HU229083B1

HU229083B1 - Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction

Info

Publication number: HU229083B1
Application number: HU0200067A
Authority: HU
Inventors: James L Yeager; Nadir Buyuktimkin; Servet Buyuktimkin
Original assignee: Nexmed Holdings
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2013-07-29
Also published as: AU2358600A; HUP0200067A2; BR9916076A; ATE265849T1; WO2000033825A2; IL143661A; US6486207B2; MXPA01005748A; PT1137409E; AU760112B2; KR100660239B1; DE69917066T2; EP1137409B1; ES2217878T3; CA2354695C; JP4616480B2; DE69917066D1; HUP0200067A3; WO2000033825A3; HK1039067B

Description

Mind a férfi, mind a női szexuális viselkedést a négyfázisú szexuális reakeiő-ctklus vonatkozásában vizsgálták, amely a vágy, az Izgalom, az orgazmus ás az enyhülés fázisaiból áll. A vizsgálatok kimutatták, hogy amíg számos hasonlóság van a férfi és a női szexuális reakció között, jelentős különbségek is tapasztalhatók, Konkrét rendellenességeket összefüggésbe hoztak a modell fázisaival, A női szexuális reakció és annak rendellenességei kevéssé feltártak maradtak.

A női szexuális izgalmi zavar (FSAD) állandó vagy kiújuló képtelenség elégséges szexuális izgalom elérésére vagy fenntartására, amely személyes szorongást okoz. Kifejezhető szubjektív izgalom-hiányként, genitális (ivarszerví) válasz-hiányként, így például a nedvesedés vagy a vérbőség vegy más szomatikus reakciók hiányaként. A női szexuális izgalmi zavar a női szexuegy fahéja és az izgalmi fázissal van összefüggésben.

kiig a férfi merevedési zavar kórélettanának jobb megérté: az elmúlt évtizedben gyorsan haladt előre, és új terápiás módozatokra vezetett, keveset tettek a nők hasonló állapotai megértéséért. Kimutatták, hogy szív-érrendszeri kockázati tényezők összefüggésben vannak a vaginával ás a klitorisszal összefüggő zavarokkal kapcsolatos panaszokkal fGoldsteín, M.&. és munkatársai: Gynecoíogícaí factors In sexual dysfunotion of the older women. CHn, Geriatr Med, 7, 41-61 (1991,) Sadeghí-Hejad, H, és munkatársai: Impotense is a couple's disease: studies in female saxual dysfunotion. A Urol, 1SS, 677A ββ.); Slob, A, K, és munkatársai: Sexuality and

M7eá-9223-MOI/KmÖ φφφφ φφφφ φ φ « Φ* * ΦΚ φ psychophysiological functioning in women with diabetes mellitus. J. Sex Marital Ther.: 59-69 (1990.)}.

A szív-érrendszeri kockázati tényezők és a vaginával és a klitorisszat összefüggő zavarok összefüggése azokra a feltételezésekre vezetett, hogy a női szexuális zavarok jelentős foka érrendszeri elégtelenségnek felel meg és ezért enyhíthető vazoaktív szerekkel velő kezeléssel. A normális és rendellenes női szexuális reakció alapfeltevését az alábbiakban összefoglalt anatómiai és fiziológiai megfontolásokkal összefüggésben keli vizsgálni. (Lásd általában: Goldstein, L. és Serman, X R. Vasculogenio female sexual dysfunction: vagina! engorgement and clltoral erectil® insufficíency syndromes, Int. J. Impotence Research, 1Ö, 2. kiegészítés, 84-90, oldal (1998.).]

A kővetkezőkben a vagina anatómiai felépítését ismertetjük.

A vagina az a csatorna, amely a méhet a külső nemi szervekkel köti össze. Annak formája könnyen igazodik a merev hímvessző behatolásához. A kerek méhnyak (cervlx) hátsó végénél levő kiszőgelléseket fornixnak vagy vaginaboltozatnak nevezzük. Elöl egy érzékeny szövet két redője - a kisajkak ™ veszik körűi a vagina nyílását, amelyeket a nagyajkakként ismert nagyobb méretű redők védenek.

A vagina falai három rétegből állnak - egy belső nyálkahártya, egy aglandulárís nyálka membrán epitbeíium, egy közbülső, véredényekkei gazdagon ellátott izmos réteg és egy külső, rostszerü szövet. A vagina nyálkahártya egy nyálka-típusü réteges, pikkelyes sejthám, amely hormon által szabályozott ciklikus változásokon megy keresztül, mint például a felületi sejtek kismértékű keratinízácíőja a menstruációs ciklus alatt. Az

94769-9223-MOI/KmO izmos rész simaizombői és véredények kiterjedt hálózatából áll, amely közösülés során megduzzad. A körülvevő Izomrostos réteg a vagina szerkezeti fenntartója; ez a réteg ©lasztin és kollagén szálakból áll, amelyek a vaginaboltozat kitágulását teszik lehetővé szexuális izgalom és gyermekszülés alatt. Nagyméretű véredények futnak a nyálkahártyában és az Izmos és járulékos rétegekben idegfonatok vannak jelen. A vagina számos redővel vagy ránccal rendelkezik, amelyek szükségesek a szerv tágíthatóságához közösülés és gyermekszülés alatt. Kisebb ráncok enyhítik a dörzsölés! feszítést, amely közösülés során áll fenn.

A vagina artériás ellátása az azt minden oldalról körülvevő elágazó véredények kiterjedt hálózatából származik. A belső bél-artéria elülső ága folyamatosan kettéválik, amint az a medencén keresztül lehág az újonnan képzett véredények egy sorozatával, amelyek mindegyike bizonyos fokig ellátja a vaginát. Egy rekeszizom artéria ág leágazása után a köldök- és a közép rektális artériák széttartanak, sorrendben a felső és alsó húgyhólyag artériákat táplálva. A köldök- és a kozép-rektáíis ágak között méh artéria képződik, amely tovább kettéágazik, így a vaginális artériát hozza létre. A belső szeméremtesti és járulékos szeméremtesti artéria szintén egy leágazást képez a vaginális artériához. Végül, a közös klitorisz artéria egy leágazást képez a vaginális izomzathoz.

A vagina idegekkel valő ellátottsága két elkülönült idegfonatbói (plexus) ered, a felső gyomor alatti idegfonatböí és a keresztcsont! idegfonatból· A gyomor alatti idegfonat a nagy véredényekre hág le, amelyek az alsó gyomor alatti idegfonalíg terjednek, amely szervezetileg továbbágazik az uterovagináhs

94769-9223-btOI/KmO χ < 4> *fr** #** idegbe. A szomatikus szemérsmtesti ideg a nemi szervi idegfalakból származó medence-zsigeri ágakból ered, A szeméremtesti ágak a vaginát a behatolási nyílás irányában, mint körülötti és hátsó ajaki idegek idegzik be,

Immunohisztokémiés vizsgálatokat alkalmaztak az emberi vagínális nyálkahártya beidegzetiságének jobb megértésére. Hilliges ás munkatársai egy tanulmányban 9.5 jelű protein gén termék alkalmazásával ismertették, hogy a vagina távolabb eső területei jelentősen több idegszállal rendelkeznek a közeli részekhez képest, és az elülső fel sűrűbb beidegzettséget mutat, mint a hátulsó fal (Hilliges, M. ás munkatársai; Innervation of the humán vagina! mucosa as revealed by PGP 9.5 immunohistochemistry, Acta Anatomicy, 1S3, 119 (1995,)], Gráf és munkatársai az eloszlási mintákat és a heloszpektin és hipofízis adenilét cíkláz aktiváló polipeptíd (PACAP) Immunreaktivifását vizsgálták (Gráf, A. H, és munkatársai: Heíóspectin and pituitary adenylate oyclase activating poíypeptide in the humán vagina, Regül. Pept, SS, 277 (1995)}. Megerősítették a vazoaktív intesztínálís peptid (VIP) immunreaktív idegszálak, a heloszpektin és az U-íípusü PÁCAP ai-popuiáciöíval rendelkező sürü hálózatára irányuló feltételezéseket. Korábban a vagina idegszáiai aktívnak mutatkoztak specifikus peptidekkel összefüggésben, amelyek közé tartozik a VIP, a peptid hisztiéin metionin (PHM), a kalcítonin gén-rokon peptid (C es s galanin. Genitális értágítás ás az ezt vagináíls véráramba!! követő növekedés és nedvesedés tapasztalható a véredények VIP-vei való kezelése után, A VIP a vagínális értágítás szabályozására és a szexuális izgalom alatt a hüvelyváladék képzésére

