KR100660239B1

KR100660239B1 - 여성 성기능 장애를 개선시키기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR100660239B1
Application number: KR1020017007273A
Authority: KR
Inventors: 제임스 엘. 애거; 나디르 부육팀킨; 서벳 부육팀킨
Original assignee: 넥스메드 홀딩스 인코포레이티드
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2006-12-20
Also published as: HK1039067A1; CA2354695C; ATE265849T1; AU2358600A; HUP0200067A2; KR20020068257A; BR9916076A; AU760112B2; HK1039067B; IL143661A0; EP1137409A2; DE69917066T2; IL143661A; CN1173700C; ZA200104697B; US20020028846A1; WO2000033825A2; DK1137409T3; PT1137409E; WO2000033825A3

Abstract

본 발명은, 유효량의 프로스타글란딘, 중합체 증점제; 친지성 성분; 및 완충제 시스템을 포함하는 국소적으로 적용하기에 적합한 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 혈관작용제; 중합체 증점제; 친지성 성분; 및 완충제 시스템을 포함하는 국소적으로 적용하기에 적합한 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 여성 성기능 장애를 개선시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 여성 성적 흥분을 증가시키는 방법 및 여성 성적 반응을 향상시키는 방법을 제공한다.

Description

여성 성기능 장애를 개선시키기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR AMELIORATION OF HUMAN FEMALE SEXUAL DYSFUNCTION}

본 발명은 환자에게 프로스타글란딘의 경피 및 경점막 투여용 조성물, 및 경피 및 경점막 투여용 약제 조성물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 여성의 성기능 장애의 개선에 적합한 조성물의 제법에 관한 것이다.

성기능 장애는 노인 집단에서 보다 빈번한, 끊임없는 문제가 되어 왔으며, 단지 최근에서야 공공연한 평가, 과학적 조사 및 효과적인 치료와 함께 다루어졌다. 남성의 성기능 장애, 특히 남성의 발기 부전은 가장 많은 주목을 받아 왔다. 여성의 성기능 장애는 남성의 발기 부전의 맥락에서 고려되어 왔는데, 이것은 부분적으로는 남성 및 여성의 성기 간의 해부학적 및 생리학적 유사성 때문이고, 부분적으로는 남성의 발기 부전에 대한 효과적 치료가 여성의 성기능 장애에 대해 얼마간의 안도감을 제공할 수 있을 것이라는 소망에서였다.

남성 및 여성의 성적 행동은 모두 욕구, 흥분, 오르가즘 및 해소의 단계로 구성되는 4 단계의 성반응 주기의 관점에서 검토된다. 남성과 여성의 성적 반응 사이에는 매우 유사성이 있으나, 상당한 차이가 존재하는 것으로 연구결과 나타났다. 특이적 기능장애는 상기 모델의 단계들과 상관성이 있었다. 여성의 성적 반응 및 성기능 장애에 관한 이해는 불충분한채로 남아있다.

여성의 성적 흥분 장애(FSAD)는 충분한 성적 흥분의 달성 또는 유지에 대한 지속적 또는 반복적 무능력 상태이며, 이것은 개인적으로 고통을 일으킨다. 이것은 자각적 흥분의 결핍, 윤활 및 팽창과 같은 성기 반응의 결핍, 또는 기타 신체 반응의 결핍으로서 표현할 수 있다. 여성의 성적 흥분 장애는 여성의 성기능 장애의 한 형태이며, 흥분기와 관련이 있다.

남성의 발기 부전의 병리학적 지식의 증가는 지난 십년간 급속도로 진보하여 왔고 새로운 치료 방법들에 이르게 되었지만, 여성에 있어서 이와 유사한 문제는 거의 다루어지지 않았다. 심혈관계 위험 인자는 질 및 음핵 기능장애의 증후와 상관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 참고문헌 [Goldstein, M.K., et al.: Gynecological factors in sexual dysfunction of the older woman. Clin Geriatr Med 7: 41-61, (1991); Sadeghi-Nejad, H., et al., : Impotence is a couple's disease: studies in female sexual dysfunction. J Urol 155: 677A, (1996); Slob, A. K., et al.: Sexuality and psychophysiological functioning in women with diabetes mellitus. J Sex Marital Ther: 59-69, (1990)].

심혈관계 위험 인자, 및 질 및 음핵 기능장애 증후의 상관성은 상당한 정도의 여성의 성기능 장애가 혈관 기능장애에 기인하기 때문에 혈관작용제로 치료가 가능하다는 제안에 이르게 하였다. 정상 및 기능장애인 여성의 성적 반응에 대한 기초적인 근거는 하기 요약한 해부학 및 생리학적 관계에서 고려되어야 한다. 참고문헌[Goldstein, I., and Berman, J. R., Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes, Int. J. Impotence Research 10: Suppl. 2, S84-S90 (1998)].

질의 해부학

질은 자궁을 외부 생식기관과 연결하는 관이다. 이러한 질의 구조는 발기된 단단한 음경의 침투를 용이하게 수용한다. 후방 말단에 둥근 자궁의 경부, 즉 자궁경부가 원개 또는 질 구개로 알려진 공간으로 돌출된다. 전방에는, 민감한 조직으로 된 2개의 주름, 즉 소음순이 질의 구멍을 둘러싸며, 이는 대음순으로 알려진 보다 큰 주름에 의해 보호된다.

질벽은 3층 - 내부 점막, 무선(aglandular) 점막 상피, 매우 혈관이 많은 중간 근육층, 및 외부의 지지성 섬유 메쉬로 구성된다. 질 점막은 호르몬과 관련된 주기적인 변화, 예를 들어 월경 주기 동안 표층 세포의 경미한 케라틴화를 거치는 점막형 중층 편평 세포 상피이다. 근육성 부분은 평활근 및 성교중에 팽창될 수 있는 광범위하게 분지화된 혈관을 포함한다. 주위의 섬유층은 질에 대해 구조적인 지지를 제공하며; 이 층은 성적 흥분 또는 분만 동안 질 구개의 팽창을 허용하는 엘라스틴 및 콜라겐 섬유로 구성된다. 큰 혈관들이 점막내로 통해있고, 신경총이 근육층 및 외층내에 존재한다. 질은 성교 및 분만 동안 기관의 팽창성에 필요한 많은 주름 또는 주름들을 가진다. 보다 작은 능선들은 성교중에 존재하는 마찰 장력을 허용한다.

질로의 동맥혈 공급은 모든 측면에서 질을 둘러싼 분지 혈관의 광범위한 망상조직으로부터 얻어진다. 내장골동맥의 전방 분지는 일련의 새로이 생성된 혈관을 가진 골반을 통해 하행함에 따라 연속적으로 두 갈래로 분지되고, 이들은 각각 약간씩 질에 공급된다. 폐쇄 동맥 분지로부터 분지된 후에, 제동맥 및 중간직장 동맥이 분지되어 각각 상 및 하방광동맥에 공급된다. 제동맥 및 중간직장 동맥 분지들 사이에는, 한 세대의 자궁 동맥이 있고, 이것이 추가로 두 갈래로 분지되어 질 동맥에 제공된다. 내음부 및 부음부 동맥이 또한 질 동맥에 분지를 제공한다. 마지막으로, 통상적인 음핵 동맥은 질 근육에 분지를 제공한다.

질의 신경 지배는 2개의 별도의 신경총인 상부 하복신경총 및 천골신경총으로부터 기원한다. 하복 신경총은 하부 하복 신경총으로 퍼지는 큰 혈관상에서 하행하고, 자궁질 신경으로 체계적으로 추가로 분지된다. 체성 음부 신경은 분비총으로부터의 골반 내장 분지로부터 기원한다. 음부 분지는 회음 및 후음순 신경으로서 입구 구멍을 향해 질을 신경 지배한다.

면역조직화학 시험은 사람의 질점막의 신경 지배를 보다 잘 이해하는데 사용되어 왔다. 단백질 유전자 산물 9.5를 사용한 힐리게스(Hilliges) 등의 시험에서, 질의 보다 원위 부분은 보다 근위 부분에 비해 현저하게 많은 신경 섬유를 가졌고, 전방 벽은 후방 벽보다 조밀한 신경 지배를 나타내었다[참고문헌: Hilliges, M. et al., Innervation of the human vaginal mucosa as revealed by PGP 9.5 immunohistochemistry, Acta Anatomica 153: 119 (1995)]. 그라프(Graf) 등은 헬로스펙틴(helospectin)의 분포 패턴 및 발생, 및 뇌하수체 아데닐레이트 사이클라아제 활성화 폴리펩티드(PACAP) 면역반응성을 시험하였다[참고문헌: Graf A. H. et al., Helospectin and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in human vagina, Regul. Pept. 55: 277 (1995)]. 이들은 헬로스펙틴 및 LI-형 PACAP의 아집단을 나타내는 혈관작용성 장관 펩티드(VIP) 면역반응성 신경 섬유의 조밀한 망상구조를 확인하였다. 질의 신경 섬유는 종래에는 VIP, 펩티드 히스티딘 메티오닌(PHM), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGPP) 및 갈라닌(galanin)을 포함하는 특이적 펩티드와 관련하여 활성인 것으로 나타났다. 생식기 혈관이완 및 후속하는 질혈류 및 윤활의 증가는 혈관을 VIP에 노출시켰을 때 관찰되었다. VIP는 성적 흥분 동안 질의 혈관이완을 매개하고 윤활액을 형성하기 위한 신경전달물질로서 시사되었다. 헬로스펙틴 및 PACAP, 즉 강력한 혈관이완제는 VIP 및 PHM과 동일한 펩티드 족에 속하며, 최근의 관찰은 PACAP 및 VIP 뿐만 아니라 헬로스펙틴 및 VEP의 분포 및 공동국재화가 포유동물 위장관에서 보고된 바 있다는 취지로 이루어졌다.

질관은 종종 세포간 채널로 언급되는 상피간 공간을 통해 수동적으로 수송되는 상피하 혈관층으로부터 나오는 누출액에 의해 주로 윤활된다. 성교중의 추가의 급습(moistening)은 쌍을 이룬 대전정선 또는 바르톨린선(Bartholin's gland)의 분비에 기인한다.

여성 성기의 유지 및 기능에 대한 에스트로겐 효과는 연구 문헌에서 잘 입증되어 왔다. 에스트로겐 수용체는 질 상피 도처에, 간질 세포, 및 근육의 평활근 섬유에 존재하는 것으로 나타났다. 에스트리올과 같은 에스트로겐의 보다 약한 입체형태는 자궁과는 질을 자극하는데 보다 효과가 있는 듯하다. 질벽의 두께 및 주름, 및 질의 윤활은 에스트로겐 의존성인 것으로 나타났다. 이러한 액체 생성은 안정 상태 및 성적 흥분 동안 모두에서 호르몬 의존적인 것으로 나타났지만, 월경 주기 동안에는 정량적인 변화가 명백하게 일어나지 않는다. 에스트로겐의 양이 불충분하면 질벽이 얇아져 보다 용이하게 외상을 입을 수 있고 치유 능력이 감소되며, 질 환경이 보다 감염되기 쉽도록 보다 건조하고 덜 산성으로 된다. 질 건조는 난소 부전과 관련이 있으며, 이는 에스트로겐 대체 요법에 의해 효과적으로 조절된다. 성적으로 적극적이지 않은 일부 여성들은 질 위축을 인지하지 못할 수 있으나, 성교를 재개할 때, 성교로 인한 통증 및 불편이 상당할 수 있다.

음핵의 해부학

음핵은 발생학적인 성기 결절에 기인하는 음경의 상동기관이다. 음핵은 3개 부분으로 구성된 실린더형 발기성 기관으로 구성된다: 최외부 선 또는 헤드, 중간 소체 또는 체, 및 최내부 각. 음핵의 귀두는 소음순으로부터 나올 때 볼 수 있고, 소음순은 두 개로 갈라져 전방 상부 꺼풀(prepuce) 및 후방 하부 프로널럼(fronulum)을 형성한다. 음핵의 소체는 길이 약 2.5cm의 2개의 쌍을 이룬 음경해면체로 구성되며 해면체가 결핍되어 있다. 소체는 관(corona)에서의 피부 아래에서 각으로 뻗어있다. 음핵의 2개의 각은 회음에서 소체의 최근위 부분의 분리로부터 형성되며, 치골지에서 치골결합의 표면 아래에 양측으로 부착된다.

