合物旨在通过各种给药途径，诸如皮肤(局部或透皮)、粘膜(口腔、舌下、牙龈、阴道或直肠)或肠内(口服，可摄入)用于药物、植物药物、保健品、化妆品或兽医场合，并且可配制成软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、糊剂、凝胶或栓剂，或软壳或硬壳胶囊，或酊剂，或不同粘度的流体或血清，其基本制备技术是本领域技术人员已知的。

如本文所用，术语“施用”或“施加”或“给药”或“给予”是指将一定量的组合物放置或涂抹或摩擦至女性受试者的(多个)生殖器区域，诸如外生殖器上或周围，例如，吸收性粘膜上，所述吸收性粘膜包括以下中的一种或多种：阴道口、外阴、小阴唇、阴蒂和阴道穹窿。

当需要时，可以添加适当的防腐剂，例如抗微生物剂和抗真菌剂或如上所述的其他药剂。

术语“性活动”是指与伴侣的性交或其他刺激或手淫。本发明的制剂可以通过多种方法，包括在以下实施例和权利要求中描述的那些制备。

以下示例并非旨在限制。根据本公开内容，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对具体材料和所公开的内容进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。

实施例

实施例1.阴道组织的体外等长张力实验

以下体外方法用于检查大鼠阴道组织(近端和远端二者)在电场刺激(类似于体内传出神经刺激)收缩后对CBD的浓度依赖性反应。

组织制备

完整(n＝6)或双侧卵巢切除(OVX)(n＝6只大鼠)的雌性大鼠；OVX后6周对所述动物实施安乐死并解剖阴道。然后，将阴道切成两半，近端和远端，并且制备沿圆形方向切割的每个区域最多4条，并且如图1所示安装。

实施例2.用分离的器官浴评估平滑肌反应性

从组织样品中切下条并连接至用于等长张力记录的力传感器。器官浴装有保持在37℃下的Krebs缓冲液，并用95％O₂和5％CO₂(pH 7.4)鼓泡。

表1.对电场刺激(EFS)诱导的收缩的阴道反应性的评估

实施例3.大鼠阴道平滑肌组织对从具有完整卵巢的大鼠(“绝经前”)收获的大麻二酚的剂量反应(浓度反应)松弛

对未经在先的双侧卵巢切除术(n＝6)的雌性大鼠实施安乐死，并收获近端和远端阴道组织并悬浮于生理温度、pH和氧水平下灌注的经典器官浴中。检查并确认未处理的组织对电场刺激(自主刺激的体内等效物)有反应，然后观察到响应于以1μg/ml、10μg/ml和100μg/ml的递增剂量添加CBD，对1Hz至48Hz范围的收缩反应的抑制。CBD在未切除卵巢的大鼠中表现出强烈且显著的剂量反应松弛。无论组织是来自近端还是远端阴道组织，这都是如此(图2(A-E))。

实施例4.大鼠阴道平滑肌组织对从经过双侧卵巢切除术的大鼠(“绝经后”)收获的大麻二酚的剂量反应(浓度反应)松弛

对进行了在先的双侧卵巢切除术(n＝6)的雌性大鼠实施安乐死，并收获近端和远端阴道组织并悬浮于生理温度、pH和氧水平下灌注的经典器官浴中。检查并确认未处理的组织对电场刺激(自主神经刺激的体内等效物)有反应，然后观察到响应于以1μg/ml、10μg/ml和100μg/ml的递增剂量添加CBD，对1Hz至48Hz范围的收缩反应的抑制，CBD在切除卵巢的大鼠中表现出强烈且显著的剂量反应松弛。无论组织是来自近端还是远端阴道组织，这都是如此(图3(A-E))。

这些作用首次证明，无论雌性激素状态如何，大麻二酚对大鼠阴道平滑肌组织具有出乎意料的、外周的、剂量依赖性药理学松弛作用(图4和图5)。这意味着在绝经前和绝经后的女性中都应该看到药理学反应。阴道和阴蒂的该平滑肌松弛是阴道充血和润滑以及阴蒂充血和伸长的先决条件，而这进而是女性性唤起的标志。