M769-9223-MOI/KmO

Χφφφ *♦ ΦΦΦ* **·*·« * ♦· ·» φ * <· * φ φ neurotranszmitterként szerepek A heloszpektin és a PACAP, amelyek hatásos ériéghök, ugyanabba e peptid családba tartoznak, mint a VIP és a PHM_S és újabban vizsgálatokat végeztek azzal az eredménnyel, hogy a heloszpektin és VEP, továbbá a PACAP és a VIP eloszlása ás együttes elhelyezkedése tapasztalható az emlős gyomor-bélrendszerében,

A veginaosetornét elsődlegesen az alhém (szubepitheíiáils) vaszkuláris ágybői eredő, az epithellumok közötti tereken (amelyeket időnként sejtek közötti csatornáknak neveznek) keresztül passzív transzporttal áramló váladék nedvesíti. További nedvesedés származik a közösülés alatt a párosított nagyobb vesztibulárls vagy 8artholin-féle mirigyekből.

Az ősztrogén hatásait a női nemi szervek fenntartására és funkciójára tóbb tanulmány ismerteti, ősztrogén receptorok mindenhol vannak a vagina ephhehumban, támasztószőveti sejtekben és az izomszövetben a simaizom szálakban. Az ősztrogén gyengébb konformációi, például az esztriöj hatásosabbnak tűnik a vagina serkentésében a méhhez képest. A vagina falának vastagsága és fedői, továbbá a hüvelyi nedvesedés ösztrogén-függö. Bár ez a folyadékképzés hormon-függő, mind nyugalmi állapotban, mind szexuális izgalom alatt, kvantitatív változások - ügy tűnik - nem következnek be a menstruációs ciklus alatt. Elégtelen mennyiségű ősztrogén vékony vaginafalat eredményez, amely érzékenyebb a sérülésre és csökkent a gyógyulási képessége, továbbá szárazabb és savas hüvelyi környezetet eredményez, amely érzel fertőzésre. A hüvelyi szárazság petefészek-elégtelenséggel lö ösztrogén-pótlás terépi· össze és hatásosan csőkkenth e47ÓÜ-Ü223-MOI/&mÖ ávak Bizonyos nők, akik szexuálisan nem aktívak, lehet, hogy nem veszik észre a hüvelyi károsodás mértékét, de amikor a közösülés folytatódik, a fájdalom és kényelmetlenség jelentős lehet.

A következőkben a klitorisz anatómiáját ismertetjük. A klitorisz a penisz homológja, amely az embrionális ívarcsobőí ered. A klitorisz egy hengeres, merevedőszervből áll, amely három részre tagolódik: a legkülső makk vagy csiklófej, a középső korpusz vagy test és a legbelső crura. A klitorisz makkja látható, amint az kiemelkedik a kisajkak közül, amelyek elől a felső fitymából és hátulról az alsó fronulumbóí kettéágaznak. A klitorisz teste két párosított barlangos testből áll, amelyek hossza körülbelül 2,5 cm és nincs szivacsos állománya. A test a bőr alatt a crura felső pereménél kiterjed. A klitorisz két crura-ja, amelyek a gátban a testek két legközelebbi részének szeparációjából képződnek, az ülöcsont-szeméremcsonti ágnál a szeméremcsontok összenövésének alsó felületéhez két oldalról kapcsolódnak.

Rostszerű tonice elbuginea borít minden egyes testet, amely tüszős (lakunáris) testüregekből (sinusold) épül fel és amelyeket a vaszkuláris simaizom és a kollagén kapcsolószövet hálózata vesz körül. Emberekben nincs klitorisz visszahúzó izom, amint az létezik állatokban, így például szarvasmarhában és juhban, azonban támasztó felfüggesztő szalag tartja a klitoríszi a behatolási régióban.

A klitorisz. fö artériás ellátása a csi'pő-aisógyomor-szeméremtájéki artériás ágyból származik. A belső szeméremfesti artéria, a belső csípőartéria utolsó elülső ága. Távol, a belső

4 76 9- 9 2 2 3 - Μ ΟI / K m 0 φ'·' ,.· ς, Λ * * » '»* ^Λ**χ f ίΚ'Ψ szeméremtesti artéria az AlcockXéle csatornát keresztezi, amely az elzáró izemszalag egy helyzete és a belső oldalon ez ülöcsont-szeméremosonti ág mellett fekszik.. Bz utóbbi helyzetben az artéria érzékeny tompa gátsérülésre. A belső szeméremcsonti artéria lezárul, amikor az az alsó végbél (reotalie) és gát artériát ellátja, amelyek az ajkakat táplálják. A közős klhorisz artéria a klhoriszhoz folytatódik. Bz az artéria kettéágazik hátsó klitcfisz artériára és barlangos klhorisz artériára.

A klhorisz autonóm kivezető beídegzettsége a medence és alsó gyomor idegektől halad a klhoriszhoz a hügy-ivari elválasztó izmon keresztül. A medenceideg ingerlés klhorisz simaizom relaxáciőt és artériás simaizom tágulást eredményez. Növekszik a klhorisz barlangos artéria beáramlása ás a klhorisz barlangon belüli nyomása, amely a klhorisz makkjának megduzadását és eredme hányok felhasználásával végzett anatómiai tanulmányok szerint a klhoriszhoz a fö Idegi bemenet az L5-S1-böl a gerincvelői szegmensben, és kisebb mértékben a T12-L4~ben, továbbá az S2-S4-ben tapasztalható. Amikor egy jelzést, amelyet az idegvégzödéseknél vettünk fel, és ellentétes Irányban transzportálunk az idegsejt testekhez (pseudorabies vírust Injektálunk a klhoriszba), jelzett idegsejt testeket találunk az agyban több helyen, ezen belül a nucleus paragigantocellularisban, a raphe pallidusban, a raphe magnósban, a Sarrington-féie magban, a hasoldali központi szürkeállományban, a híppotalamuszban és a középső látókéreg előtti régióban. Aszerint inká f Λ Η K «*5?

Φ. w <.« ív? ·Χν Φ.·.

jen összekapcsolódó (multiszlnaptikus) neuron keringés van

94?Ög-g223»MOl/KmO «Λ ΦΦ Φ ♦ * * * ¹³ * * * összefüggésben a kiitorisz neurológiai szabályozásával, mint csak egy egyszerű szomatikus reflex kapcsolódás.

Morfológiai tanulmányokat hajtottunk végre torma peroxidézzal konjugált búzacsíra agglutinin (WGA/HRP) alkalmazásával, amelyet nőstény macska klitoriszába injektáltunk, a bemenő pályák a szeméremideg bemenőág teljes populációjához való összehasonlítása céljából. A klitorlsz bemenők centrális kitüremkedését azonosítottuk az L7-S3 szegmensekben, a legerőteljesebb jelzéssel az Sí-S2-ben. Ugyanebben a vizsgálatban a klitorlsz állandó mechanikai nyomásingerfeen végrehajtott oiektrofizioiöglai elemzése mind fázisos, mind tónusos kisülést jelez az L7-S2-ben, de legfőképpen az Sí-ben, Ezzel szemben a kiitorisz elektromos ingerlése kisüléseket esek ez Sí-ben vált ki. A kiitorisz és artériás simaizom tágulatoi szabályozó neurotranszmitterek meghatározatlanok maradnak, azonban az előzetes vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a dinltrogén-oxid részt vesz benne. Hisztokémiai vizsgálatok VIP és neuropeptid V (HPV) immuní'ookfív idegeket mutattak ki a kiitorisz érékeidé szövetében. A szomatikus érzékelő pályák, a klitorisz-bőrből erednek. Sörön elhelyezkedő, gyorsan alkalmazkodó mlelinezett bemenőkkel beidegzetí Paoinia-testecskék, továbbá Meissner-féie testecskék, Merckel-féle tapintó korongok ás szabad idegvégződések vannak jelen. Ezek az érzékelő bemenők a hát kiitorisz idegtől a szeméremtest ideghez haladnak,

A kővetkezőkben a női szexuális izgalom fiziológiáját ismertetjük.