섬유성 백막은 혈관 평활근의 지주 및 콜라겐 결합 조직으로 둘러싸인 소와강 동양혈관(sinusoid)으로 구성된 각 소체를 덮고 있다. 음핵 수축근은 사람에서는 존재하지 않고, 소나 양과 같은 다른 동물에는 존재하지만, 지지 걸이 인대가 입구 영역에서 음핵을 지지하고 있다.

음핵으로의 주된 동맥혈 공급은 장골-하복-음부 동맥층에 기인한다. 내음부 동맥은 매장골 동맥에서 나온 최종 전방 분지이다. 원위에, 내음부 동맥이 알콕관(Alcock's canal), 폐쇄 근막 지점을 횡단하고, 치골지에 병치하여 내부면에 놓인다. 이 후자의 위치에서, 동맥은 둔감한 회음 외상에 민감하다. 내음부 동맥은 음순에 공급되는 하부 직장 및 회음 동맥에 공급될 때 종결된다. 통상적인 음핵 동맥은 음핵으로 연속된다. 이 동맥은 배측 음핵 동맥 및 해면체 음핵 동맥으로 둘로 갈라진다.

음핵의 자율적 원심성 신경 지배는 골반 및 하복 신경으로부터 비뇨생식막을통해 음핵에 이른다. 골반 신경을 자극하면 음핵 평활근 및 동맥 평활근이 이완된다. 음핵 해면체 동맥 유입량의 상승, 음핵 해면체 내압의 증가로 귀두 음핵의 팽창 및 돌출이 유발된다.

암컷 래트를 사용한 해부학적 연구로부터, 음핵에 대한 주요 신경 인풋이 L5-S1로부터의 척수 단편에서, 및 보다 더 낮은 정도로 T12-L4 및 S2-S4에서 관찰됨이 시사되었다. 신경 말단에 의해 취해지고 신경세포체로 역핵성으로 전달되는 표지가 음핵에 전달되는 경우, 표지된 신경세포체가, 누클레우스 파라거세포증 (paragigantocellularis), 래이프 팔리두스(raphe pallidus), 래이프 매그너스 (rephe magnus), 바링스톤 세포핵, 복외측 센트럴 그레이, 시상하부, 및 안쪽시각로영역을 포함하는 뇌의 여러 부위에서 관찰되었다. 이것은 뉴론의 중복 시냅스 회로가 단지 체성반응 커넥션에 포함되기 보다는 음핵성 신경계 조절에 포함됨을 암시한다.

형태학상 연구는, 호스래디시(horseradish) 퍼옥시다제와 축합된 밀배아응집소(WGA/HRP)를 사용하여, 암컷 고양이의 음핵에 주입하고 구심성 신경 경로를 전체 모집단의 음부신경 구심성(afferent)과 비교하였다. 음핵 구심성의 중심 프로젝션을 S1-S2에 가장 두드러지게 표지한 L7-S3 단편중에서 확인하였다. 동일한 연구에서, 일정한 기계적 가압 자극하에 수행된 음핵의 전기생리학적 분석은 L7-S2내 그러나 가장 두드러지게는 S1에서 위상 및 강직성 흥분반사를 나타냈다. 이와 달리, 음핵의 전기자극은 단지 S1에서만 흥분반사를 일으켰다. 신경전달체 매개 음핵 및 동맥 평활근 확장은 측정되지 않았으나, 예비 연구로부터 산화질소가 포함됨을 제안되었다. 조직화학적 연구는, 음핵 발기 조직내의 VIP 및 뉴로펩티드 Y(NPY) 면역반응신경을 제시했다. 체성 감각로는 음핵 피부로부터 기원한다. 이곳에는, 유수 구심성을 신속하게 순응함에 의해 자극된 파시니 소체, 및 촉각소체, 촉각판, 및 자유신경종말이 밀집되어 존재한다. 이러한 감각 구심성은 등쪽의 음핵 신경으로부터 음부신경으로 통과한다.

여성의 성적 자극의 생리학

여성의 성적 자극에 대한 반응 단계는, 질 및 음핵 뿐만 아니라 다른 성 기관에서 생리적 변화가 시작되기까지는 목적하는 단계로 쉽게 구분되지 않는다. 성적 흥분 및 쾌감은 골반의 혈관충혈 및 질의 충혈, 및 음핵의 발기를 포함하는 외음부의 팽창에 의해 수반된다.

질의 충혈은 플라즈마 트랜스덕션 과정을 일으키게 하여, 이러한 흐름이 상피를 통해 질 표면으로 이루어지게 한다. 플라즈마 트랜스덕션은 자극상태에서 질의 모세혈관상내의 압력 증가로부터 초래된다. 또한, 질의 길이 및 루미날(luminal) 직경이 증가하는데 특히 질 통로의 말단부 2/3 지점에서 이루어진다.

상상 자극으로부터 외음부 반사작용의 해리

동물 연구에 기초하여, 성적 자극에 일차적으로 관련되는 중추 신경계 영역은 안쪽시각로앞 구역, 앞시상하부 구역, 변연 해마구조를 포함한다. 인식 효과를 조사하였으며, 하나의 연구에서의 결과로부터 여성에서 성적 자극의 가장 큰 기여는 자극 내용 및 의미의 인식 과정으로부터의 결과이나, 주변부 충혈 피드백으로부터의 결과가 아님이 암시되었다[참고문헌; Laan, E., et al., Determinants of subjective experience of sexual arousal in women. Feedback from genital arousal and erotic stimulus content, Psychophysiol. 32:44-(1995)].

성적 자극의 국소적 생리학적인 면 예컨데, 질의 포토플레즈모그라피(photoplesmography)에 의해 측정된 외음부 충혈, 및 셀프-리포팅 레이팅 스캐일(self-reporting rating scale) 및 인벤토리(inventories)에 의해 측정된 상상의 성적 자극사이의 차이가, 정상적인 여성과 성적으로 결함이 있는 여성 사이에서 측정되었다[참고문헌: Palace, E.M. and Goralka, B.B., Differential patterns of arousal in sexually functional and dysfunctional women: Physiological and subjective components of sexual response, Arch. Sexual Behav. 21:135-159(1992)]. 수개의 신뢰할 만하고 유효한 셀프-리포트 인벤토리가 여성의 성기능의 측정을 위해 인지되었다[참고문헌: Derogatis, L.R. and Conklin-Powers, B., Psychological assessment measures of female sexual functioning in clinical trials, Int. J. Impot. Res. 10 Suppl. 2:S111-S116(1998)].

월경기간과 생리학적 자극성 사이에 관련성은 없었다. 모이비센과 오베르(Meuwissen and Over)는 필름으로 유도되거나 환상에 의해 유도된 성적 자극은 둘 모두 월경 주기를 통해 현저하게 변화됨을 밝혔다[참고문헌: Habituation and Dishabituation of Female Sexual Arousal, Behav. Res. Ther. 28:217-(1990)]. 물론, 상기 여성의 성적 반응성에 대해 상충되는 보고서가 있다. 몇몇은 상상 및 생리적 성적 자극의 수준이 성적 자극에 대한 반복적 노출에 따라 감소하였다고 주장하고 있다. 다른 것들은, 21회의 시도에서 조차 유사한 결과를 밝힐 수 없었으나, 양자 모두 새로운 자극에 대한 연속적인 노출은 여성의 성적 반응을 증가시킬 것이라는 데 일치되었다. 성기능이 있는 여성에서, 성적 자극시에 증가된 성행위에 대한 욕구는, 대개는 주로 에로틱 필름에 대응하는 것으로서 에로틱한 환상과 함께 외음부의 반응을 가져옴이 밝혀졌다. 흥미롭게도, 자위의 빈도는 이것이 자극의 상상적 리포트에서는 현저함에도 불구하고 성적 반응에는 영향을 미치지 않았다[참고문헌: Laan et al., 1995; Meuwissen and Over, 1990].

임상의학자 및 연구자들은 성적 자극이 교감신경계에 의해 저해되는 반면에, 촉진 및 유지는 교감신경계를 통해 유지되는 것으로 추정했다. 그러나, 연구결과로부터 여성에서의 이러한 생각이 변화되었다. 20분간 자전거 타기와 같은 강렬한 운동은 질 포토플레티스모그래피에 의해 측정되는 생리학적 성적 자극을 증가시켰다. 이것은 교감신경계 자극이 여성의 성적 자극을 억제하고, 또한 성적 자극이 교감신경에 의해 실질적으로 촉진된다는 증거를 제공하는 견해에 반하는 것이다. 다른 연구는 교감신경 활성화의 효과로서, 격렬한 운동을 통해 즉각적으로 잔존하는 성적 자극으로 연계되는 일시적인 효과를 조사했다. 성적 자극은 운동 후 5분 억제되었고 운동 후 15분 촉진되었으며 운동 후 30분에 단지 조금만 증가했다. 두 가지의 연구는 교감신경자극 활성화가 성적 자극의 초기 단계에 중요한 촉진 역할을 함을 제시했다.

음핵은 자극시에, 여성의 성 행위시 쾌감을 가져오는 부위일 뿐만 아니라 여성의 성행위에 대한 반응을 증진시킨다는 점에서 성행위시에 중요한 역할을 한다. 음핵의 자극은, 질 충혈, 및 충혈 및 후속하는 트랜스덕션을 유도할 수 있는 전신 반사작용을 유도할 수 있으며, 성 행위를 보다 더 용이하게 하고, 보다 더 편안하게 하며, 보다 더 즐겁게 하도록 질입구의 관을 매그럽게 윤활시킨다. 보다 더 강력한 자극, 보다 더 높은 수준의 자극, 및 보다 더 수월함은 또한 자극을 증가시킨다.

여성의 혈관성 성기능 장애

여성의 성기능 장애는 전통적으로 성욕/리비도의 장애, 자극의 장애, 골반통증 장애, 및 오르가즘의 억제를 포함한다. 환자 조사로부터, 성인 여성의 18-76%가 성 행위시에 이러한 불편함을 가짐이 밝혀졌다. 여성의 성기능 장애는 그것의 기원이 성적 자극시에 질 또는 음핵으로의 비정상적인 동맥의 순환일 수 있으나, 통상적으로는 죽상경화성 혈관질환으로부터 비롯되며, 일종의 자극질환으로 간주된다. 이러한 여성의 혈관성 성기능 장애는, 지연된 질의 충혈, 질 오르가즘의 감소, 음핵 흥분의 감소 또는 음핵 오르가즘의 감소와 같은 임상 증세를 포함할 수 있다. 골반골절 또는 블런트(blunt) 회음부 외상으로부터 비롯된 장골하복 음부 동맥관에 대한 외상은, 성적 자극에 따른 질/음핵의 혈류의 감소 및 혈관성 카테고리에 해당된다.

프로스타글란딘(prostaglandins)

프로스타글란딘은 특정 불포화 지방산에 대한 일련의 시클릭 유도체이다. 이들은 전립샘, 생식낭, 폐 및 뇌를 포함하는 다양한 조직에서 발견된다. 이들 천연 프로스타글란딘은 2-탄소의 불포화 지방산 예컨대, 아라키돈산의 시클릭화에 의해 유도된다[참고문헌, Lehninger, Albert L., Biochemistry, 2d ed. (1975), p.300(이하, "Lehninger"라 함)].