结论：

1.与溶媒相比，1μg/ml、10μg/ml和100μg/ml的CBD对来自完整/假手术和卵巢切除大鼠的EFS诱导的阴道条收缩显示出显著的松弛作用。

2.此外，CBD对来自完整/假手术和卵巢切除大鼠的阴道条，无论是远端还是近端条，都以浓度-反应方式表现出其松弛作用。

实施例5.CBD负载的PG脂质体的一锅法制备

通过在约85℃的水浴中加热并磁力搅拌将氢化大豆磷脂酰胆碱(5.4克)和CBD(0.6克)在密闭容器中溶解在丙二醇(6mL)中。在顶部搅拌下，将该溶液快速添加至在60℃水浴中预热的柠檬酸(54mg)和抗坏血酸钠(600mg)在50mL去离子水中的溶液中以形成白色悬浮液。将悬浮液在60℃浴温下搅拌约1小时，然后在继续搅拌下从加热中取出。

实施例6.CBD负载的PG脂质体的洗剂的一锅法制备

通过在80-90℃的水浴中加热并磁力搅拌将氢化大豆磷脂酰胆碱(10.8克)和CBD(1.2克)溶解在丙二醇(12mL)中。在顶部搅拌下，在约30秒内将该溶液添加至在65℃水浴中预热的抗坏血酸(50mg)和抗坏血酸钠(500mg)在100mL去离子水中的溶液中以形成白色悬浮液。将悬浮液在65℃浴温下搅拌约30分钟，然后在继续搅拌下从加热中取出。在继续搅拌下，向温热的悬浮液中添加300mg(0.25％重量/重量)聚丙烯酸酯交联聚合物-6以形成白色洗剂。

实施例7.CBD负载的甘油体(glycerosome)的一锅法制备

将氢化大豆磷脂酰胆碱(2.7克)、CBD(0.3克)和聚乙二醇单硬脂酸酯(50mg)与甘油(3mL)和含有25mg柠檬酸和275mg抗坏血酸钠的去离子水(27mL)混合，并在80℃的水浴中加热并磁力搅拌直至形成均匀的悬浮液。通过光学显微镜进行的评估显示存在尺寸为约1-10μm的圆形囊泡和囊泡聚集体的混合物。

实施例8.女性生理学研究-阴道光电容积描记法证实给予本发明后阴道血流量增加

根据研究设计，三名年轻(20-30岁)女性在实验室经历标准阴道光电容积描记法研究，检查血流反应，包括阴道脉搏幅度(VPA)和阴道灌注照片、EEGα-波活动和皮肤电阻(GSK)测量。在基线和施用本发明后30分钟以及在视觉性刺激存在的情况下进行测量。如果结果是阳性的，它们表明本发明能够增加阴道血流量并导致性唤起的主观和客观测量值的增加。

实施例9.利用综合性功能问卷对在家女性进行的研究

20名年龄在21-65岁的女性志愿者参与了利用本发明的在家性反应研究。她们有正常或接近正常的性兴趣、正常或接近正常的唤起(阴蒂充血和阴道润滑)，并且至少一些时间有与伴侣或用手淫达到性高潮的能力。她们接受了四剂本发明的组合物，与实施例6中描述的洗剂相同或非常相似。在伴侣或自我刺激前20分钟，将每一剂用手施用至小阴唇(内唇)、外阴(阴道外侧和小阴唇内侧)和阴蒂。每个参与者以每天不超过一次的间隔使用本发明进行4次尝试，并且所有4次尝试均在4周内完成。完成4期后，志愿者完成了一份在线问卷，问卷的结构包括女性性功能指数(Rosen)的要素，并检查了欲望/兴趣、唤起、性高潮、整体性满意度和任何对本发明及其对她们的性功能的影响的个人观点。还记录了不良事件的报告。问卷在附录A中举例说明。