Az. izgalom női szexuális reakció fázisa nehezen különböztethető meg e vágy fázisától, amíg fiziológiai változások kéza 4 re e - e 2 2 3 - μ ο i / κ m o bődnek a vaginában és a klitoríszban, továbbá a nemi szervekben. A szexuális izgalmat és gyönyört medence ér-vérbőség és a külső nemi szervek megduzzadása, ezen belül a vagináiis vérbőség és a klitorisz érékeié kíséri.

A vagina vérbősége lehetővé teszi a plazma transzlációs folyamat megtörténtét, amely áramlást fasz lehetővé a hámon (epithelium) keresztül a vagina felületére. A plazma transzláció ez izgalmi fázis alatt a vagina kapilláris ágyban megemelkedő nyomásból származik. Ezen kívül növekszik a vagina hossza és üregi átmérője, különösen a vaginacsatorna kétharmadának távolságában.

A következőkben a genitális reflexek elkülönülését Ismertetjük a szubjektív izgalomtól, A szexuális izgalomban elsődlegesen szerepet játszó központi idegrendszeri területek állatkísérletek alapján a középső látókéreg előtti régió, az elülső hippotalamusz régió és a kapcsolódó limbusz-hippokampusz struktúrák, Ezek észlelési hatását vizsgáltuk és agy tanulmányban az eredmények alapján feltételezzük, hogy a nőkben a szexuális izgalomhoz a legnagyobb hozzájárulást az ingertartalom és jelentés észlelő (kognitív) feldolgozásából, és nem perifériás vértolulásos visszacsatolásból származik (Laan, E, és munkatársai: Oetermínants of subjective experíenoe of eexual arcosai in women. Feedbaok írom genital arcosat and erotic stimulus content, Psychophyslol., 32, 44- (t995.)],

A szexuális reakció lokális fiziológiai vonásai közötti különbséget - így például a nemi szervi vérbőséget, amelyet vagináiis fotopiezmográfiás eljárással mérünk és szubjektív szexuális izgalmat, amelyet önbevalláson alapuló értékeléseké47őg-9.223~MOi/.KmO φφφφ φ

φ φ

* .φ X X Φ φ φ -«

X *

Φ κ ,« φ φ* φ

ΦΦΦΧ φφφ φφφ kel és adatbázisokkal mérünk - tisztán kimutathatjuk mind normális, mind szexuális rendellenességben szenvedő nők esetében (Paface, E. M. és Goráiké, Β, B., Differential patterns of arcosai in sexuelly functional and dysfunctional women: Physiological and subjective components of sexual response. Arch. Sexual Behov, 21, 135-159 (1992,)). Különböző megbízható és felülvizsgált bevalláson alapuló adatbázisokat hoztak létre a női szexuális működés mérésére (Derogatis, L. R. és Conklln-Powers, B,: Psychologioai assassment measures of femaíe sexual funotioning in clinioei irlals, Int. J. Impot, Rés., IÜ, 2. kiegészítés, 111-118. (1998.)].

Úgy tűnik, hogy nincs kapcsolat a menstruációs szakaszok és a fiziológiás Ingerelhetőség között. Meuwlssen és Over (HabitusUon and Dishabifuation of femala-Sexuel Arcosai, Behav. Rés. Ther., 2S, 217- (1990) úgy találták, hogy sem a film által kiváltott, sem a fantéziálés által kiváltott szexuális izgalmi szintek nem különbőznek jelentősen a menstruációs ciklus során. Ellentmondóak az eredmények továbbá a női szexuális reakcióhoz való hozzászokás tekintetében. Egyesek ezt állítják, hogy a szubjektív éa fiziológiás szexuális izgalom szintjei csőkhasonló eredményeket felmutatni még 21 kísérlet után sem, mégis mindegyikük egyetért abban, hogy űj ingerek egymást kővető alkalmazása növeli a női szexuális reakciót. A vágy megnövekedőit szexuális teljesítményre, szexuális izgalomra egészséges nőkben elősegíti a genltáiis reakciókét, legkiemelkedőbben ez erotikus fantázia ingerével (szemben az erotikus filmmel). Érdekes, hogy a maszturbáolő gyakorisága nincs haM7üe-9223-MOl/KmO rt fcfcfcfc fcfcfc* '*'♦ fcfcfc fcfc _ Λ fc fc Ψ * fc — fcfc fc fc ' A * fcfcfcfc «fc* tással a genítális reakciókra, az Izgalom szubjektív jelentősége ellenére. [Laan és munkatársai (1995,); Meuwissen és Over /100η M ξ > v -SZ \? .. íj .

Klinikai orvosok és kutatók feltételezték, hogy a szexuális izgalmat a szimpatikus Idegrendszer gátolja, míg annak elősegítése és fenntartása a paraszimpatikus idegrendszeren keresztül történik. Azonban a vizsgálatok kétségbe vonták ezeket a nézeteket nőkben. Az intenzív testedzés, amely 20 perces kerékpározási elemekből áll, növeli a vagínális fotoplethizmográflás eljárással mért fiziológiai szexuális Izgalmat. Ez kétségbe vonja azt a nézetet, hogy a szimpatikus idegrendszer ingerlése gátolja a szexuális izgalmat nőkben és továbbá bizonyítékot szolgáltat, hogy a szexuális izgalmat éppen a szimpatikus Idegrendszer segíti elő. Más tanulmány a szimpatikus aktiváció temperális hatását vizsgálta akut testedzésen keresztül, közvetlenül késleltetett és maradék szexuális izgalomra. A szexuális izgalmat objektívon vagínális plethizmográfíás eljárással mérjük. A szimpatikus idegrendszer aktiváció és a szexuális izgalom közötti kapcsolat a következő: gátolt a szexuális ingerelhefőség 5 perccel testedzés után, könnyebb 15 perccel testedzés után és csak kis mértékben növekszik 30 perccel a testedzés után. A két tanulmány alapján feltételezhető, hogy a szimpatikus Ideg-ingerlés aktiváció fontos elősegítő szerepet játszik a szexuális izgalom korai fázisaiban.

A klitorisz a fő szerepet látszhatja a szexuális aktivitás a szexuatatt annyiban, hogy az nem<

nvan testres áíís aktust élvezhetővé teszi a nő számára, de fokozza a kőitúszra való reagálását a klitorisz inoerlésével. A klitorisz in54769-9223- M 01/ KmO

Φ XX Φ φ φ * Φ χ * * ν «** * φ ' χφφ φ * . X V <. «Φ * gerlése helyi autonóm és szomatikus reflexei válthat ki, amelyek vaginális vértolulást, vérbőséget és ezt kővetően transzudációt és nedvesedést okoznak a behatolási csatornát megnedvesítve és a szexuális aktust könnyebbé, kényelmesebbé és élvezetesebbé téve. Minél több az ingerlés, annál nagyobb izgalmi szint érhető el és annál könnyebb az ingerlést tovább fokozni.

A következőkben az ér eredetű (vaszkulogén) női szexuális zavarokat mutatjuk be.