화합물 계열로서 프로스타글란딘은, 위장관 및 재생성 평활근의 자극, 이완 및 호흡기 평활근의 수축, 고혈압 작용, 지방산 지질분해의 억제, 혈소판 응집 억제, 및 위산 분비의 억제를 포함하는 다양한 약물 활성을 갖는다. 일반적으로 프로스타글란딘의 치료적 유용성은 상당히 광범위하다. 특히, 프로스타글란딘 E₁("PGE₁"), 이것의 염, 및 이것의 저급 알킬 에스테르는 공지되어 있으며, 문헌에 개시되어 있다[참고문헌: Bergstom 등의 미국특허 제 3,069,322호, Froelich 등의 미국특허 제 5,219,885호, 및 J. Org. Chem. 1974, 37, 2921]. PGE₁은 말초신경 폐색성질환, 급성 신경경색증, 협심증, 급성 허혈성 발작, 천식, 소화관 궤양, 피부 궤양 및 기관 반응의 치료에 유용함이 밝혀졌다. 경구, 정맥내, 구강, 직장, 동맥내, 피하 및 설하를 포함하는 다양한 투여 경로가 기술되어 있다. PGE₁의 바람직한 투여경로는 당연히, 특정의 의도하는 치료적 용도에 따라 달라질 것이다.

프로스타글란딘은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 계열의 약물은 A-I계열의 프로스타글란딘으로 명명되는 프로스타논산(5-옥틸시클로펜탄헵타논산)의 유도체를 포함한다. 프로스타글란딘의 명명법은 공지되어 있으며, 문헌(참고: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa)에 기술되어 있다. 본원에서 일반적으로 사용되는 용어 "프로스타글란딘"은 프로스타글란딘 유리 산 및 이것의 약제학적으로 허용되는 유도체를 의미하며, 여기에는 PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF_1α, 19-하이드록시-PGA₁, 19-하이드록시-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-하이드록시-PGA₂, 19-하이드록시-PGB₂, PGE₃, PGF_3α, 카보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 디노프로스톤, 리포프로스트, 제메프로스트, 메테노프로스트, 설프로스톤 및 티아프로스트, 및 이것의 염 및 에스테르가 포함된다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 프로스타글란딘은 -하이드록시케톤 부분을 포함하는 프로스타글란딘으로서, D-계열 및 E-계열 프로스타글란딘, 바람직하게는 E-계열 프로스타글란딘 예컨대, 프로스타글란딘 E₁, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 저급 알킬 에스테르를 포함한다[본원에서 사용된 "저급알킬"은 탄소수 1개 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다]. 저급 알킬 에스테르중, 프로스타글란딘 E₁(본원에 참고로 통합되어 있으며, Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo.에 의해 시판중이며, 미국 특허 제 5,219,885호에 기술된 바람직한 형태)의 에틸 에스테르가 바람직하다.

프로스타글란딘의 생합성은 문헌(참고문헌: Lehninger p.687)에 잘 특성화되어 있다. PGE₂의 제조에 의해 예시된 전형적인 생합성 경로에서, 전형적인 지방산 리놀린산은 탄소수 20개의 아라키돈산으로 전환된 다음, 프로스타글란딘에 의해 디옥시나아제 효소에 대해 활성화된다. 산소원자가 제 9 및 15위치의 탄소원자에 가해지고, 생성물은 제 8 및 12 위치의 탄소원자에서 결합을 형성함으로써 고리화된다. 감소된 글루타티온의 존재하에, 이러한 고리화된 생성물은 프로스타글란딘 PGE₂로 전환된다. 천연 프로스타글란딘의 다른 유형은 다른 폴리불포화 지방산으로부터 유도된다.

1960년대에 즈음에서야, 프로스타글란딘이 카리비안 코랄(carribean coral)의 특정 종으로부터 단리되었으며, 보다 더 광범위한 연구에 이용되었다[참고문헌: Catanzarite, Valerian A. 및 Gary Aisenbrey, Contemporary OB/GYN(October 1987), p.22]. 많은 수의 천연 및 합성 프로스타글란딘은 공지의 것이다[Lehninger, p. 687].

프로스타글란딘은 종종, 매우 광범위한 호르몬성 및 조절 특성의 생물학적 활성에 예측하지 않은 효과를 가져오는 것으로 알려져 있다. 프로스타글란딘은 혈압의 저하 및 상승, 위액 분비의 억제, 기관지 확장, 지질분해의 억제, 바소프레신 유도 지사작용의 길항, 동공 수축, 안압의 증가 및 감소, 및 자궁 수축 작용이 있는 것으로 보고되었다[참고문헌: Ganong, William F., Review of Medical Physiology, 7th ed. (1975), p.226(이하"Ganong"라 함)]. 천연 프로스타글란딘은 모두 혈관 및 다른 평활근의 수축 조절에 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다. 중추신경계에서, 프로스타글란딘은 반응을 특정의 시냅스성 전달체로 변형시키는 것으로 알려졌다. 이들은 일부 호르몬의 작용을 모방하고 특정의 다른 호르몬의 작용을 억제하는 것으로 보고되었다[참고문헌: Ganong, p.226].

프로스타글란딘에 대해 가장 집중적으로 연구된 두 가지는 PGE₂ 및 PGF₂이다. 이들 두 분자는 모두 임신중 및 비임신중의 자궁내에서 합성된다. PGE₂ 및 PGF₂가 일부 효과를 매개하는데 있어서는 유사하지만, 특정의 다른 효과에 대해서는 서로 다르다. 이 두 분자는 모두, 자궁 수축을 유발하지만, 자궁내 상이한 부위에서 우세하다. 즉, 자궁 하부에서는 PGE₂가 우세하며 바닥부분에서는 PGF₂가 우세하다. 둘 모두 분만 동안에 중요한 역할을 하지만, PGE₂는 경부 성숙시에 큰 효과를 가지는 반면, PGF₂는 자궁 수축을 일으키는데 보다 중요하다. PGE₂는 체온을 상승시키는 반면, PGF₂는 체온에 아무런 효과를 미치지 않는다. PGE₂는 혈관확장제 및 기관지확장제인 반면, PGF₂는 기관지수축제 및 혈관수축제이다[참고문헌: Catanzarite, p. 21-22].

프로스타글란딘은 임신 중절을 위해 부인과에 사용되어 왔다. 프로스타글란딘 좌제를 사용한 경부에서는 경부 열상 및 상당한 출혈의 발생이 감소하는 것으로 밝혀졌다[참고문헌: Catanzarite, p. 22]. 16-16-디메틸 PGE₂및 9-메틸렌 PGE₂와 같은 프로스타글란딘 PGE₂의 합성 유사체는 처음 3개월에서 유산 유도에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 절차는, 일반적으로 20mg의 PGE₂ 또는 3mg의 15-메틸 PGF₂를 함유하는 질 좌제를 사용하거나, 15-메틸 PGF₂의 반복된 자궁근내 주입에 의해, 또는 PGF₂-우레아 혼합물(수중 5% 덱스트로스 100ml 중의 40mg의 우레아와 20mg의 PGF₂)을 양막낭으로 주입하므로써 사용된다.

산과에서, 프로스타글란딘은 경부 성숙, 분만 유도 및 분만 후 출혈의 억제에 사용되어 왔다[참고문헌: Catanzarite, p. 29]. 경부 성숙을 위해, PGE₂는 정맥내, 경구적으로 및 경질적으로(vaginally) 투여되나, 바람직한 경로는 경부내이다. 특정 PGE₂ 젤은 이제 스칸디나비아에서 구입할 수 있으며, 또 다른 PGE₂ 젤은 미국에서 조사중이다. PGE₂ 젤 또한 분만 유도를 위해 사용될 수 있다(20mg의 좌제를 60mg의 윤활 젤리와 배합하고, 9-15ml의 혼합물을 사용하여 제조된 3-5mg의 PGE₂를 질에 위치시킨다)[참고문헌: Catanzarite, p. 32]. 프로스타글란딘은 또한 분만후 출혈을 억제하는데도 사용되어 왔다.

국소 및 경피 약물 제형을, 환자의 피부로 또는 피부를 통해 치료 유효량의 약물을 전달하도록 설계한다. 당해 공지된 장치에는 피부로의 약물 방출 속도를 조절하는 막, 젤 및 크림을 포함하는 저장기 타입 장치, 압력 민감성 접착제와 같은 매트릭스에 약물 분산액을 포함하는 장치가 포함된다. 피부가 약물에 대한 배리어를 제공하므로써, 종종 약물에 피부를 통과하는 속도를 증진시키는 특정 물질을 혼입시키는 것이 바람직하거나 필요하다. 그러나, 특정 약물에 있어서, 장치의 유형, 적합한 경피 유동 속도 및 적합한 제형 성분은 투여되어야 하는 특정 약물에 따라 달라진다.
PGE₁ 및 PGE₁유도체의 국소 및 경피 투여는 문헌에 기재되어 있다[참고문헌: 미국 특허 제 4,889,845호(Ritter et al.), 제 4,515,810호(Chow et al.), 및 제 5,219,885(Froelich et al.) 및 일본 특허 공개 제 2-264725호(Morimoto et al.) 및 제 63-135333호(Nakano et al.)]. PGE₁ 또는 이의 유도체의 경피 제형을 효과적이고 적합하게 하기 위해서는, 제형이 피부의 비교적 적은 영역에 적용되는 경우에 제형이 높은 경피 유동 속도를 가져 약물의 치료 효과적인 혈액 수준이 달성되고 유지게 하는 것이 바람직하다. 더우기, PGE₁는 특정 반응 및 재배치를 용이하게 견딘다[참고문헌: J. Chromatography, 1991, 555, 73(Lee et al)]. 프로스타글란딘의 이러한 불안정성은 적합한 경피 제형을 제공하는데 있어 문제가 될 수 있다.

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발명의 개요

본 발명은 여성 성기능 장애를 치료하기 위한 국소용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 프로스타글란딘 E₁의 국소적 도포에 의해 요구에 대한 여성 성적 반응의 각성, 및 흥분 및 플라토 단계를 조절하므로써 여성 성기능 장애를 개선시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물은 국소 도포에 적합하며, 혈관작용제, 바람직하게는 프로스타글란딘, 보다 바람직하게는 프로스타글란딘 E₁, 중합체 증점제, 친지성 성분 및 산성 완충제 시스템을 포함한다. 몇몇의 바람직한 구체예에서, 중합체 증점제는 폴리아크릴산 중합체이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 중합체 증점제는 다당류 고무이다. 친지성 성분은 C₁ 내지 C₈ 지방족 알콜, C₂ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 산성 완충제 시스템은 피부 및 점막의 자극을 최소화시키는 적합한 pH를 제공하는 것으로 선택된다. 조성물은 일반적으로 크림, 로션, 젤 또는 피부 및 점막의 국소 도포에 적합한 다른 형태로 존재한다.

프로스타글란딘은 본 발명의 제형내에 치료 유효량으로 존재한다. 치료 효능은 부분적으로, 질 분비에서의 증가, 질 충혈에서의 증가, 성적 반응성에서의 증가, 각성에서의 증가로 평가될 수 있다.

본 발명은 여성의 성적 반응을 조절하기 위한 국소 또는 경피 투여용 약제 조성물의 제조에 프로스타글란딘 E₁을 포함하는 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 여성의 성적 각성 장애를 치료하기 위한 국소 또는 경피 투여용 약제 조성물의 제조에 프로스타글란딘 E₁을 포함하는 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 여성의 성적 각성을 증가시키는 국소 또는 경피 투여용 약제 조성물의 제조에 프로스타글란딘 E₁을 포함하는 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.

특별한 메카니즘에 결부시키지 않더라도, 프로스타글란딘 E₁은 국소 조직 상에 직접 작용하여 질 분비의 증가, 질 충혈의 증가를 유발하고, 중추 신경계에 간접적으로 작용하여 성적 반응 및 각성을 증가시키는 것으로 여겨진다.

본 발명의 방법은, 편안한 음경 침입을 용이하게 하기에 충분한 질 윤활을 제공하는 능력의 감소와 손상된 성적 반응도의 다른 증상에 의해 나타나는 바와 같이, 성적 반응이 손상된 여성의 각성 및 성적 반응을 개선시키거나 증진시키는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 유효량의 프로스타글란딘, 중합체 캐리어, 친지성 성분 및 완충제 시스템을 포함하는 국소 도포에 적합한 조성물을 일반적으로 크림, 로션, 젤 또는 그 밖의 적합한 형태로 여성에게 투여하는 단계를 포함하여, 여성의 성적 각성 장애를 개선시키는 방법을 제공한다.