附录A：Manna^TM女性性反应问卷

2019

1.在过去4周内，当您使用研究产品时，您如何评价您的性欲或兴趣水平(程度)？

A.比平时高

B.像平时一样

C.比平时少

2.在过去4周内，当您使用研究产品时，您在性活动期间变得润滑(“湿润”)的频率如何？

A.比平时更频繁

B.像平时一样

C.比平时少

3.在过去4周内，当您使用研究产品时，您多久保持一次润滑(“湿润”)直到完成性活动？

A.比平时更频繁

B.像平时一样

C.比平时少

4.在过去4周内，当您使用研究产品并进行性刺激时，您达到性高潮(顶点)的频率是多少？

A.比平时更频繁/大多数时间或一直

B.像平时一样

C.比平时少

5.在过去4周内，当您使用研究产品并进行性刺激时，达到您的高潮的容易程度：

A.更容易

B.像平时一样

C.更难

6.在过去4周内，当您使用研究产品并进行性刺激时，您的性高潮强度是：

A.更强烈

B.像平时一样

C.更不强烈

7.在过去4周内，当您使用研究产品时，您对自己在性活动或性交过程中达到性高潮(顶点)的能力满意度如何？

A.比平时更满意

B.像平时一样满意

C.比平时更不满意

8.在过去4周内，您对整体性生活的满意度如何？

A.比平时更满意

B.像平时一样满意

C.比平时更不满意

9.根据您对研究产品的体验，一旦其上市，您会多久使用该产品一次？

A.每次我进行性活动时

B.有时我进行性活动时

C.偶尔

D.从不

实施例10.利用综合性功能问卷对在家女性进行的研究—实施例9中描述的研究的汇总反应

将实施例9中提到的所有20名参与者完成的问卷中的反应合并分组为欲望(问题1)、唤起(问题2和3)和性高潮(问题4、5、6和7)的域。每个类别的汇总结果是：20名参与者中有7名或35％报告了欲望增加；20名参与者中有12名或60％报告了唤起频率和/或润滑容易度增加；20名参与者中有18名或90％报告了性高潮频率、容易度、强度和/或满意度。

这项现实的、在家研究的总体结果：具有完整性功能的该患者群体的积极结果令人惊讶，因为她们有较窄的上升范围。这些结果指向对具有明显兴趣/唤起和/或性高潮功能障碍/障碍的女性的治疗价值。另外，预期患有由于润滑不足或绝经后阴道萎缩而导致生殖器盆腔疼痛的女性也有反应。

实施例11.在家中自我报告的对年轻(<30岁)有积极性的志愿者性功能的影响

参与者是实施例9中提到的20名志愿者之一，并且按照其中所述进行研究。

一名年轻的绝经前女性报告了以下积极结果：

1.在4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地变得润滑(“湿润”)；

2.在过去4周内，当她使用本发明时，她在性活动期间更频繁地保持润滑(“湿润”)；

3.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她比平时更频繁/大部分时间达到性高潮(顶点)；

4.在过去4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她体会到比平时更容易达到性高潮；

5.在过去4周内，当她使用本发明时，对自己在性活动或性交中达到性高潮(顶点)的能力比平时更满意；

6.无不良事件报告。

实施例12.在家中自我报告的对年轻(<30岁)有积极性的志愿者性功能的影响

一名年轻的绝经前女性报告了以下积极结果：

1.在过去4周内，当她使用研究产品时，她报告了高于平时的性欲或兴趣水平(程度)；

2.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她比平时更频繁/大部分时间达到性高潮；

3.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她体会到更容易达到性高潮；

4.无不良事件。

实施例13.在家中自我报告的对60岁的绝经后有积极性的志愿者性功能的影响

一名60岁的绝经后女性报告了以下积极结果：

2.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她经历了更强烈的性高潮；

3.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她对自己在性活动或性交过程中达到性高潮(顶点)的能力比平时更满意；

4.无不良事件。

实施例14.在家中自我报告的对年轻(33岁)有积极性的志愿者性功能的影响

一名年轻的绝经前女性报告了以下积极结果：

3.在过去的4周内，当她使用本发明并进行性刺激时，她体会到比平时更容易达到高潮；

4.在过去的4周内，当她使用本发明时，她对自己在性活动或性交期间达到性高潮(顶点)的能力比平时更满意；

5.无不良事件报告。

实施例15.在家中自我报告的对61岁的绝经后有积极性的志愿者性功能的影响

一名61岁的绝经后女性报告了以下积极结果：

3.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她经历了更频繁的性高潮；

5.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她对自己在性活动或性交过程中达到性高潮(顶点)的能力比平时更满意；