A női szexuális zavarok hagyományosan magukba foglalják a vágy/libido zavarait, az izgalmi zavarokat, medenoefájdalmi rendellenességeket és a gátolt orgazmust. A betegek kérdőíves vizsgálata alapján, becslések szerint a felnőtt nők 16-78 %-a szenved ilyen panaszoktól a szexuális tevékenység során. A női szexuális zavarok, amelyek eredete a szexuális ingerlés során a vaginába vagy a klitoriszba - általában érelmeszesedésből adódóan - való abnormális artériás keringésben feltételezhető, tekinthetők izgalmi zavaroknak. Ez a vaszkulogén női szexuális zavar magában foglalhat olyan klinikai tüneteket, mint késleltetett vaginális vértolulás, csökkent vagina-nedvesedés, a közösülés során fájdalom vagy kellemetlen érzés, csökkent vagina-érzékenység, csökkeni vagina-orgazmus, csökkent klitorisz-érzékenység vagy csökkent klitorisz-orgazmus. A csípő-alsóhasi-szeméremcsont artériás ágy traumás sérülése medencetőréstől vagy tompa gátsérüléstől szintén eredményezhet csökkent vaginálls/klitorísz véráramot szexuális inger hatására és ebbe a vaszkulogén kategóriába sorolható.

Ü47Ö9~9223-MOI/Km0.

«,»*·!» ****

A prosztaglandinok bizonyos telítetlen zsírsavak ciklikus származékainak csoportja. Ezek különböző szövetekben talál· hatók, ezen beiül a prosztetamirigyban, az ondőhólyagokban, a tüdőben és ez agyban. Ezek a természetben előforduló prosztaglandinok 20, szénatomon telítetlen zsírsavak, így pél* dául az araohldonsav gyürüzáródásábél származnak. Lásd: Lehninger Albert L., Blochemisfry, 2. kiadás, (1975.), 300. oldal (a továbbiakban: ’Xehninger’*).

A prosztaglandinok, mint a vegyüietek agy osztálya különböző farmskolőgisl hatással rendelkeznek, ilyenek a gyomor-bélrendszeri és reproduktív simaizom ingerlése, a légzési simaizom relaxáciőja és konfekcióié, vérnyomáscsökkentő hatás, e zsírsav lipolízis gátlása, a vérlemezke összetapadás (aggregécíé) gátlása ás gyomorsav kiválasztás gátlása. Énnek megfelelően a prosztaglandinok gyógyászati alkalmazása széles. Ami konkrétan a · prosztaglandin-Et-sf (’TGEA) illeti, ez'a vegyület, annak .sói és rövid szánlánoü alkil-észterei jól ismertek, és például e 3 060 322 számó (Bergstrom és munkatársai) és az 5 219 885 számú (Froelich és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, és a J. Org.. Chem., 37, 2021 (1974,) szakirodalmi hivatkozásban ismertetik PGEt hasznosnak bizonyul a perifériás eízáródásos m dések, az akut szívinfarktus, az angina peotoris, az akut isohémíás roham, az asztma, a gyomor-bélrendszeri fekélyek, a bőrfekéiy és a szervkllőkődés kezelésében. Számos adagolási módot ismertettek, ezen belül orális, intravénás, szájüregen keresztüli, rákiálts, intraertéríás, bőr

34780-3223Rmö : . « * ♦··. » »*5* %/ ***» -* adagolt eljárásokat, A PGE^ előnyös adagolási módja természetesen a konkrét cél szerinti terápiás hatástól függ.

A prosztaglandinok a szakember száméra jól ismertek. Ebbe a csoportba olyan hatóanyagok tartoznak, mint a proszianoesav ($-oktiloikío-pentánnaftoesav) származékai - amelyekre (Ad) jelű vegyületként hivatkozunk - prosztaglandínok sorozata. A prosztaglandínok nevezéktana ismert és azt a Remíngton Pharmaoeutícal Sciences, IS, kiadás, 409, oldal (1990.), A. R, Gennaro, szerkesztő., Maok Publishing Company, Easton, PA jelen leírásban általánosan alkalmazva a prosztaglandin szabad savra és annak gyógyászatilag elfogadható származékaira vonatkozik, ilyenek a PGE<, FGA?_S FGB_?S PGFi_a, 19-hidroxi-PGAí, 19-hidroxi-PGS^, FGE«_? PGA^, FG8₃, lÜ-hidroxí-PGAx, 19-hidroxi-PGBi, PGE$, PGR«._t karboproszt-trometamín, dlnoproezt-trometemín, dinoproszton, lipoproszt, gemeproszt, metenoproszt, szuíproszton és tlaproszt, továbbá azok sói és észterei, A találmány szerinti készítményekben való alkalmazásra előnyös prosztaglandínok azok a prosztaglandínok, amelyek hidroxí-keton-osoportot tartalmaznék, ezen belül a D-sorozatbeli ás E-sorozatbelí prosztaglandínok, előnyösen az E-sorozetbeli prosztaglandinok, így például a prosztaglandin-£$, ideértve annak gyógyászatilag elfogadható sóit és rövid szénlénoü alkii-észtereit (a ‘'rövid szénléncü aikir kifejezés a jelen leírásban alkalmazva egyenes szénlánoó vagy elágazó széniánoü, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilláncot jelent), Az aíkíf-észferek közöl a prosztagíendin-Ei etil-észtere (amely a Sigme Chemical vállalat, St, Louis, Mo. forgalmazásában kereskedelmi foroa94799-9223« * * Λ % 9 ’ **£* *'*♦* χ9Χ *** * Ü49 * lomban kapható és például az δ 219 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint előállítható, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk) előnyös,

A prosztaglandinok bioszlntézísét jól Jellemezték. Lásd: például Lehninger 687, oldal. Egy tipikus bioszintetikus reakcióéiban, például PGEs előállításával az esszenciális zsírsav linolsavat a 20 szénatomos araohidonsavvá alakítjuk, amelyre azután a prosztaglandin-szintáz, egy dioxigenáz enzim hat. Oxigénatomokat építőnk be a 9. és 15. szénatomoknál és a terméket a 8, és 12. szénatomok közötti kötés képzésével ciklizáljuk. Redukált butstion Jelenlétében a szóban forgó oiklizált termék prosztaglandln PGE^-vé alakul. A természetben előforduló prosztaglandinok más típusait különböző többszörösen telítetlen zsírsavakból származtatjuk.

Körülbelül az 1960-as években a prosztaglandinokat a Karibi korall bizonyos fajaiból izolálták, amely azokat a kutatás számára nagy mértékben hozzáférhetővé tette. Lásd: Caianzarite, Valérián A. és Gary Aisenbrey, Contemporary Ö8/GVH (1967, október), 22. oldal· Jelenleg nagyszámú természetes és szintetikus prosztaglandin-analóg ismert. Lásd; Lehninger, 687, oldat

A prosztaglandi'nokról ismert, hogy gyakran nem előrejelezhető hatásaik vannak hormonális vagy szabályozó természetű, Igen széles biológiai hatásaikon túl, A prosztaglandinok a heszámölök szerint mind csökkentik, mind növelik e vérnyomást, gátolják a gyomöraav-kiválasztást, tágítják a' hörgőket, gátolták a hgolízisi, akadályozzák a vazoprewzin-kíváltott antl-dlarrhesiát, szőkítik a pupillákat, növelik ás .csökkentik a belső

Í<89-9228»MÖl/KmÖ

1?