투여되는 유효량의 프로스타글란딘은 시각적 조사, 질내 광혈량측정법, 질 윤활 또는 충혈에 의해 평가될 수 있는 성기로의 증가된 혈류를 제공하도록 선택된다. 다르게는, 투여되는 유효량은 시각적 조사, 질내 광혈량측정법, 질 윤활 또는 충혈에 의해 평가될 수 있는 증가된 성적 반응을 제공하도록 선택된다.

각성을 증가시키기 위해 투여되는 유효량의 프로스타글란딘은 적합한 질문서에 의해서 자가 보고에 의해 측정되는 것에 의해 증가된 각성을 제공하도록 선택된다.

여성의 성적 반응에서 임상적으로 진단된 기능 장애의 부재시에, 본 발명의 방법은 또한 성기능 장애를 앓지 않는 여성에게서 성적 반응을 증진시키는데 사용될 수 있다. 본 발명은 조직으로의 증가된 혈류에 의해 여성의 성적 반응의 흥분 및 플라토 단계와 관련된 고양된 감각과 함께 성적 자극에 보다 빠르게 반응하게 할 뿐만 아니라, 주관적인 면을 증진시키므로써 상대적으로 각성이 증가되게 유도한다. 따라서, 본 발명은 유효량의 프로스타글란딘, 중합체 캐리어, 친지성 성분 및 완충제 시스템을 포함하는 국소 도포에 적합한 조성물을 일반적으로 크림, 로션, 젤 또는 그 밖의 적합한 형태로 여성에게 투여하는 단계를 포함하여, 여성의 성적 각성을 증진시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 유효량의 프로스타글란딘, 중합체 캐리어, 친지성 성분 및 완충제 시스템을 포함하는 국소 도포에 적합한 조성물을 일반적으로 크림, 로션, 젤 또는 그 밖의 적합한 형태로 여성에게 투여하는 단계를 포함하여, 여성의 성적 반응을 증진시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 마개, 프로스타글란딘 E₁을 포함하는 국소 도포에 적합한 조성물, 및 사용 안내서를 제공하는 라벨을 갖는 용기를 포함하는 물품을 제공한다. 적합한 용기에는 튜브, 보존병(jar), 바이알 및 단위 투여 형태가 포함된다. 마개에는 예를 들어, 스크류 캡(screw cap) 또는 타이트 스냅-핏 캡(tight snap-fit cap)과 같은 재밀폐가능할 것이다.

도면의 간단한 설명

도면에 있어서,

도 1은 모델 시스템, 즉 탈피된 뱀 가죽에 상이한 조성물을 도포한 후, 프로스타글란딘 E1의 침투 실험의 결과를 그래프로 도시한 것이다.

도 2는 모델 시스템, 즉 스트리핑된(stripped) 탈피된 뱀 가죽에 상이한 조성물을 도포한 후, 프로스타글란딘 E1의 침투 실험의 결과를 그래프로 도시한 것이다.

도 3은 프로스타글란딘 E1의 침투를 두 가지 모델 시스템, 즉, 스트리핑된 탈피된 뱀 가죽 및 양의 질막에서 비교한 실험 결과를 그래프로 도시한 것이다.

도 4는 질내 혈류의 기준선 반응과 최대 처리 반응을 그래프로 도시한 것이다.

도 5는 비디오 평가 질문서의 질문 2에 대한 기준선 반응과 최대 처리 반응을 그래프로 도시한 것이다.

도 6은 비디오 평가 질문서의 질문 3에 대한 기준선 반응과 최대 처리 반응을 그래프로 도시한 것이다.

도 7은 비디오 평가 질문서의 질문 4에 대한 기준선 반응과 최대 처리 반응을 그래프로 도시한 것이다.

도 8은 비디오 평가 질문서의 질문 5에 대한 기준선 반응과 최대 처리 반응을 그래프로 도시한 것이다.

도 9는 비디오 평가 질문서의 질문 6에 대한 기준선 반응과 최대 처리 반응을 그래프로 도시한 것이다.

도 10은 비디오 평가 질문서의 질문 9에 대한 기준선 반응과 최대 처리 반응을 그래프로 도시한 것이다.

바람직한 양태의 상세한 설명

본 발명을 상세히 설명하기에 앞서, 본 발명은 특정 약물 또는 약물 전달 시스템에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하는데, 이는 이들이 달라질 수 있기 때문이다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 양태만을 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수형 명사는 별다른 명확한 언급이 없는 한 복수의 지시 대상물을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "혈관작용제"란 표현은 이러한 약물의 둘 이상의 혼합물을 포함하며, "침투 인핸서"란 표현은 인핸서의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.

본 발명을 설명하고 청구하는 데에 있어서, 하기 용어가 하기 설명된 정의에 따라 사용될 것이다.

본원에 사용된 "약물" 또는 "약리학적 작용제"란 용어는 생물체(사람 또는 동물)에 투여된 경우 국소적 및/또는 전신적 작용에 의해 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 유도시키는 물질의 화합물 또는 조성물을 의미하는 것으로 사용된다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 사용되는 약리학적 작용제는 혈관작용제이다.

"경피"적인 약물 전달에 관해, 본 출원인은 상기 용어를 통상적인 의미로 사용하는데, 즉, 약물이 피부 및 그 밑에 있는 조직을 통해 혈류내로 전달됨을 나타낸다. "경점막적인(transmucosal)" 약물 전달에 관해, 본 출원인은 이것이, 약물이 점막 및 그 밑에 있는 조직을 통해 혈류내로 전달됨을 의미하고자 한다. 본 발명의 조성물, 시스템 및 방법은, 별다른 명확한 언급이 없는 한 경피 또는 경점막적인 약물 전달 방식에 동일하게 적용될 수 있는 것으로 추정되어야 한다.

본원에 사용된 "침투 향상" 또는 "투과 향상"은 선택된 약리학적 작용제에 대한 피부 또는 점막 조직의 투과성의 증가, 즉, 약물이 피부 또는 점막 조직을 투과하는 속도가 증가함을 나타낸다. 본원에 사용된 "캐리어" 또는 "비히클"은 경피 또는 경점막적인 약물 투여에 적합한 캐리어 물질을 의미하는 것으로서, 비독성이며 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 임의의 액체, 젤, 용매, 액상 희석제, 용해제 등과 같은 당 분야에 공지된 임의의 물질을 포함한다.

"유효"량의 약물 또는 생리학적 작용제는 목적하는 효과를 제공하기에는 충분하나 비독성인 약물의 양을 의미한다.

본 발명의 방법을 수행하기 위해, 선택된 혈관작용제를 포함하는 국소적 적용에 적합한 조성물은 목적하는 효과가 발생하기 약 15분 전 내지 약 1시간 전에 투여된다. 바람직하게는, 국소용 조성물은 24시간의 기간내에 1회, 2회 또는 3회 적용된다.

적합한 혈관작용제로는 하기 물질이 있지만 이들에 제한되지 않는다: 니트레이트, 예를 들어 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 에리트리틸 테트라니트레이트, 아밀 니트레이트, 나트륨 니트로프루시드, 몰시도민, 린시도민 클로르하이드레이트 및 S-니트로소-N-아세틸-d,l-페니실라민("SNAP"); 장기간 및 단기간 작용성 알파-차단제, 예를 들어 페녹시벤자민, 디베나민, 독사조신, 테라조신, 펜톨아민, 톨라졸린, 프라조신, 트리마조신, 알푸조신, 탐술로신 및 인도라민; 에르고타민 및 에르고타민 유사체와 같은 맥각 알칼로이드, 예를 들어 아세테르가민, 브라제르골린, 브로메르구리드, 시아네르골린, 델로르고트릴, 디술레르긴, 에르고노빈 말레이트, 에르고타민 타르트레이트, 에티술레긴, 레르고트릴, 리세르기드, 메술레르긴, 메테르골린, 메테르고타민, 니세르골린, 페르골리드, 프로피세르기드, 프로테르구리드 및 테르구리드; 항고혈압제, 예를 들어 디아족시드, 히드랄라진 및 미녹시딜; 혈관확장제, 예를 들어 니모데핀, 피나시딜, 사이클란델레이트, 디피리다몰 및 이속수프린; 클로르프로마진; 할로페리돌; 요힘빈; 트라조돈 및 혈관작용성 장 펩티드. 프로스타글란딘 E₁ 및 펜톨아민이 본 발명의 방법에 사용되는 특히 바람직한 혈관작용제이다.

충혈 또는 질 분비를 향상시키기에 충분한 양의 프로스타글란딘 E₁의 용량이 여성에게 국소적으로 투여된다. 특정 혈관확장제의 적합한 용량은 하기 실시예 3 및 4에 기술된 방법을 사용하여 용이하게 결정될 것이다. 여성의 반응은 본원에 참고문헌으로 인용된 마스터스, 더블유.에이치.(Masters, W.H.) 및 존슨, 브이.이.(Johnson, V.E.)의 문헌[Human Sexual Response, Little, Brown, and Co., Boston (1966)]에 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 외부 생식기의 충혈 및 발적(redness)은 육안 검사에 의해 평가될 수 있다. 혈류 측정을 위해, 도플러 초음파 속도측정법, 예를 들어 등온 혈류 변환기를 사용하는 열 조영술, 라디오신티그래픽(radioscintigraphic) 방법, 질 광혈량 측정법을 포함하는 방법 뿐만 아니라 당 분야에 공지된 다른 방법이 사용될 수 있다. 또한, 질의 여성 성적 반응의 편평기의 특징인 원위 1/3의 수축을 측정하는 것에는 스트레인 게이지 (strain gauge) 또는 근수축 또는 근긴장을 측정하기 위한 다른 장치가 포함되지만, 이들에 제한되지 않는 당 분야에 널리 공지된 방법 및 장비를 사용하여 측정될 수 있다.

또한, 향상된 성적 반응 및 증가된 흥분은, 본 발명의 방법에 의한 프로스타글란딘 조성물의 투여에 의해 일어난 감각의 임의 변화를 여성 피검자가 기술하도록 하는 질문서를 이용하여 측정될 수 있다. 적합한 유효 용량을 결정하는 데에 있어서, 관찰된 효과가 프로스타글란딘 조성물의 투여에 직접적으로 기인하는 것인 지를 결정하기 위해 적합한 위약 대조군이 사용될 수 있다. 향상된 성적 반응 및 증가된 흥분을 측정하기 위한 적합한 질문서는 하기 실시예 4에 제공되어 있다.

본 발명의 바람직한 양태는 0.5㎎ 이상 내지 약 6㎎의 프로스타글란딘 E₁을 성교하기 약 1분 내지 약 1시간 전에 및 성교할 준비가 된 때에 여성에게 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 가지 더욱 바람직한 양태에 있어서, 약 0.7㎎ 내지 약 6㎎의 프로스타글란딘 E₁이 여성에게 국소적으로 투여된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 약 1.4㎎ 내지 약 6㎎의 프로스타글란딘 E₁이 여성에게 국소적으로 투여된다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 있어서, 약 1㎎ 내지 약 3㎎의 프로스타글란딘 E₁이 여성에게 국소적으로 투여된다.

한 가지 바람직한 조성물은 약 0.07 내지 약 0.4 중량%의 프로스타글란딘 E₁, 및 국소적 적용에 적합한 조성물을 형성하는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

더욱 상세하게는, 한 가지 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 국소적 적용에 적합한 조성물은 하기 성분을 포함하며, 여기서 상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 7.4이다:

a) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.07 내지 약 0.4 중량%의 프로스타글란딘 E₁;

b) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 5 중량%의 적절한 중합체;

c) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 약 70 내지 약 90 중량%의 완충제;

d) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 15 중량%의 친지성 성분;

e) 에탄올, 프로필렌 글리콜, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 및

f) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 약 50 내지 약 90 중량%의 물. 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 6 이다. 전형적으로, 상기 조성물은 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.4 내지 약 5 중량%의 에멀젼화제를 추가로 포함한다.