6.无不良事件。

实施例16.将本发明与CBD酊剂进行比较，在家中自我报告的对27岁女性性功能的影响

参与者不是实施例9中提到的20名志愿者之一。除了随后评估口服CBD酊剂(Bluebird Botanicals，Classic)的效果外，按照其中所述进行研究。

一名27岁患有性快感缺失症的女性经历了为期4周的产品测试，在施用该产品后进行了4期性活动。她报告了以下积极结果：

2.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她体会到更容易达到性高潮；

3.在过去4周内，当她使用研究产品并进行性刺激时，她经历了更强烈的性高潮；

4.无不良事件。

然后，志愿者经历了1周的洗脱期，随后基于女性性功能指数问卷的相同自填问卷调查记录了在性活动前1小时自我给予约21mg大麻CBD酊剂的4次单独性活动事件后的在家反应。该女性报告，欲望的基线水平、唤起没有变化，并且保持性高潮缺失。她使用酊剂没有不良事件。

该研究的结果表明，观察到的本发明的效果是本发明及其方法应用所特有的。也就是说，采用在家研究观察到的积极效果意味着足够高的CBD剂量由本发明的局部施用递送至阴道和阴蒂平滑肌，从而实现了比摄取相当剂量的CBD可能实现的更大的平滑肌松弛和对唤起和性高潮的更大影响。

实施例17.促进安全性行为-避孕套相容性测试

遵循美国材料测试协会(American Society for Materials Testing)的一般原则，在施用本发明后检查了乳胶和聚异戊二烯避孕套的拉伸强度和空气爆裂能力，并将其与未包封的CBD进行了比较。在对照实验中，将拉伸的乳胶避孕套

暴露于叔丁醇没有影响，但将拉伸的乳胶避孕套

暴露于10mg/ml CBD的叔丁醇溶液(未包封的CBD)导致瞬间破裂。相比之下，乳胶避孕套和聚异戊二烯避孕套表现出天然对照避孕套的保留的拉伸强度和保留的爆裂/破裂特性。测试包括对三种不同品牌的乳胶避孕套和一种品牌的聚异戊二烯避孕套的拉伸和空气爆裂测试。每个品牌的避孕套都来自单个成品批次。