₅ * ^Χ Α. * * * * * ' '* * »»♦- ’»? »»»» «* *

Szemnyomást ás a méh összehúzódását okozzák. Lásd: genong, William, F., Review of Medicai Physioiogy, 7. kiadás, 228. oldal (1975.) (a továbbiakban: *Ganong”). A természetben előforduló prosztaglandínok mindegyike alkalmasnak tűnik az ér (vaszkuláris) és más simaizom kontrakciók szabályozásának befolyásaiéSára. A központi Idegrendszerben a proszfagiandinokról ismert, hogy módosítják bizonyos szinoptikus transzmítterefc reakcióit. A beszámolók szerint álcázzák és gátolják bizonyos más hormonok hatásait. Lásd: Genong, 22S. oldal

A legkiterjedtebben vizsgált prosztaglandínok közöl kettő a PGEs és a PGF_S. Mindkét molekula szintézise a terhes és a nem terhes méhben történik. Míg a PGE^ éa PGFs hasonló bizonyos hatások közvetítésében, különböznek bizonyos más hatások tekintetében. Mindkettő méh-kontrakoiót okoz, de túlnyomó többségben a méhen belül különböző helyeken fordulnak aló - a PGE_S az -alsó méh szegmensben, a PGF_S az alap régióban. Mindkét molekula fontos szerepet játszik a szülés sorén, de e FGEs fő hatását a méhnyak? érésben fejti ki, míg a PGF₃ fontosabb a méh-kontrakeió előidézésében. A FGEs növeli a test¹ mérsékletet, míg a s nem mák a testhőmáreákietre, A PGEs értégító és hörgőtágítő, míg a FGF® hörgőszökítő és érszükítő hatású. Lásd: Catanzarlte, 21-22. oldalak,

A prosztaglandinokat a nőgyógyászat területén a terhesség megszakítására alkalmazták. A cervíx prosztaglandin kúppal való kezelésével ügy találták, hogy az csökkenti a méhnyak! repedés és jelentős vérzés előfordulását. Lásd: Catanzarlte, 22. oldal. A prosztaglandin FGEs szintetikus analógjai, így például a 18-16-dimetil PGBs ás a ü-metííén RGB* alkaimazhatönak bí~

Β47Ο-0223-Μ0Ι/Κη·

-iszonyú; az első három hónapi vetélések előidézésében. Az ilyen eljárások tipikusan 20 mg PGE₂ vagy 3 mg 15-meih-PGFjrfartalmű vaginális kúpok alkalmazásával vagy ismételt 1 S-metií-PöFs intramiometriális injekciók alkalmazásával vagy PGFs-karbamid elegy (20 mg PGF₂ és 40 mg karbamid 100 mi 5 %-os vízben oldott dextrózban) a magzatburokba történő infúziójával történnek.

A szülészetben a prosztaglandinokat a méhnyak! éréshez, a szülés megindításához és a szülés utáni (post-partum) vérzés szabályozásához alkalmazták. Lásd: Catanzarite, 29, oldal. A méhnyak! éréshez a PG£₂~t Intravénásén, orálisan vagy hüvelyen keresztül adagolták, de az előnyős adagolási mód a méhnyakba történő adagolás. A PGE₂ gél Skandináviában jelenleg kereskedelmi forgalomban kapható és más PGE₂ gél vizsgálat alatt ál! az Amerikai Egyesült Államokban, A PGE₂ gél alkalmazható szülés megindítására is (3-5 mg PGE_2t amelyet 20 mg végbélkúpnak 60 ml síkositő zselével való keverésével állítanak elő, és az elegy 9-15 ml mennyiségének alkalmazásával a vaginában helyeznek el). Lásd: Catanzarite, 32. oldal. A prosztaglandínokat alkalmazták a szülés utáni vérzés csilla

Hasára is.

A helyi és bőrön keresztüli adagolásé hatóanyag kiszereléseket úgy állítják elő, hogy a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét a beteg borén keresztül juttassa el, A szakterületen ismert eszközök közé tartoznak a tároló típusú-eszközök, ezen belül membránok, amelyek szabályozzák a hatóanyag felszabadítás sebességét a bőrhöz, gélek és krémek és olyan eszközök, amelyek a hatóanyag diszperzióját egy mátrixban, így például nyomásérzékeny ragasztóban tartalmazzák. Mivel a bőr

94769-9223-MOi/KmO φφ * <· , ·* »»♦' : . »··, **** **«* φφφφ tf**' gátat képez a hatóanyaggal szemben, gyakran kívánt vagy szükséges bizonyos anyagok alkalmazása, amelyek fokozzák a hatóanyag bőrön keresztülhatolásának sebességét. Azonban bármely konkrét hatóanyagra az eszköz típusa, a bőrön keresztüláramlás megfelelő sebessége és a megfelelő kiszerelési összetevők az eljuttatandó konkrét hatóanyagtól függnek.

A PGE? és PGEj-származékok helyi és transzdermális adagolását szintén ismertették például a 4 889 845 (Ritter és munkatársai) számú, a 4 515 810 számú (Chow és munkatársai) és az 5 219 885 számú (Froelich és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a 2-284725 számú (Morimoto és munkatársai) és 63-135333 (Nakano és munkatársai) japán Kokai szabadalmi leírásokban. A PGE? vagy annak származéka bőrön keresztüli adagolásé, hatásos és megfelelő kiszereléséhez szükséges, hogy a kiszerelés magas bőrön keresztüli áramlási sebességgel rendelkezzék, lehetővé téve a hatóanyag gyógyászatílag hatásos mennyiségének a vérben való elérését és fenntartását, amikor a kiszerelést a bőr viszonylag kis felületére visszük fel. Továbbá, a PGEt könnyen bizonyos reakciókba lép és átrendeződik [lásd például: 3. Chromatography, SS5, 73 (1991,)]. A prosztaglandín ezen ínstabilitása problémás lehet a megfelelő bőrön keresztüli adagolású kiszerelés biztosításában.

A találmány helyi alkalmazású készítményt és eljárást ismertet női szexuális zavarok kezelésére, A találmány eljárásokat is ismertet női szexuális zavarok enyhítésére a női szexuális reakció izgalmi, izgatottság! és plató-fázisainak módosítá94788-9223-MOI/KmO <ί> *

X fc * fc»-fcfc fcfcfcfc fc fc * * fcfc •fc*

Xfc* fc , fc

V ”·,

X fcfc fc fc** fcfc X fc fc saível Igény szerint. prosztsglandin-E-? hatásos mennyiségének helyi adagolásával.

A találmány szerinti készítmény alkalmas helyi adagolásra és egy vazoaktív szart, előnyösen prosztaglandint, előnyösebben prosztaglandín-E^-t, egy polimer sörítöszert, egy lipofii összetevőt és egy savas puffer rendszert tartalmaz, Több előnyös kiviteli alakban a polimer sörítöszer egy poliakrüsav polimer, Más előnyös kiviteli alakokban a polimer sörítőszer egy políszaoharld gumi. A Ii pofii összetevő lehet 1-8 szénatomos alifás alkohol, 2-30 szénatomos alifás észter és ezek elegye. A savas pufferrendszer égy van kiválasztva, hogy ez megfelelő ρΗ-t biztosítson a bőr ás a nyálkahártya membránok irrhációjának minimalizálásához, A készítmény tipikusan krém, lemosó, gél vagy a bőrre és a nyálka membránokra helyi adagolásra megfelelő, más formában ven.

A prosztaglandln a találmány szerinti kiszerelésben gyógyászatiig hatásos mennyiségben van jelen. A terápiás hatás a vagina szekréció-növekedéssel, a vagina-vérböség-nővekedésseí, a szexuális reekoiókészség-nővekadéssel és az izgalomnövekedéssel mérhető.

5ztagíandin~E< tartalmú készítmények aléti gyógyászati készítmény előállítására helyi vagy bőrön keresztüli adagolásra, nők szexuális r ra, a taísimany loveooa k alkalmazását ismertet!

kcióiám ;eresztúli >asmí zavar

Mree-ésm-MOi/Kmo szolgáló gyógyászati készítmény előállításán prosztaglandln-E^ tartalmú ktezítminyek alkalmazását Is le* ί * * «♦»» » » , <.ϊ ***£ φ * merted helyi vagy bőrön keresztüli adagolásra alkalmas, női szexuális izgalmi állapot növelésére szolgáié gyógyászati készítmény előáll ítására.

Nem kötve egy konkrét mechanizmushoz, feltételezzük, hogy a prosztaglandín-E^ közvetlenül a helyi szövetekre hat, így növeli a vagina szekréciót, a vagina vérbőséget és közvetlenül hat a központi Idegrendszerre, így fokozza a szexuális reakciókészséget ás izgalmi állapotot.

A találmány szerinti eljárások alkalmazhatók az izgalmi állapot és szexuális reakció növelésére vagy fokozáséra olyan nők esetében, akik szexuális reakciója csökkent, amint azt a pénisz behatolásának elősegítéséhez elégséges mennyiségű hüvelyi nedvesedés előidézésére csökkent képesség és a szexuális reakciőkészség csökkenésének más tünetei alapján tapasztalják. A találmány ennélfogva eljárást ismertet női szexuális Izgalmi zavar enyhítésére, amely szerint egy nőnék helyi adagolásra alkalmas, a prosztagiendin hatásos mennyiségét egy polimer vlvőanyegot, lipofíl összetevőt és egy puffer rendszert tartalmazó, tipikusan krém, lemosó, zselé vagy más megfelelő formában lévő készítményt adagolunk.