또한, 본 발명은 성기능 장애를 지닌 여성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 국소용 조성물을 여성의 생식기 부위에 적용함으로써 유효량의 상기 국소용 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 국소용 조성물은 질의 음순, 음핵 및 외음부 영역에 적용된다.

본 발명의 국소적 적용에 적합한 안정하고 균일한 조성물은, 바람직하게는 혈관작용제로서 프로스타글란딘을 함유한다. 본원에 사용된 "프로스타글란딘"으로는 PGE₁, PGA₁, PGB₁, PGF_1α, 19-하이드록시-PGA₁, 19-하이드록시-PGB₁, PGE₂, PGA₂, PGB₂, 19-하이드록시-PGA₂, 19-하이드록시-PGB₂, PGE₃, PGF_3α 뿐만 아니라, 카보프로스트 트로메타민, 디노프로스트 트로메타민, 디노프로스톤, 리포프로스트, 게메프로스트, 메테노프로스트, 설프로스톤 및 티아프로스트를 포함하는 천연 프로스타글란딘의 반합성 또는 합성 유도체가 있다. 프로스타글란딘 E₁이 바람직한 프로스타글란딘이다. 프로스타글란딘은 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.07 내지 약 1 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 프로스타글란딘 E₁은 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.07 내지 약 0.4 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.

치료적 유효량을 구성하는 양은 전달하려는 특정 프로스타글란딘, 치료하려는 징후, 제형이 위치하는 피부 및 점막의 표면적, 및 조성물의 다른 성분에 따라 달라진다. 따라서, 특정한 바람직한 양을 열거하는 것은 실용적이지 않으며, 이러한 양은 상기 인자를 충분히 고려하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 프로스타글란딘은 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.07 내지 약 1 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%의 양으로 존재한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 프로스타글란딘 E₁은 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.07 내지 약 0.4 중량%의 양으로 존재한다. 프로스타글란딘은 국소용 조성물 중에 용해되거나 실질적으로 균일하게 분산될 수 있다. 이것은 바람직하게는 국소용 조성물 중에서 가용성이다(용해된다).

국소용 조성물은 하나 이상의 침투 인핸서를 함유할 수 있다. 본 발명을 위한 바람직한 침투 인핸서로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에틸 라우레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 라우로카프람(Azone^TM), 디옥솔란(미국 특허 제 4,861,764호에 기재되어 있음), 매크로사이클릭 케톤, HP-101, 옥사졸리돈 및 생분해성 침투 인핸서(옹(Wong) 등의 미국 특허 제 4,980,378호 및 5,082,866호에 기재되어 있음), 예를 들어 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트(예를 들어, 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 (DDAIP), N,N-이치환된 아미노 알카놀 알카노에이트), 및 이들의 혼합물이 있다. 침투 인핸서는 프로스타글란딘 E₁의 침투를 향상시키기에 충분한 양으로 존재한다. 물론 특정량은 사용된 프로스타글란딘 E₁의 목적하는 방출 속도 및 특정 형태에 따라 달라진다. 일반적으로, 침투 인핸서는 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 침투 인핸서는 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 침투 인핸서는 조성물 전체 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.

일반적으로, 적합한 침투 인핸서는 앞서 기술된 화합물 뿐만 아니라, 설폭사이드, 알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 폴리올, 아미드, 계면활성제, 테르펜, 알카논, 유기산 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다 [참고문헌: Chattaraj, S.C. and Walker, R.B., Penetration Enhancer Classification, pp.5-20 in Maibach, H.I., and Smith, H.E., (eds.), Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1995) and Bueyuektimkin, N., et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, in Gosh, T.K., et al., (eds.) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL (1997)]. 적합한 설폭사이드로는 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 이들의 조합물이 포함된다. 적합한 알콜로는 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 벤질 알콜, 카프릴 알콜, 데실 알콜, 라우릴 알콜, 2-라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 올실 알콜, 리놀릴 알콜, 리놀레닐 알콜 및 이들의 조합물이 포함된다. 적합한 지방산으로는 발레산, 헵탄산, 펠라곤산, 카프론산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 카프릴산, 이소발레산, 네오펜탄산, 네오헵탄산, 네오난산, 트리메틸 헥산산, 네오데칸산, 이소스테아르산 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적합한 지방산 에스테르로는 이소프로필 n-부티레이트, 이소프로필 n-헥사노에이트, 이소프로필 n-데카노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 메틸발레레이트, 메틸프로피오네이트, 디에틸 세바케이트, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 폴리올로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 소르비톨, 덱스트란, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산트리올 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적합한 아미드로는 우레아, 디메틸아세트아미드, 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸옥타미드, 디메틸데카미드, 1-알킬-4-이미다졸린-2-온, 피롤리돈 유도체, 사이클릭 아미드, 헥사메틸렌라우르아미드 및 이의 유도체, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 피롤리돈 유도체로는 1-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-라우릴-2-피롤리돈, 1-메틸-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-헥실-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-데실-티오에틸-2-피롤리돈(HP-101), 1-메틸-4-메톡시카보닐-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메톡시카보닐-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메톡시카보닐-2-피롤리돈, N-사이클로헥실피롤리돈, N-디메틸아미노프로필피롤리돈, N-코코알키피롤리돈, N-탈로우알키피롤리돈, N-(2-히드록시메틸)-2-피롤리돈의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 사이클릭 아미드로는 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온(라우로카프람, 아존^?), 1-게라닐아자사이클로헵탄-2-온, 1-파르네실아자사이클로헵탄-2-온, 1-게라닐게라닐아자사이클로헵탄-2-온, 1-(3,7-디메틸옥틸)아자사이클로펩탄-2-온, 1-(3,7,11-트리메틸옥틸)아자사이클로헵탄-2-온, 1-게라닐아자사이클로헵탄-2-온, 1-게라닐아자사이클로펜탄-2,5-디온, 1-파르네실아자사이클로펜탄-2-온 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적합한 계면활성제로는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 담즙 염 및 레시틴이 포함된다. 적합한 음이온성 계면활성제로는 나트륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 양이온성 계면활성제로는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 옥타데실트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 비이온성 계면활성제로는 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필)폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방산 알콜의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 α-히드로-ω-히드록시-폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필) 폴리(옥시에틸렌)블록 공중합체로는 폴록사머 231, 182 및 184, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르로는 4-라우릴 에테르 (Brij 30), (Brij 93), (Brij 96), 20-올레일 에테르((Brij 99) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로는 모노라우레이트(트윈 20, 스판 20), 모노팔미테이트(트윈 40), 모노스테아레이트(트윈 60), 모노올레이트(트윈 80) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르는 8-옥시에틸렌 스테아레이트 에스테르(Myrj 45), (Myrj 51), 40-옥시에틸렌 스테아레이트 에스테르((Myrj 52) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 담즙 염으로는 나트륨 콜레이트, 라우로콜산, 글리 콜산 및 데스옥시콜산의 나트륨 염, 및 이들의 혼합물이 포함된다.

적합한 테르펜으로는 D-리모넨, α-피넨, β-엔렌, α-테르피네올, 테르피넨-4-올, 카르볼, 카르본, 풀레곤, 피페리톤, 멘톤, 멘톨, 게라니올, 사이클로헥센 옥사이드, 리모넨 옥사이드, α-피넨 옥사이드, 사이클로펜텐 옥사이드, 1,8-시네올레, 일랑 일랑 오일, 아니세 오일, 케노포디움 오일, 유칼립투스 오일 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 알카논으로는 N-헵탄, N-옥탄, N-노난, N-데칸, N-운데칸, N-도데칸, N-트리데칸, N-테트라데칸, N-헥사데칸 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 유기산으로는 시트르산, 숙신산, 살리실산, 살리실레이트(메틸, 에틸 및 프로필 글리콜 유도체 포함), 타르타르산 및 이들의 혼합물이 포함된다.

다당류 고무는 본 발명의 조성물에서 중합체 농후제로서 사용될 수 있다. 대표적인 적합한 고무는 갈락토만난 고무 카테고리에 속하는 것들이다. 갈락토만난 고무는 D-갈락토오스 및 D-만노오스 유닛을 함유하는 탄수화물 중합체 또는 이 중합체의 다른 유도체이다. 기원에 따라 조성물중에서 변하는 비교적 다수의 갈락토만난이 있다. 갈락토만난 고무는 결합된(1→4) β-D-만노피라노실 유닛의 선형 구조물에 의해 특징지어진다. 주 사슬과 결합된(1→6) 단일 성분의 α-D-만노피라노실 유닛은 측쇄로서 존재한다. 갈락토만난 고무로는 2가지 콩과 식물(시암포시스 테트라고날로부스(Cyamposis tetragonalobus) 및 시암포시스 프소랄로이드(Cyamposis psoraloids)) 중 하나의 종자의 분쇄된 배유인 구아르 고무, 및 캐로브트리(세라토니아 실리쿠아(Ceratonia siliqua))의 종자의 배유에서 발견되는 로쿠스트 빈 고무가 포함된다. 로쿠스트 빈 고무는 본 발명에 있어서 바람직하다. 다른 적합한 대표적인 고무로는 아가르 고무, 카라게난 고무, 가티 고무, 카라야 고무, 람산 고무, 알긴산 유도체, 셀룰로오스 유도체 및 크산탄 고무가 포함된다. 본 발명의 조성물은 다양한 고무의 혼합물, 또는 고무와 산성 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다. 고무, 및 특히 갈락토만난 고무는 널리 공지된 물질이다 [참고문헌: Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. and BeMiller J.N. (eds.), 3rd Ed. Academic Press (1992) and Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)]. 대부분의 고무는 다양한 형태, 일반적으로 분말형으로 시판되고 있으며, 식품 및 국소용 조성물에 바로 사용된다. 예를 들어, 분말형태의 로쿠스트 빈 고무는 티아이씨 검스 인코포레이티드 (TIC Gums Inc.)(Belcamp, MD)로부터 시판되고 있다. 다당류 고무는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 5%중량, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%의 양으로 존재한다. 예시적인 조성물이 하기 실시예에 제시되어 있다.

다른 구체예에서, 국소용 조성물은 다당류 고무와 함께 또는 그 대신에 폴리아크릴산 중합체 농후제를 함유한다. 다양한 폴리아크릴산 중합체는 일반적으로 "카보머(carbomer)"로서 공지되어 있다. 카보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 가볍게 가교된 폴리아크릴산 중합체이다. 이것은 더 비.에프. 굿리치 컴패니(오하이오 아크론 소재)로부터 제품명 "CARBOPOL^TM"로 시판되고 있다. 특히 바람직한 카보머는 "CARBOPOL 940"으로 명명된 것이다. 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 다른 폴리아크릴산 중합체는 제품명 "Noveon AA-1^TM"(더 비.에프. 굿리치 컴패니), "Pemulen^TM"(더 비.에프. 굿리치 컴패니) 및 "POLYCARBOPHIL^TM"(A.H. Robbins, Richmond, VA)로 시판되는 것들이다. "Noveon AA-1^TM"가 바람직한 폴리아크릴산 중합체이다. "Pemulen^TM" 중합체는 C₁₀ 내지 C₃₀ 알킬 아크릴레이트와, 아크릴산, 메타크릴산의 하나 이상의 공단량체 또는 수크로오스의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교된 단순한 에스테르 중의 하나와의 공중합체이다. "POLYCARBOPHIL^TM" 중합체는 디비닐 글리콜과 가교된 폴리아크릴산이다. 폴리아크릴산 중합체는 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 또 다른 중요한 성분은 친지성 성분이다. 본원에서 사용된 용어인 "친지성 성분"은 바람직하게는 친지성이고 친수성인 제제의 혼합물이다. C₁ 내지 C₈의 지방족 알콜, C₂ 내지 C₃₀의 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물은 친지성 성분으로서 작용할 수 있다. 예시적인 적합한 알콜은 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올이며, 적합한 에스테르는 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 라우르레이트, 메틸 프로피오네이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 본원에서 사용된 용어 "지방족 알콜"은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올을 포함한다. 알콜 및 에스테르의 혼합물이 바람직하며, 특히 에탄올과 에틸 라우레이트의 혼합물이 가장 바람직하다. 필수적으로 요구되는 친지성 성분의 농도는 목적하는 반고형 점도(consistency) 및 목적하는 피부 침투 촉진 효과와 같은 기타의 인자에 따라 변한다. 바람직한 국소용 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 7 내지 40 중량%의 친지성 화합물을 함유한다. 지방족 알콜 및 지방족 에스테르의 혼합물인 친지성 성분이 사용되는 경우, 알콜의 바람직한 양은 5 내지 15중량% 인 반면, 지방족 에스테르의 양은 2 내지 15중량%의 양(조성물의 전체 중량을 기준으로 한 양)이다.