这些研究结果也指向本发明作为润滑剂与作为供选择的给药途径的避孕套组合的安全组合。

实施例18.促进安全性行为-由专业测试实验室进行的避孕套相容性测试

相容性测试按照以下进行：

ASTM D7661-18：测定个人润滑剂与天然橡胶乳胶避孕套的相容性的标准测试方法；ASTM D3492-16：橡胶避孕用具(男用避孕套)的标准规范。

对三种类型的乳胶避孕套：Trojan Enz无润滑乳胶、Lifestyles无润滑乳胶和Atlas无润滑乳胶；一种类型的聚异戊二烯避孕套：Lifestyles

润滑聚异戊二烯；和一种类型的聚氨酯避孕套：

Supra润滑聚氨酯进行了测试。

按照ASTM D7661-18中描述的说明进行测试产品施用、移除和安全套相容性测试。没有进行任何修改。准备每种避孕套至少20个样本进行测试，如下：

未暴露于润滑剂或被调节的(基线)；

被调节的，但未暴露于润滑剂(对照)；

暴露于对象润滑剂/样品并被调节的(对象润滑剂)；

暴露于阳性对照(矿物油)并被调节的(阳性对照)。

通过将材料在能够保持40±2℃的环境室中在40℃下暴露60分钟进行调节。

得出以下结论：

发现测试样品的材料与Trojan非润滑乳胶、Lifestyles非润滑乳胶、Atlas非润滑乳胶和Lifestyles

聚异戊二烯男用避孕套之间在断裂力、伸长率、爆裂压力和爆裂体积方面的平均变化小于10％。

发现测试样品的材料与Trojan Supra聚氨酯男用避孕套之间在伸长率方面的平均变化小于10％，在断裂力、爆裂压力和爆裂体积方面的平均变化>20％。

根据FDA指南，测试样品的材料被认为与非润滑乳胶和聚异戊二烯男用避孕套相容，与聚氨酯男用避孕套不相容。

实施例19.治疗包括性兴趣/唤起障碍(SIAD)、女性性高潮障碍的女性性障碍

精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders)(“DSM”)包括以下两类：(1)性兴趣/唤起障碍和(2)女性性高潮障碍。这些是常见的(影响超过40％的女性)并且已知显著降低女性及她们的伴侣的生活质量。

目前对兴趣/唤起障碍的治疗包括激素替代疗法和可能的雄激素疗法。后者与如多毛症和男性化的副作用有关。更具体的治疗还包括氟班色林

其最初是作为抗抑郁药开发的，氟班色林被美国食品和药物管理局批准作为对绝经前女性性欲低下的治疗，但其与低疗效和显著副作用相关联，所述副作用包括低血压、嗜睡、恶心、疲劳、头晕和昏厥，特别是当药物与酒精混合时。最近，FDA批准了布雷默浪丹

用于性欲减退障碍(包括在当前性兴趣/唤起障碍类别中的先前分类)。其作用机制尚不清楚，但它通过CNS中的黑皮质素受体起作用。然而，它是在性行为前45分钟通过皮下注射给药的。它也与疗效差相关联，并且副作用常见，包括恶心(40％)和呕吐、潮红、头痛以及注射部位反应。

对一种有效的、外周作用的制剂存在明确且迄今为止未满足的需求，所述制剂可以以非侵入性、按需方式使用，副作用少，并且确实存在的副作用并不严重。本发明已经证明了通过直接药理学作用增加兴趣/唤起的能力，并且当没有潜在的医学或药物相关副作用时，将改善兴趣和唤起障碍，如先前实施例中所证明的。这将是第一个治疗该障碍的方法，它不是一种中枢作用的药物，并且可以基于情况需要(on a prn)或根据需要使用，以不仅改善欲望，还改善唤起。迄今为止，还没有针对女性唤起障碍的广泛有效或被批准的治疗。虽然针对男性勃起功能障碍(男性唤起障碍的一种形式)的药物，诸如西地那非

对一些患有继发于抗抑郁药的唤起障碍的女性有效，但有效率低，因此，这类PDE5抑制剂尚未被批准或用于女性唤起障碍。

最后，针对女性的最终结果是不仅增加兴趣和/或唤起，还导致高潮的产品。因此，与其他上述疗法不同，本发明的制剂预期对女性兴趣/唤起障碍和女性性高潮障碍有效。

本发明的组合物可以在用于女性兴趣/唤起障碍和用于女性性高潮障碍的治疗的临床试验中进行测试，例如，如下：

研究1：包括18-70岁主要患有兴趣/唤起障碍的女性；

研究2：包括18-70岁的兴趣/唤起完好但患有性高潮障碍的女性。

研究设计：安慰剂对照、双盲、随机临床试验，4周的导入期(和基线FSFI测量)，然后是3个月的治疗。产品在性活动前20-30分钟根据情况需要使用。主要结果测量：在研究期结束时给予的女性性功能指数(FSFI)。

预期本发明的组合物在第一项研究中将在性兴趣/唤起域中增加1.5-2，并且在FSFI的性高潮域中类似地变动1.5-2。

在性交期间或之后由于润滑不足(绝经前和绝经后)引起的女性生殖器盆腔疼痛预期也对本发明的制剂有响应。

Claims

1.一种改善女性性功能和/或治疗女性性障碍的方法，所述方法包括将局部组合物施用至女性受试者的(多个)生殖器(唤起)区域，其中所述局部组合物用脂质体配制，所述脂质体包含大麻二酚(CBD)和任选的一种或多种另外的大麻素，并且其中含有CBD的组合物在性活动之前以一定量和在一段时间内被施用至粘膜表面，使得在性活动期间所述受试者的性功能得到增强和/或障碍得到改善。