Az adagolandó prosztaglandín hatásos mennyiségét ágy választjuk meg, hogy az a nemi szervekhez fokozott véráramot biztosítson, amely szabad szemmel való vizsgálattal, vaginafotoplethiszmográfiával, hüvelyi nedvesedéssel vagy vérbőség* gél állapítható meg. Más megoldásként, kony mennyiséget úgy választjuk meg, hogy ez fokozott lis reakciót biztosítson, amely megáll*

*

φφ *

X .χ·.· való vizsgálattal, vagina-fofopíethiszmográílával, hüvelyi nedvesedéssel és a némi szervek vérbőségével.

Az adagolandó prosztaglandin hatásos mennyiségét az izgalmi állapot fokozására úgy választjuk meg, hogy az fokozott izgalmi állapotot biztosítson, amelyet megfelelő kérdőív alapján, önértékeléssel mérünk fel.

A női szexuális reakcióban kliníkailag diagnosztizált zavarok hiányában is alkalmazhatók a találmány szerinti eljárások szexuális reakciók fokozására olyan nőkben, akik nem szenvednek szexuális zavarban. A találmány szexuális ingerre gyorsabb reakciót, valamint az izgatással összefüggő fokozott érzetet tesz lehetővé a női szexuális reakció plató fázisával összefüggésben a szövetekhez történő fokozott véráram miatt, továbbá lehetővé teszi a szubjektív vonások fokozását, ezáltal viszonylag fokozott izgalmi állapotra vezet. A találmány ezért eljárást ismertet női szexuális Izgalmi állapot fokozására, amely szerint nőknek helyi adagolásra alkalmas, a prosztaglandin hatásos mennyiségét, polimer vivőanyagot, lipofil összetevőt és puffer rendszert tartalmazó, tipikusan krém, lemosó, gél vagy más megfelelő formában lévő készítményt adagolunk.

A találmány eljárást Ismertet továbbá női szexuális reakció fokozására, amely szerint egy nőnek helyi adagolásra alkalmas, hatásos mennyiségű prosztaglandint, polimer vívőanyagot, egy lipofil összetevőt és puffer rendszert tartalmazó, tipikusan krém, lemosó, gél vagy más megfelelő formában lévő készítményt adagolunk,

A találmány gyártási terméket is ismertet, amely egy zárható tárolóból, prosztaglandin-E^ tartalmú, helyi adagolásra al·

94?69-9223-MÖI/KmO

Φ X

X ♦ ·*·* *

... *»«* ·**ϊ _χ» ♦ ,* S».* _ίβ* ,9, «»-* » kalmas készítményből és nők számára használati utasítást tartalmazó címkéből áll. Megfelelő tárolók a csővek, tégelyek, ampullák és egységdózis kiszerelések, A zár lehet visszazárhatő, például csavaros zár vagy szoros patent-kapocs zár.

Az alábbiakban röviden ismertetjük az ábrákat.

Az 1. ábra azon kísérletek eredményeinek grafikus bemutatása, amelyben a prosztaglandin-Et permeáciéját vizsgáljuk különböző készítmények alkalmazása után levetett kígyóbőr modell rendszerben;

a 2. ábra azon kísérletek eredményeinek grafikus bemutatása, amelyekben a prosztaglandin-Et permeáciéját vizsgáljuk prosztaglandin-Et különböző koncentrációit tartalmazó készítmények csíkokra vágott, levetetett kígyófeör modell rendszerben történő alkalmazás után;

a 3, ábra azon kísérletek eredményeinek grafikus bemutatása, amelyekben a prosztaglandin-Et permeáciéját két modell rendszerben hasonlítjuk össze, csíkokra vágott levetett kígyóbőrben és juh vagina membránban;

a 4. ábra a vagina-véráram alapvonal-reakcióinak és maximum kezelési reakcióinak grafikus bemutatása;

az S. ábra a videó felmérési kérdőív 2. kérdésére adott alapvonal-reakciók és a maximális kezelési reakciók grafikus bemutatása;

a S, ábra a videó felmérési kérdőív 3, kérdésére adott alap” vonal-reakciók és a maximális kezelési reakciók grafikus bemutatása;

é4?69-9223-MOI/KmO _ φ-ΧΧ-φ ΦΦ φ φ φ * £** φ φ Φ Φ * * « * **** *φφ* **** *** * a 7. ábra a videó felmérési kérdőív 4. kérdésére adott alapvonal-reakciók és a maximális kezelési reakciók grafikus bea S, ábra a videó felmérési kérdőív 5.. kérdésére adott alapvonal-reakciók éa a maximális kezelési reakciók grafikus bemutatása:

a 9. ábra a videó felmérési kérdőív 6. kérdésére adott alapvonal-reakciók és a maximális kezelési reakciók grafikus bemutatása;

a 10. ábra a videó felmérési kérdőív S, kérdésére adott alapvonal-reakciók és a maximális kezelési reakciók grafikus bemutatása.

A továbbiakban a találmány előnyös kiviteli alakjait részletesen ismertetjük.

Á találmány részleteiben történő ismertetése előtt megjegyezzük, hogy magától értetődik, hogy a jeien találmány nincs korlátozva konkrét hatóanyagokra vagy hatóanyag-eljuttatás! rendszerekre·, mivel az ilyenek változhatnak. Szintén magától értetődik, hogy az Itt alkalmazott terminológia csak a konkrét kiviteli alakok leírásának céljára szolgál, és nem tekinthető korlátozó jellegűnek.

Megjegyezzük, hogy a jelen leírásban és a csatlakozó igénypontokban alkalmazva az egyes számó V, ^ÍSaz^ö és *egy” névelők többes számú jelzett dologra is vonatkoznak, hacsak a szövegkörnyezet kifejezetten másként nem jelzi, Ennélfogva például a “vazoakiív szerre** való hivatkozás magában <ei ét vagy több Ilyen hatóanyag elegyét, a ^Síbahatolést eiősé

, »..j kifejezésre való hivatkozás magában foglalja kát vagy több elősegítő szer elegyét ós más ezekhez hasonlókat.

A találmány leírásában és az igénypontokban az alábbi terminológiát alkalmazzuk, összhangban az alábbiakban Ismertetett definíciókkal.

A hatóanyag vagy gyógyászatilag hatásos szer kifejezés a leírásban alkalmazva olyan vegyöletet vagy anyagkompozíciót jelent, amely egy (emberi vagy állati) szervezetnek adagolva kívánt farmakológia! és/vagy fiziológiai hatást vált ki helyi és/vagy szervezeti hatással. Amint szt fentebb említettük, a találmány szerinti gyógyászatilag hatásos szerek vazoaktív szerek.

A bőrön keresztüli hatóanyag eljuttatás kifejezést annak hagyományos értelmében alkalmazzak, azaz jelentése a hatóanyag eljuttatása a bőrbe, illetve az alatta lévő szövetekbe és a véráramba. A nyálkahártyán keresztüli hatóanyag eljuttatás kifejezés jelentése a hatóanyag eljuttatása a nyálkahártyán és az alatta lévő szöveteken keresztül áthatolással a véráramba, A találmány szerinti készítmények, rendszerek és eljárások, kifejezetten eltérő meghatározás hiányában úgy tekintendők, hogy azok egyenlő mértékben alkalmazhatók akár bőrön keresztüli, akár nyálkahártyán keresztüli hatóanyag eljuttatási módokban.