임의적으로 사용되나 바람직한 본 발명의 성분은 에멀션화제이다. 중요한 인자는 아닐지라도, 바람직한 에멀션화제의 친수성-친지성 균형(HLB) 값은 일반적으로 9 이상이다. 수크로오스 에스테르, 및 구체적으로 수크루오스 스테아레이트는 본 발명의 국소용 조성물에 대한 에멀션화제로서 작용할 수 있다. 수크로오스 스테아레이트는 다양한 판매원으로부터 입수가능한 널리 공지된 에멀션화제이다.

전형적인 비이온성 계면활성제로는 폴리소르베이트(소르비톨의 부분적 에스테르 및 이의 모노- 및 디안히드라이드의 혼합물로, 보편적으로 약 20mol의 에틸렌 옥사이드; 알킬 사슬이 포화되거나 불포화되며, 분지형 또는 선형일 수 있는 폴리에틸옥실화된 알킬 에테르 및 에스테르; 소수성 기가 일반적으로 옥틸 또는 노닐페놀인 폴리에톡실화된 알킬 페놀; 및 폴리옥시프로필렌 사슬이 소수성 잔기로서 작용하는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 축합된다)가 포함된다. 몇몇의 시판되는 비이온성 계면활성제는 Brij 99, Brij 78, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80이다. Brij 99 및 Brij 78은 폴리에틸렌 글리콜 지방 알콜 에테르이다. 폴리옥시 40 스테아레이트는 폴리옥시에틸렌의 모노스테아레이트 및 디스테아레이트 에스테르와 유리 폴리옥시에틸렌의 혼합물이다. 폴리소르베이트 80은 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트이다.

에멀션화제가 사용되는 경우, 수크로오스 스테아레이트는 조성물의 전체 중량으로 기준으로 하여, 약 2중량% 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 수크로오스 스테아레이트 에멀션화제의 바람직한 양은 또한 에멀션화제 대 다당류 고무의 중량비로서 표현될 수 있다. 1:6의 에멀션화제:고무의 비가 목적하는 반고형 조도 및 분리 내성을 갖게 하는데 바람직하다.

본 발명은 완충제 시스템을 포함한다. 완충제 시스템은 목적하는 범위내로 조성물의 pH를 유지시키거나 완충시키는 작용을 한다. 본원에서 사용된 용어 "완충제 시스템" 또는 "완충제"는 수용액중에서, 산 또는 염기가 첨가되는 경우에 pH (또는 수소 이온 농도 또는 활성도)의 주요 변화에 대해서 용액을 안정화시키는 용질 제제(들)에 관한 것이다. 앞서 제시된 범위에서 출발 완충된 pH로부터의 pH의 변화에 대한 저항성에 반응하는 용질 제제(들)은 널리 공지되어 있다. 수많은 적합한 완충제들이 있으나, 칼륨 포스페이트 모노히드레이트가 본 발명의 조성물에 효과적인 것으로 나타났다.

본 발명의 약제 조성물의 최종 pH 값은 생리학적으로 적합한 범위내에서 변할 수 있다. 필수적으로, 최종 pH 값은 사람의 피부를 자극하지 않아야 한다. 이를 지키면서, pH는 프로스타글란딘 E 및 안정성을 개선시키고, 필요한 경우 점도를 조절하도록 선택될 수 있다. 이들 인자들을 고려하는 경우, 바람직한 pH 값은 약 3.0 내지 7.4이다. 가장 바람직한 pH 범위는 약 3.5 내지 약 6.0이다.

조성물의 나머지 성분은 바람직하게는 정제된 물이다. 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 약 50 내지 약 90중량%의 범위로 물(임의적으로 완충제 중의 물의 일부 또는 전부를 포함)을 함유한다. 존재하는 물의 구체적인 양은 중요하지 않으나, 목적하는 점도 및/또는 다른 성분들의 농도를 얻도록 조정될 수 있다.

추가로, 요망되는 경우에, 공지된 경피 침투 인핸서도 또한 첨가될 수 있다. 이들의 예로는 디메틸 설폭시드(DMSO), 디메틸 아세트아미드(DMA), 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET), 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온[라우로카프람 (laurocapram), 아존(Azone : 등록상표), 넬슨 리서치(Nelson Research)의 등록상표임], N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜레이트, 옥사졸리디논, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트(예, 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트 (DDAIP)), N,N-이치환된 아미노 알칸올 알카노에이트, 디옥솔란 유도체, 라우로카프람 유도체, 매크로사이클릭 케톤과 같은 매크로사이클릭 인핸서 및 이들의 혼합물이 있다.

안정화제, 착색제, 유동화제, 방향제 및 보존제가 이들이 프로스타글란딘 E₁ 피부 침투를 지나치게 제한하지 않거나 요망되는 반고형 점도를 방해하지 않는 정도로 첨가될 수 있다. 존재하는 경우에, 이들 제제는 보통 약 0.05 내지 약 0.30중량%의 양으로 첨가된다. 적합한 보존제에는 메틸파라벤(메틸 PABA), 프로필파라벤(프로필 PABA) 및 부틸히드록시 톨루엔(BHT)이 포함된다. 본 발명의 조성물은 필요에 따라 소량, 약 0.01 내지 약 4중량%의 국소 마취제를 포함할 수 있다. 전형적인 마취제로는 리도카인(lidocaine) 및 디부카인(dibucaine)이 포함된다.

본 발명의 반고형 약제 조성물로 고려되는 용량형은 크림, 젤 등이며, 또한 경피 패치 및 유사한 장치와 함께 사용하기에 적합한 조성물을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.

국소용 조성물은 음순, 음핵 및 질에 도포되고 완전히 흡수될 때까지 마사지된다. 약 0.1 내지 약 10g, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3g 범위의 국소용 조성물의 양은 혈관 확장 및 발기 과정이 일어나게 하는데 충분하다. 본 발명은 성적 자극의 이득이 있거나 없는 경우에도 사용될 수 있다. 조성물의 이상적인 용량의 결정은 의사 또는 성 전문의와 같은 당업자에 의해 개별적으로 결정되어야 한다. 효과적인 투여량은 외음부로의 증가된 혈류를 제공하도록 선택되며, 이는 육안 검사, 질 광혈량측정(photoplethysmography), 질 감찰 또는 충혈에 의해 평가될 수 있다. 바람직한 활성 성분은 프로스타글란딘, 가장 바람직하게는 프로스타글란딘 E₁이다. 이들 선택된 약물 및 그 밖의 적합한 약물, 예를 들어, 펜톨아민의 적합한 용량은 당업자에게는 자명하거나, 본 발명의 명세서의 내용과 함께 문헌으로부터 추론될 수도 있다.

본 발명이 바람직한 구체예에 의해 기술되었지만, 본원의 실시예는 경점막(transmucosal), 경피, 비내, 협측 또는 직장 투여 경로를 통한 약물의 투여시에 국소 및 전신 순환계로 흡수될 수 있는 어떠한 약물학적 혈관확장제의 사용을 고려하는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.

본 발명의 그 밖의 다수의 장점은, 하기 실시예 및 청구의 범위를 포함하여 본 발명의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.

실시예 1

적합한 조성물의 제형화

조성물 I을 제형방법 I (하기 표 1)에 따라 다음과 같이 제조하였다. A 부분은, 약 5부의 에틸 알콜중에 약 0.4부의 프로스타글란딘 E₁(Alprostadil USP)을 용해시킴으로써 형성시켰다. 그런 다음, 약 5부의 에틸 라우레이트를 알콜-프로스타글란딘 E₁ 용액중에 혼합시켰다. B 부분은 pH 5.5인 물/완충 용액으로부터 출발하여 제조하였다. 상기 물/완충 용액은 충분량의 인산칼륨 일수화물을 정제수에 첨가하여 0.1M 용액을 생성시킴으로써 제조하였다. 물/완충 용액을 약 0.05M의 최종 농도로 희석시키고, 강염기성 용액(1N 수산화나트륨) 및 강산(1N 인산)을 사용하여 약 pH 5.5로 조정하였다. 프로필렌 글리콜(약 5부)을 물/완충 용액에 첨가한 후, 폴리아크릴계 중합체(약 1부)를 프로필렌 글리콜/물/완충 용액중에 분산시켰다. A 부분 및 B 부분을 혼합시키고 균질화기를 사용하여 균질화시켰다. 하기 표 1에는 성분 및 비율이 수록되어 있다. 생성된 조성물은, 패치 및 접착 스트립과 같은 지지 장치를 필요로 하지 않고 피부 및 점막에 도포하기에 적합한 도포가능한(spreadable) 반고형물이었다. 조성물의 외관은 동질적이었고 분리에 대한 내성을 지녔다. 제형 II-V를 기재로 한 조성물은 동일한 과정에 따라 제조되었다. 조성물 IV는 일반적으로 바람직한 구체예이다.

표 1

	제형 I	II	III	IV	V
성분	(중량%)
노베온(Noveon) AA-1	1	1	1	1
에탄올	5	5		5	5
프로필렌 글리콜	5	5	5
에틸 라우레이트	5	5		5	5
70% 소르비톨		5
글리세롤			5
DDAIP				5
참기름			5
스쿠알렌			5
로우커스트 빈 고무 (Locust bean gum)					3
수크로오스 스테아레이트					0.5
0.005M pH5.5 완충제	78.85	73.85	73.85	78.85	86.1
1M NaOH	4.75	4.75	4.75	4.75
프로스타글란딘 E1	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4

실시예 2

시험관내에서의 다양한 제형의 침투

표 1의 제형에 따라 제조된 조성물이 프로스타글란딘 E1을 제공하는 상대적인 능력을 피부 및 점막에 상응하는 2개의 시험관내 모델 시스템 : 탈피된 뱀 피부 및 양 질막에서 연구하였다. 결과가 도 1 내지 3에 도시되어 있다.

모델 배리어로서 탈피된 뱀 피부를 사용하여 피부 침투에 대하여 조성물을 평가하였다. 탈피된 뱀 피부는 캔자스 대학의 동물 관리소(the Animal Care Unit of the University of Kansas)로부터 입수하였다. 머리와 꼬리 부분을 제거하고, 피부를 시험 부분으로 임의로 분할시킨 후 침지에 의해 수화시켰다.

표 1에 수록된 조성물의 샘플을 변형된 프랜즈(Franz) 타입 확산 세포(표면적 1.8cm²)를 사용하여 평가하였다. 특히, 피부 조각을, 작은 자석 막대가 삽입되고 등장성 완충제로 충전된 수직 확산 세포 어셈블리의 수용체 세포의 상부에 고정시켰다. 씰(seal)을 피부 섹션의 상부에 위치시킨 후, 이어서 공여 세포에 위치시켰다. 그런 다음, 2개의 세포를 함께 클램핑하였다. 공지량의 제형을, 공여 세포에 정확하게 고착되어 균일한 분포를 보장하는 작은 캡의 바이알(중량 약 5g)의 바닥에 적용시켰다. 상기 바이알을 공여 세포의 피부에 위치시켰다. 성분들의 증발을 감소시키기 위해, 공여 세포 및 바이알을 내수성 접착 밴드를 사용하여 가볍게 테이핑(taped)시켰다. 세포를 37℃에서 유지된 교반 수욕으로 옮겼다. 샘플을 4시간 동안 매 시간마다 세포로부터 회수하고 프로스타글란딘 E₁의 농도에 대해 분석하였는데, 농도 변화는 침투량을 나타낸다. 동일한 뱀으로부터 여러개의 피부 샘플을 시험하여 평균적인 데이터를 얻었다.