2.权利要求1所述的方法，其中所述生殖器区域包括具有吸收性粘膜的生殖器，包括以下中的一种或多种：阴道口、外阴、小阴唇、阴蒂和阴道穹窿。

3.权利要求1所述的方法，其中性功能的增强和/或障碍的改善通过以下参数中的一个或两个来表现：

i.阴道和阴蒂平滑肌松弛；

ii.阴道和阴蒂的血流量增加。

4.权利要求1所述的方法，其中性功能的增强和/或障碍的改善通过以下主观自我报告的结果中的一个或多个来表现，包括：

i.“性活动期间润滑/湿润增加”；

ii.“更频繁地达到性高潮”；

iii.“更容易达到性高潮”；

iv.“更满意”；

v.“更高水平的性欲”；和

vi.“性活动期间的疼痛减少”。

5.权利要求1所述的方法，其中所述受试者是绝经前的。

6.权利要求3或4所述的方法，其中就以下参数中的一个或多个而言，绝经后女性报告的结果与绝经前女性报告的结果相似：

i.唤起改善；

ii.润滑改善；和

iii.达到性高潮的容易程度提高。

7.权利要求1所述的方法，其中施用的CBD总量为5mg至1000mg CBD，优选10-100mgCBD，更优选20-40mg CBD。

8.权利要求1所述的方法，其中在性活动前5-30分钟施用含有CBD的组合物。

9.权利要求1所述的方法，其中所述(多种)另外的大麻素选自△⁹-THC、△⁸-THC、CBD和CBN。

10.前述权利要求中任一项所述的方法，其中CBD是源自大麻的和/或含有少于0.3重量％的THC。

11.权利要求1所述的方法，其中所述含有CBD的组合物以一次性使用的容器提供。

12.权利要求1所述的方法，其中所述含有CBD的组合物还包含(多种)防腐剂并且以多用途容器提供。

13.权利要求1所述的方法，其中所述含有CBD的组合物与乳胶和聚异戊二烯避孕套相容。

14.权利要求1所述的方法，其中所述含有CBD的组合物借助于预涂有所述组合物的避孕套提供。

15.权利要求1所述的方法，其中所述组合物中CBD的浓度为1mg/ml至40mg/ml，优选5mg/ml至20mg/ml，更优选10mg/ml。

16.权利要求1所述的方法，其中含有CBD的组合物包含脂质体，所述脂质体包含HSPC、抗坏血酸、抗坏血酸钠、丙二醇、聚丙烯酸酯交联聚合物-6和水或水性缓冲液，并且其中所述脂质体以均匀悬浮液提供。

17.权利要求1所述的方法，其中所述组合物在性活动前1-60分钟，优选5-40分钟，更优选15-20分钟施用。

18.权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有选自(1)性兴趣/唤起障碍(SIAD)和(2)女性性高潮障碍的障碍。

19.权利要求18所述的方法，其中所述受试者在已经用所述含有CBD的组合物治疗3-6个月后，报告如FSFI测量的唤起和/或性高潮改善。

20.权利要求18所述的方法，其中在性兴趣/唤起域中的改善为1.5-2个点，并且在FSFI的性高潮域中的改善为1.5-2个点。

21.权利要求1所述的方法，其中在施用所述含有CBD的组合物之后的偏移时间为0.5-5小时，优选1-3小时，更优选1-2小时。

22.权利要求1所述的方法，其中含有CBD的组合物还包含磷酸二酯酶5型抑制剂。

23.权利要求1所述的方法，其中所述抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非。

24.权利要求1所述的方法，其中含有CBD的组合物还包含另一种直接平滑肌松弛剂。

25.权利要求24所述的方法，其中所述松弛剂选自前列腺素E1、罂粟碱和米诺地尔。

26.权利要求1所述的方法，其中含有CBD的组合物还包含α-阻断剂。

27.权利要求1所述的方法，其中所述α-阻断剂是酚妥拉明。

28.权利要求1所述的方法，其中含有CBD的组合物还包含氟班色林，从而增强性欲。

29.权利要求1所述的方法，其中含有CBD的组合物还包含布雷默浪丹，从而增强性欲。