A peneirácio-íokozo vagy permeáciő fokozó kifejezések a leírásban alkalmazva a bőr vegy a nyáikaszövef permeabílításában való fokozódásra vonatkozik egy kiválasztott farmakoléglailag aktív szer hatására, azaz úgy, hogy a sebesség, amelylyel a hatóanyag áthatol a bőrön vagy a nyálkaszőveten fokozó84769-9223- Μ ΟI / K m O dik, A hordozók vagy vívőanyagok kifejezés a leírásban al

φί*·* * ί «φ* kalmazva olyan hordozóanyagokra utak amelyek alkalmasak bőrön keresztüli vagy nyálkahártyán keresztüli hatóanyag-adagolásra, és ezek közé bármely, a szakterületen ismert ilyen anyag tartozik, például bármely olyan folyadék, gél. oldószer, folyékony hígítószer, oldhatóságot elősegítő anyag vagy más ezekhez hasonló, amely nem mérgező és amely nem lép hátrányos kölcsönhatásba a készítmény más összetevőivel.

A hatásos mennyiségű hatóanyag vagy farmakoiógiallag hatásos szer kifejezés jelentése a hatóanyag vsgy szer nem mérgező, de elégséges mennyisége a kívánt hatás biztosításához.

Á találmány szerinti eljárás megvalósításához helyi adagolásra alkalmas, egy kiválasztott vazoaktív szert tartalmazó készítményt adagolunk a kívánt hatás előtt körülbelül 15 perc és körülbelül 1 óra között, Előnyösen a helyi hatású készítményt 24 őrás időtartamban egyszer, kétszer vagy háromszor alkalmazzuk.

Megfelelő vazoaktív szerek korlátozás nélkül a nitrátok, így például a nitrogllcerln, az izoszorbid dlnítrát, az eritritil-tetranitrát, az amil-nitrát, a nátnum-nitroprusszid, a molszidomin, a linszídomin klórhidrát és az S-nitrózo-N-acetil-dJ-peniclllamin (SHAP^!!), hosszú és rövid ideig tartó alfa-blokkok, így például a fenoxs-benzamin, a dibenamin, a doxazozin, a terazozin, a fenolamin, a tolazolin, a prazozín, a Irlmazozin, az alfuzozín, a tamszulozln és az indoramin; az ergoí-aíkaíoidok, így ez ergotamln és az ergotamin-analőgok, így az acetargamin, a brazergolin, a bromergurld, a oíanergolin, a deíorgofrli, a dlszuiergín, az ergonovín-maleát, az ergotamin-tartarát, az

7 69- 92 2 3- Μ ΟI / K m O «φφφ φ φ * * φ ¢. * * φ φ* * etiszulergin, a lergotril, a lizergid, a meszulergin, a metergolin, a metergotamin, a nikergolin, a pergolid, a propiszergid, a protergurid és a iergund vérnyomáscsökkentő szerek, Így például a diazoxid, a hidralazin és a minoxidil; értág hók, így például a nímodopin, a pinacidil, a ciklandelát, a dipiridamol és az ízoxszuprin; a klorpromazin; a haloperidoi; a johimbin; a trazodon és vazoaktív tápcsatorna-peptidek. A prosztaglandín~Ei és a fentolamin különösen előnyös vazoaktív szerek a találmány szerinti eljárásban valő alkalmazására.

A prosziaglandin-Eí a vérbőség vagy a vagina szekréció fokozásához elégséges mennyiségű dózisát egy nőnek helyileg adagoljuk. A konkrét értágítószer megfelelő dózisai könnyen meghatározhatok az alábbi, 3. és 4. példákban ismertetett eljárások alkalmazásával. A női reakciót a Masters, W. H. és Johnson, V. E., Humán Sexual Response, Little, Brown és Co., Boston (1966.) szakirodalmi helyen ismertetett eljárások alkalmazásával mérhetjük, amelyre ezúton referenciaként hivatkozunk. A külső nemi szervek vérbősége és kipirulása szabad szemmel valő vizsgálattal mérhető. A véráram mérésére vonatkozó eljárások, ezen belül Doppler-ultrahang sebességmérés, például izoterm véráram transzduktort alkalmazó termográfia, radioszcintigráfiás eljárások, vagina-fotoplethiszmográfia, továbbá a szakterületen ismert más eljárások alkalmazhatók. Továbbá a vagina 1/3 távolságának kontrakciójának mérése, mint a női szexuális reakció plató fázisát jellemző tulajdonság mérhető a szakterületen ismert eljárások és eszközök, így például korlátozás nélkül nyülásmérő vagy az izomkontrakció vagy izomfeszítés mérésére alkalmas más eszközök alkalmazásával.

§4769-9223»Μ ΟI / K m O

Φ* φ «

- 28 * 9 ΦΦ Φ Φ φ φ * φ φ φφ* * χ φ * * *ί φ*Φφ «Φ* *

Továbbá fokozott szexuális reakció és megnövekedőit izgalmi állapot mérhető olyan kérdőív alkalmazáséval, amely arra kéri a nőnemű alanyokat, hogy ismertessenek bármely érzetbeli változást, amelyet a találmány szerinti eljárással a prosztaglandin készítmény adagolása váltott ki. A megfelelő hatásos dózis meghatározása során megfelelő placebo kontrollok alkalmazhatók annak meghatározására, hogy a tapasztalt hatás közvetlenül a prosztaglandin-készítmény adagolásának tulajdonítható-e vagy nem. A fokozott szexuális reakció és fokozott izgalmi állapot mérésére megfelelő kérdőívet ismertetünk alább, a 4. példában.

A találmány szerinti előnyös kiviteli alakban egy nőnek helyileg adagolunk legalább 0,ő mg és körülbelül 6 mg közötti mennyiségű prosztaglandin-E^-et közösülés előtt körülbelül 1 perc és 1 őrá közötti idővel, és arra való felkészüléskor.

lálmány egy előnyösebb kiviteli alak alakjában'körülbelül 1-3 mg mennyiségű prosztaglandin-Et-et adagolunk helyileg egy nőnek.

Egy előnyős készítmény körülbelül 0,07-0,4 tömeg% menynyiségö prosztaglandín-Et-t és egy győgyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz, amelyek igy helyi adagolásra alkalmas készítményt képeznek.

Konkrétabban egy előnyös Kiviteli alakban a találmány szerinti helyi adagolásra alkalmas készítmény a következőket tartalmazza:

a) a készítmény teljes tömegára számított körülbelül 0,07-0,4 tömeg% prosztaglandin-E^ é4769-ü22S-MOI/KmO φφφ φφ * φ

b) a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 0,5-5 tömeg% megfelelő polimer;

c) a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 70-90 tőmeg% puffer;

d) a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 0,5-15 tömeg% lipofil összetevő;

e) egy penetráclő-fokozó, amely lehet etanol, propilénglikol, alkil^-CN.H-dlszubsztituált aminoj-alkanoát, (N,N-diszufeszthuált aminoj-alkanol-alkanoátok és azok elegye!; és

f) a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 50-90 tömeg% víz, ahol a készítmény pH~ja körülbelül 3,0-7,4. Más előnyös kiviteli alakokban a kísérlet pH-ja körülbelül 3,0-6. Tipikusan készítmény annak teljes tömegére számított, körülbelül 0,4-5 tőmeg% mennyiségben egy emulgeálőszert is tartalmaz.

Továbbá, a találmány szexuális rendellenességektől szenvedő nők kezelését szolgáló eljárásoka tesz lehetővé. Az eljárás szerint a fentebb ismertetett helyi adagölású készítmény hatásos mennyiségét adagoljuk a helyi adagölású készítmény női nemi szervére való felvitelével. Előnyösen a helyi adagölású készítményt a szeméremajkakra, a klitoriszra és a vagina vulvárls régiójára visszük fel.

A találmány szerinti stabil, egységes, helyi adagolásra alkalmas készítmény vazoaktív szerként előnyösen prosztaglandint tartalmaz. A “prosztagiandin” kifejezés a jelen leírásban alkalmazva magában foglalja a PGE?_S PGA?, PGB_}, PGF<_et 19-hidroxi-PGAí, 19-hldroxl-PG8i, PGE_S, PGA₂, PG8₂, 19-hidroxl· természetes prosztaglandinok félszintetíkus és szintetikus

s. i 9-hidroxi vegyületek a

94759-9223-MOI/KmO •ί φ φ

- 30 származékait, ezen belül a karboproszt trometamlnt, a dinéproszt trometamlnt, a dlnoproszt trometamlnt, a dinoprosztont, a lipoprosztot, a gemeprosztot, a metanoprosztot, a szulprosztont ás a tiaprosztot. Előnyös prosztaglandln a prosztaglandin-Ei, A prosztaglandln annak teljes tömegára számított körülbelül Ö,Ö7 ~ 1 tömeg% mennyiségben ven jelen a készítményben. Előnyösen a prosztagiandln-E? a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 0,07 - 0,4 tömeg% mennyiségben van jelen.