약물 침투의 평가시에 탈피된 뱀 피부의 사용에 관해서는 본원에 참고문헌으로 인용되는 히구치(Higuchi)의 미국 특허 제 4,771,004호에 기술되어 있다.

침투 연구에 대한 결과는 하기 도 1 및 표 2에 기재되어 있다. 프로스타글란딘 E₁은 제형 I, II 및 III을 기재로 한 조성물로부터 4시간 동안 비교적 일정한 속도로 빠르게 침투하였다. 이와 대조적으로, 제형 IV 및 V를 기재로 한 조성물을 사용해서는 비교적 적은 양의 침투가 관찰되었다.

표 2

프로스타글란딘 E ₁ 평균 누적량(㎍/cm ² )

시간	제형 I	제형 II	제형 III	제형 IV	제형 V
1	5.00	2.89	1.58	3.55	0.39
2	8.42	6.32	2.11	8.42	0.92
3	12.37	11.58	2.11	16.58	2.11
4	18.68	17.11	1.58	23.82	4.21

실시예 3

시험관내에서의 침투에 대한 농도 효과

침투에 대한 프로스타글란딘 E₁ 농도의 효과를 스트리핑되고(stripped) 탈피된 뱀 피부를 사용하여 연구하였다. 스트리핑되고 탈피된 뱀 피부는, 3 내지 5사이클의 접착 테이프(Minnesota Mining and Manufacturing Co., St. Paul, MN)를 적용하고 나서, 이를 제거하여 탈피된 뱀 피부의 외부 비늘층을 제거함으로써 제조하였다. 시험된 조성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였는데, 이러한 조성물은 프로스타글란딘 E₁, (0.05%, 0.1% 또는 0.2%); 에탄올 약 5부; 프로필렌 글리콜 약 5부; 에틸렌 라우레이트 약 5부; 폴리아크릴계 중합체 약 1부; 1M NaOH 약 4.75부; 0.005M 포스페이트 완충제(pH 약 5.5) 100이 되게 하는 양의 최종 비율(부)로 되어 있었다.

침투 연구를 실시예 2에 기술된 바와 같이 수행하였다. 결과는 하기 도 2 및 표 3에 기재되어 있다. 보다 더 높은 프로스타글란딘 E₁ 농도는 침투 속도를 보다 빠르게 하며 보다 많은 양이 전달되게 한다.

표 3

프로스타글란딘 E ₁ 누적량 (㎍/㎠)

시간	0.05% 프로스타글란딘 E₁ (개방 사각형)	0.1% 프로스타글란딘 E₁ (충전된 삼각형)	0.2% 프로스타글란딘 E₁ (충전된 사각형)
1	25	33.75	41
2	40	65	81
3	50	85	118
4	58.75	102.5	143

실시예 4

두가지의 모델 막 시스템에서 투과 비교

본 발명의 국소용 조성물에서의 프로스타글란딘 E₁의 침투를 실시예 3의 벗겨낸 뱀의 가죽과 양의 질막을 사용하여 시험관내 시스템에서 비교하였다. 사용된 국소용 조성물은 실시예 3의 0.2% 프로스타글란딘 E₁ 조성물이었다.

양의 질을 지방의 도살장으로부터 입수하였다. 새롭게 절단된 장기를 냉동시키고 즉시 사용하였다. 절단 후, 질의 외벽을 조심스럽게 임의의 접착 조직으로부터 분리시켜 손상되는 것을 피하였다. 질을 세로로(수직으로) 개방되게 절단시켰다[참고문헌: Kabadi, M.B., and Chien, Y.W., Intravaginal controlled administration of Flurogestone acetate. II: Development of an in vitro system for studying the intravaginal release and permeation of Flurogestone acetate, J. Pharm. Sci. 73: 1464-1468(1984)]. 질 점막을 질의 내벽으로부터 분리시키고, 극초순수한(nanopure) 물에 적시고, 적당한 크기의 조각으로 절단한 후, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 개질된 프란즈 유형의 확산 세포를 사용하여 장착시켰다.

실시예 2에서 설명된 바와 같이 투과에 대한 연구를 수행하였다. 결과를 도 3과 하기 표 4에 기재하였다. 벗겨낸 뱀에서 측정한 투과는 처음 두시간 동안 양의 질막에서 측정한 것과 유사하며, 3시간 후에는 약간 벗어났다.

표 4

프로스타글란딘 E ₁ 평균 누적량 (㎍/㎠)

시간	벗겨낸 뱀의 가죽 (막 I)	양의 질막 (막 II)
1	11.67	8.33
2	30.00	32.92
3	50.00	60.00
4	55.83	85.42

실시예 5

성기능 장애에 걸린 여성에서의 임상 연구

이 연구는 제어된 실험실 세팅에서 FSD를 이용하여 수컷에서 국소용 프로스타글란딘 E₁크림(0.05%, 0.1%, 또는 0.2% 프로스타글란딘 E₁을 함유하는 실시예 1의 제형 I에 기초한 조성물)의 3회의 투여량과 플라시보(placebo)의 효능과 안전성을 측정하기 위해 수행되었다. 시각적인 성적 자극(VSS) 동안 질의 광혈량측정(기어 게이지(Geer Gauge))에 의해, 정량 환자의 문진표와 다이어리의 사용에 의해 효능을 평가하였다. 폐경전 환자를, 이들의 생리 반응의 고유 크기가 폐경 환자의 경우보다 크고 병리 효과의 가능성을 상승시킨다는 가정하에 등록하였다. 연구는, 성기능 이상의 여성에게 국소용 프로스타글란딘 E₁을 3회 투여하여 안전성을 평가하였다. 또한, 이 연구는 질의 혈류량과 삼출물에 영향을 미치는 국소용 프로스타글란딘 E₁의 효능과 생활 기구(life instrument)의 개선을 평가하였다.

이 연구는 단일 센터, 단순 맹검, 점증 투여량, 플라시보로 제어된 파일롯(pilot) 연구이며, 생리 활성과 FSD의 여성에게 국소용 프로스타글란딘 E₁ 크림을 3회 투여하여 효능과 안전성을 조사하였다. 전체 8명의 환자가 이 연구에 등록되었다. 이 연구에서는 환자의 징조와 증상, 및 생리 반응의 자각뿐 아니라 생리 반응의 견지에서 프로스타글란딘 E₁의 안정성과 효능의 투여량 반응 특성을 측정하였다.

심사시(시청 1)에 동의서에 서명한 후, 환자에게 성적 반응 평가 연구실에서 적응기(adaptation session)를 경험하게 하였다. 이 기간은 환자가 후속 반응에서 수행될 과정에 친숙하고 편안하게 적응시키기 위한 것이었다. 완전한 의료 히스토리(참고문헌: Sexual Activity Questionnaire와 Brief Index of Sexual Function for Women(BISF-W; Taylor, J.F., et al., Self-report assessment of female sexual function: psychometric evaluation of the Brief Index of Sexual Functioning for Women. Arch Sexual Behavior: 23: 627-643, 1994)를 포함함)를 수집하였다. 환자에 의해 취해진 모든 의료행위를 기록하였다. 기준선 안전 평가에는 ECG, 물리적 조사(내진을 포함한다), 임상 연구 시험 및 활력 징후를 포함했다. 모든 내포 범주를 충족시키지만 배타 범주를 전혀 충족시키지 않는 환자가 계속 연구되었다.

연구의 내포 범주는, 여자 환자의 나이는 21세였고 수술의학 실험에 대해 동의서를 제출하였으며, 6개월 이상 지속된 여자의 성기능 이상(50% 이상의 성교 시도에서 여성의 충분한 질의 윤활 또는 호흡에 대한 결함으로 정의된다) 히스토리를 가졌고; 조기폐경이었으며, 적절한 피임법(구강 호르몬 피임제, 호르몬 임플랜트 또는 난관 결찰)을 사용하였고; (기간이 25 내지 31일 사이이며 ±2일 지속에 일치되는 주기) 규칙적인 멘스를 가졌고, 지난 해에 정상의 Pap 스미어(smear)를 가졌다. "ASCUS, 페이버 이형성증(favor dysplasia)" 이외의 ASCUS Pap를 갖는 임의의 환자가 승인되었다. 임상적으로 중요한 질염이 없는 염증성 또는 염증 변화를 갖는 임의의 Pap 스미어가 승인되었다.

임의의 하기 범주를 충족시키거나 하기 질환을 갖는 환자는 이 연구로부터 배제시켰다: 치료되지 않은 내분비 질환, 예컨대 뇌하수체 기능저하증, 갑상선 기능저하증; 당뇨병; 양성 혈청 베타 HCG 또는 UPT 결과; 이전 12개월 내의 만성 또는 복합 요도 또는 질 감염; 이전 12개월 내의 골반내 감염; 이전 12개월 내의 질 건조에 기인하지 않은 성교동통 히스토리; 중요한 질 위축(보통 내지 심각한); 골반 내진 상에서의 보통 내지 심각한 질염의 존재; 경부 이형성증; 경부로부터 점액농의 방출에 의해 확인된 것과 같은 중요한 자궁경부염; 최근 6개월 내의 정상의 상한의 3배 초과의 SGOT 또는 SGPT에 의해 증명된 임상적으로 중요한 간질환의 증상; 최근 6개월 내에 2.5mg% 초과의 혈청 크레아티닌에 의해 증명된 임상적으로 중요한 신장 질환의 증상; 지난 12개월 내의 심근 경색의 히스토리; 증상성 관상동맥 질환, 즉 협심증; 최근 6개월 내에 의학적 진찰을 필요로하는 증상성 저혈압; 정신병, 조절되지 않는 양극성 장애, 조절되지 않는 우울증; 만성 치료의 약물 또는 투여량에서 잦은 변화(지난 2개월 또는 뒤따르는 2개월에 추출되는 변화)를 필요로하는 급성 또는 만성 질환; 최근 6개월 내의 중추신경계 질환, 즉 심장마비, 척수 손상 등; 연구에 들어가기 전에 또는 이 연구 동안 계획된 30일 동안 연구 약제 또는 장치를 이용한 다른 연구에 참여; 동의서를 제공하고 연구 지시를 따르는 환자의 능력을 방해하거나, 이 연구 결과의 해석을 혼동시키는 질환; 또는 이러한 시도에 여성이 참여하는 경우 참석자를 위험하게 하는 임의의 질환.

시청 2에서, 환자에게 플라시보의 단일 맹검된 질내 투여량을 투여하였다. 환자는 성적 반응 평가 실험에서 시각적인 성적 자극을 경험하였다. 기어 게이지(질 광혈량측정)를 제조업자의 지시에 따라 적용하고, 질 광혈량측정을 투여전 15분부터 시각적인 성적 자극의 끝, 약 60분 투여 이후까지 기록하였다. 생활력 징후 측정으로부터 반대 사건의 발생을 모니터링하여 안정성을 측정하였다. 환자의 외부 성교, 질 및 경부를 조사했다. 질문들을 처리하였다.

시청 3에서, 환자에게 질의 음순(labia), 음핵, 및 외음부에 가해진 프로스타글란딘 E₁ 크림(PGE1 0.5mg을 함유한다)의 단일 맹검된 투여량을 투여하였다. 시청 2의 모든 과정을 반복하였다. 환자가 이 투여량을 견디어 내면, 그 여성에게 다음의 시청을 계속하게 하였다. 환자가 임상 투여량을 견디지 못하는 경우 그 여성은 연구에서 제외되지만, 적절한 후속적인 의료 보호가 제공된다.

시청 4에서, 환자들을 진료소로 복귀시키고, 이들에게 질의 음순, 음핵 및 외음부에 가해진 프로스타글란딘 E₁ 크림(PGE1 1.0mg을 함유한다)의 단일 맹검된 투여량을 투여하였다. 시청 2로부터의 모든 과정을 반복하였다. 이전과 같이, 환자가 이 투여량을 견디어 낸다면, 그 여성에게 다음의 시청을 계속하게 하였다. 환자가 임상 투여량을 견디지 못하는 경우 그 여성은 연구에서 제외되지만, 적절한 후속적인 의료 보호를 제공한다.

시청 5에서, 환자들을 진료소로 복귀시키고, 이들에게 질의 음순, 음핵 및 외음부에 가해진 프로스타글란딘 E₁ 크림(PGE1 2.0mg을 함유한다)의 단일 맹검된 투여량을 투여하였다. 시청 2로부터의 모든 과정을 반복하였다. 이전과 같이, 환자가 이 투여량을 견디어 낸다면, 그 여성에게 다음의 시청을 계속하게 하였다. 환자가 임상 투여량을 견디지 못하는 경우 그 여성은 연구에서 제외되지만, 적절한 후속적인 의료 보호를 제공한다.

8명의 환자는 평균 나이가 40.4 ±7.7세였고, 평균 체중이 150.3 ±42.3파운드였으며, 평균 신장이 63.9 ±2.5인치였다. 여섯명의 백인, 한명의 흑인 및 한명의 아시아인이 있었다. 모든 8명의 환자들로 이 연구를 완성시켰다. 결과는 표 4 내지 14와 도 4 내지 10에 기재되어 있다.

광혈량측정에서 최대 진폭 변화와 같은 질 혈류량 측정은 통계적으로 현저한 증가를 보이지 않았다(도 4와 표 5). 그러나, 치료에 있어서 감소되는 것이 보이지는 않았다. 통계적 중요성의 결여는 높은 기준선 수준과 연관될 수 있다.

표 5 : 질 혈류량 측정

광혈량 측정에서의 최대 진폭 변화

위약, 치료, 및 위약으로부터의 환자내 변화에 대한 평균

*표준 편차

*표준 오차

비디오 평가 질문

당신이 막 시청한 선정성 비디오에 관한 하기 질문에 답해주십시오. 질문#2-4에 대하여, 0은 "전혀 아님"이고 10은 "매우 많이"임을 의미하는 0 내지 10의 척도상에 당신의 반응을 가장 잘 표현한 것에 원을 그리시오.

1. 어느 비디오가 가장 자극적인가?

A B C D

2. 이 비디오 시청 중 얼마나 많이 개인적 자극을 받았는가?

전혀아님 매우많이

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3. 이 비디오 시청 중 얼마나 많이 윤활감(축축함)을 느꼈는가?

전혀아님 매우많이

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

4. 이 비디오 시청 중 얼마나 많이 충혈(풍만)함을 느꼈는가?

전혀아님 매우많이

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5. 이 비디오 시청 중 질내에서 얼마나 많이 흥분을 느꼈는가?

전혀아님 매우많이

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

6. 이 비디오 시청 중 당신의 느낌이 얼마나 만족스러웠는가?

전혀아님 매우많이

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

7. 이 비디오 시청 중 다른 신체적 감각을 인지하였는가?

아니오 □

예 □ 그 감각을 설명해 주시오:

------------------------------------------------------------------

8. 상기 질문 7에서의 감각을 평가해 주시오.

나는 질문 7에서 어떠한 감각도 설명할 수 없다. □

질문 7에서의 감각은:

매우 불쾌하다 매우 만족스럽다

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

9. 이 비디오 시청 중 얼마나 많이 긴장이 완화되었는가?

전혀아님 매우많이

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10. 비디오 시청 중 어떤 불편/어려움이 있었는가? 설명해 주시오:

---------------------------------------------------------------------

관찰자의 시각 조사로 얼마간 분석된 국소용 조성물에 의한 치료와 관련된 타각성 측정에서 여러 상당한 증가, 특히 모든 투여량 수준에 대해 홍반의 증가 및 각각의 시청에 대하여 2개의 높은 투여량에서 삼출물의 증가가 있었다(표 6). 다른 분석(표 7, 8)에서, 0.05% PGE1을 표준 물질로 사용하는 삼출물 관찰을 제외하고는 나타난 어떠한 변화도 의미있는 p=0.05 기준에 도달하지 못하였다.

표 6 : 시각 조사

각 시청에 대한 전처리 및 후처리 평균

* 전처리로부터 후처리까지의 변화, 짝진 t-시험에 기초한 p-값

** 표준 편차

표 7 : 시각 조사

표준 물질로서 위약을 사용하는, 피검자 내에서 전처리로부터 후처리까지의 평균 변화의 비교

* 짝진 t-시험을 이용한, 전처리 및 후처리 사이 차이의 평균

** 위약으로 치료한 동안의 변화를 교정한, 각 활성 약물 시청에서의 전처리 및 후처리 변화의 평균

*** 표준 편차

표 8 : 시각 조사

PGE ₁ 0.05%를 표준 물질로 사용하는, 피검자 내에서 전처리로부터 후처리까지의 평균 변화의 비교

* 짝진 t-시험을 이용한, 전처리 및 후처리 사이 차이의 평균

** PGE 0.05%로 치료하는 동안의 변화에 대해 교정한, 각 활성 약물 시청에서의 전처리 내지 후처리 변화의 평균

*** 표준 편차

질 혈류량 측정으로서, 비디오 평가 질문에 대한 응답은 높은 기준선 응답을 나타내었다(예컨대, 표 9). PGE의 가장 낮은 투여량 및 보다 높은 두 개의 투여량 수준 사이의 응답 차이는 질문 3(윤활감와 관련된(표 11)) 및 가장 높은 투여량 수준에서의 충혈(Q4, 표 11)에 있어서 매우 컸다. 최대 응답 그래프는 한명의 피검자를 제외한 모든 피검자에서 기준선에 대해 증가하는 것으로 나타났다(도 6, 7). 질문 2(개인적 흥분) 및 질문 6(만족스러운 감각)에 대한 응답은, 0.05% 및 0.2% 투여량 수준이 비교되는 경우(표 11, 도 5 및 9에 비교하여) p=0.05 수준 근처에 있었다.

표 9 : 비디오 평가 질문 결과

시청 평균

* 표준 편차

표 10 : 비디오 평가 질문 결과

위약 및 치료 사이의 피검자 내 차이의 평균

* 표준 오차

표 11 : 비디오 평가 질문

PGE1 0.05% 및 치료 사이의 피검자 내 차이의 평균

* 표준 오차

표 12 : 생체 신호

각 시청에서의 흡입 및 방출 평균

* 표준 편차

표 13 : 생체 신호

각 시청에 대한 전처리 및 후처리 사이의 피검자 내 차이의 평균

* 표준 오차

최소 역결과 및 생체 신호의 비교(표 13 및 14)는 약물 치료가 견딜만 하다는 것을 나타내었다.

Claims

프로스타글란딘 E₁, 프로스타글란딘 E₁ 알킬 에스테르, 펜톨아민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 유효량의 혈관작용제; 중합체 증점제(thickener); 친지성 성분; 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 및 완충제 시스템을 포함하며, pH가 3.0 내지 7.4인 국소용 조성물.
제 1항에 있어서, 중합체 증점제가 폴리아크릴산 중합체임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 중합체 증점제가 다당류 고무임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 친지성 성분이 C₁ 내지 C₈ 지방족 알콜, C₂ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 친지성 성분이 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 친지성 성분이 에틸 라우레이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 친지성 성분이 프로필렌 글리콜을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물의 pH가 3.5 내지 6.0임을 특징으로 하는 조성물
제 1항에 있어서, 혈관작용제가 프로스타글란딘 E₁, 프로스타글란딘 E₁ 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 혈관작용제가 프로스타글란딘 E₁임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 혈관작용제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.07 내지 1 중량%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 혈관작용제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.07 내지 0.4 중량%의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E₁임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 혈관작용제가 0.5 내지 6 mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E₁임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 침투 인핸서가 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트임을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 침투 인핸서가 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트(DDAIP)를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 0.07 내지 0.4 중량%의 프로스타글란딘 E₁; 중합체 증점제; 친지성 성분; 에탄올, 프로필렌 글리콜, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 침투 인핸서; 및 완충제 시스템을 포함하며, pH가 3.0 내지 7.4인, 국소용 조성물.
제 16항에 있어서, 에멀젼화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 16항에 있어서, 조성물의 pH가 3.5 내지 6.0임을 특징으로 하는 조성물.
a) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 0.07 내지 0.4 중량%의 프로스타글란딘 E₁; b) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 5 중량%의 중합체 증점제; c) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 70 내지 90 중량%의 완충제; d) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 15 중량%의 친지성 성분; e) 에탄올, 프로필렌 글리콜, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 및 f) 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 50 내지 90 중량%의 물을 포함하며, pH가 3.0 내지 7.4인, 국소용 조성물.
제 19항에 있어서, 조성물의 pH가 3.5 내지 6.0임을 특징으로 하는 조성물.
제 19항에 있어서, 조성물 전체 중량을 기준으로 하여, 0.4 내지 5 중량%의 에멀젼화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용으로 제형화됨을 특징으로 하는 조성물.
프로스타글란딘 E₁, 프로스타글란딘 E₁ 알킬 에스테르, 펜톨아민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 혈관작용제; 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에틸 라우레이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 중합체 증점제; 친지성 성분; 및 완충제 시스템을 조합시키는 것을 포함하여, 여성의 성적 흥분 장애를 치료하기 위한, pH 3.0 내지 7.4의 약제 조성물을 제조하는 방법.
제 23항에 있어서, 혈관작용제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.07 내지 0.4 중량%의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E₁임을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 중합체 증점제가 폴리아크릴산 중합체임을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 중합체 증점제가 다당류 고무임을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 친지성 성분이 C₁ 내지 C₈ 지방족 알콜, C₂ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 친지성 성분이 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 친지성 성분이 프로필렌 글리콜을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 조성물의 pH가 3.5 내지 6.0임을 특징으로 하는 방법.
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제 23항에 있어서, 침투 인핸서가 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트임을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 침투 인핸서가 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트(DDAIP)임을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 침투 인핸서가 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 침투 인핸서가 에틸 라우레이트를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서, 침투 인핸서가 글리세롤을 포함함을 특징으로 하는 방법.
치료를 요하는 환자에게 여성의 성적 흥분을 증가시키기 위해, 프로스타글란딘 E₁, 프로스타글란딘 E₁ 알킬 에스테르, 펜톨아민 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 혈관작용제; 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에틸 라우레이트, 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트, (N,N-이치환된 아미노) 알카놀 알카노에이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 침투 인핸서; 중합체 증점제; 친지성 성분; 및 완충제 시스템을 조합시키는 것을 포함하여, 여성의 성적 흥분을 증가시키기 위한, pH 3.0 내지 7.4의 국소용 약제 조성물을 제조하는 방법.
제 37항에 있어서, 혈관작용제가 조성물의 전체 중량을 기준으로 하여, 0.07 내지 0.4 중량%의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E₁임을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 혈관작용제가 0.5 내지 6 mg의 양으로 존재하는 프로스타글란딘 E₁임을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 중합체 증점제가 폴리아크릴산 중합체임을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 중합체 증점제가 다당류 고무임을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 친지성 성분이 C₁ 내지 C₈ 지방족 알콜, C₂ 내지 C₃₀ 지방족 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 친지성 성분이 프로필렌 글리콜을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 조성물의 pH가 3.5 내지 6.0임을 특징으로 하는 방법.
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제 37항에 있어서, 침투 인핸서가 알킬-2-(N,N-이치환된 아미노) 알카노에이트임을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 침투 인핸서가 도데실 N,N-디메틸아미노 이소프로프리오네이트(DDAIP)를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 침투 인핸서가 에탄올을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 침투 인핸서가 에틸 라우레이트를 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 37항에 있어서, 침투 인핸서가 글리세롤을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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마개가 있는 용기; 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 조성물 및 여성의 성적 흥분 장애를 치료하기 위한 지침을 제공하는 라벨을 포함하는 패키지.
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