A gyógyászatiiag hatásos mennyiség az alkalmazandó konkrét prosztaglandintól, a kezelendő indikációtól, azon börés a nyálkamembrán felületétől, amelyre a készítményt felviszszűk és a készítmény más összetevőitől függően változik. Ennek megfelelően nem célszerű a konkrét előnyős mennyiségeket felsorolni, de az Ilyen szakember által könnyen meghatározható a szóban forgó tényezők megfelelő figyelembe vételével. Általában azonban a prosztaglandln a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 0,07-1 tömeg%, előnyösen kőrülbeiül 0/1-1 tömeg% mennyiségben van jelen. Egy előnyös kiviteli alakban a prosztaglandin-E? a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 0,07-0,4 tömeg% mennyiségben van jelen. A prosztaglandln a helyi adagolásé készítményben feloldható vagy lényegében egyenletesen diszpergálhatő. A prosztaglandln előnyösen a helyi adagolásö készítményben oldható (vagy feloldott}.

A helyi adagolásé készítmény tartalmazhat agy vagy több peneíráciő-fokozőt. A találmány szerinti előnyös penetráciő-fokozók az etanoi, a propilénglikol, a glicerin, az etil-laurát, az izopropií-paimítát, az izopropli-mirísztát, a laurokapram

34769--92 23- Μ O l/K mö (Azone™), a dioxolánok (leírását lásd: a 4 881 764 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban), a makrociklusos ketonok, a ΗΡ-Ί01, ez oxazoiidonok és biológiai lebontható penetráció-fokozők, [amelyeket a 4 980 378 és az 5 082 888 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások Ismertetnek (Wong és munkatársai)], így például az alkil-2-(N_iN~ -diszuhsztituáit amino)~aíkanoátok (például a dodecií-N,N-dimetilamino-ízopropionát (DDAIP), az N, N-díszubsztituált amino-alkanol-alkanoátok) és azok elegyel. A penetráciő-fokoző a prosztaglandin~E₁ penetrációjának fokozásához elégséges mennyiségben van jelen, A konkrét mennyiség szükség szerint változik a kívánt felszabadítás! sebességtől és az alkalmazott prosztagíandin-E^ konkrét formájától függően. Általában a penetráció-fokozó a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 8,5-20 tömegéé koncentrációban van jelen. Előnyösen a penetrácíő-fokozó a készítmény tömegére számított körülbelül 1-10 tömeg% koncentrációban van jelen. Előnyösebben a penetráció-fokozó a készítmény tömegére számított körülbelül 1-5 tömeg% koncentrációban van jelen.

Általában megfelelő penetráció-fokozők választhatók a fentebb felsoroltak közül, továbbá lehetnek szulfoxldok, alkoholok, zsírsavak, zsírsav-észterek, poliolok, amídok, felületaktív anyagok, terpének, aíkanonok, szerves savak és ezek elegyei. Lásd általában: Chattaraj, S.C. és Waiker, R. B., Penetrafion Enhancer Classíflcaiíons, 5-20. oldal, Maibaoh, Η, I. és Smith, Η. E. (szerkesztők), Percutaneous Penetrafion Enhancers, CRC Press, Inc., Boca Rátört, PL (1995.) és Büyüktimkin, N, és munkatársai: Chemical Means of Transdermal Drog Permeation

94789-9223-MOI/K m O

X «φ Α * *

Enhancement, Gosh, Τ. Κ. és munkatársai (szerkesztők), Transdermal and Topical Drug Deiivery Systems, Interpharm Press, Inc,, Buffalo Grove, IL (1997,). Megfelelő szulfoxidok közé tartozik a dimetilszulfoxid, a decilmetílszulfoxid és ezek elegyek Megfelelő alkoholok közé tartozik az etanol, a propánok a butanol, a pentanol, a hexanol, az oktenol, a nonanol, a dékánok a 2-butanoí, a 2-pentanoí, a benzil-alkohol, a kapril-alkohol, a decil-alkohol, a lauril-alkohol, a 2-lauríl-alkohol, a mirisztil-alkohol, a cetli-alkohol, a sztaaril-alkohol, az olkil-alkohol, a linoNI-alkohol, a linolenil alkohol és ezek elegyek Megfelelő zsírsavak közé tartozik a valerlánsav, a heptánsav, a pelargonsav, a kaproinsav, a kaprinsav, a laurinsav, a mirisztinsav, a sztearinsav, az oleinsav, a linolesav, a linolénsav, a kaprilsav, az izovalerinsav, a neopentánsav, a neoheptánsav, a neononánsav, a trimetll-hexénsav, a neodekánsav és az izosztearinsav és ezek elegyek

Megfelelő zsírsavészterek közé tartozik az izopropíl-n-butírét, az izopropil-n-hexanoát, az izopropil-n-dekanoát, az izopropii-mirisztát, az izopropíl-palmítát, az oktiidodecií-mirisztát, az etil-acetát, a butíl-acetát, a metli-acetát, a metil-valerét, a metil-propionát, a dietil-szabacát, az etil-oleát, az etil-laurát és ezek elegyek Megfelelő poiioiok közé tartozik a propilén-glikoi, a polietilén-glikol, az etilén-glikol, a diethén-glikol, a trietilén-glikol, a dipropilén-glíkoL, a glicerin, a propándiol, a szerbitől, a dextránok, a butándiol, a peniándiol, a hexántriol és ezek elegye!.

Megfelelő amidok közé tartozik a karbamid, a dimeíilacefamid, a dietittoluamid, a dimetilformamid, a dimetiloktamid, a

94769-9223~MOí/KmO φφφ dimetlídekamid, az 1~alkH~4~imidazonn~2~on, a pirroiidon-származókok, a gyűrűs amidok, a hexametilén-lauramid és ezek származékai, a dietanoiamin, a trietanolamin és ezek elegyek Megfelelő pirrolidon-származékok közé tartozik az 1 -metií-2-pirrrolídon, a 2-pirrolidon, az 1 -lauril-2-pirrolidon, az 1~metil-4-karboxi~2~piffolidon, az 1-haxíí-4-karboxi-2~pirrolidon, az 1-iaufii-4-karboxí-2-pirrolidon, az l-decií-tiGetíí^-piffolidon (HP”181), az 1 -metil^é-metoxikarbonil^-pirrolidon, az 1-hexíl-A-metoxikarbonil-2-pírrolídon, az 1 -iauril-é-metoxíkarbonil^-pirroíidón, az N-ciklobexil-pirrolidon, az N-dimetilamino-propilpirrolidon, az N-kokoaikil-pirrolidon, az N-faggyüalkil-pírroíidon, ez N»(2-hidroximetil)~2~pírrolídin zsírsav-észterei és ezek elegyek Megfelelő gyűrűs amidok közé tartozik az 1-dodecilazaciklohaptán-2-on (laurokaprám, Azone®), az 1-geranil-azacikloheptán-2-on, az 1-(3,7~dímetiioktii}~azacikloheptán~2-on, az 1-(3,7,11 -tfímetiloktii)-azacikíopenián-2-on, az t-garanil-azaoikíohexén-2-on, az 1-geranii“azacíklop8nt'án-2,5-dion, az 1-farnezÍI-azaoiklopentén-2-on és ezek elegyek

Megfelelő felületaktív anyagok az anionos felületaktív anyagok, a kationos felületaktív anyagok, a nemionos felületaktív anyagok, az epesav-sók és a lecitin. Megfelelő anionos felületaktív anyagok a nátrium-laurét, a nétrium-laurií-szulfát és ezek elegyel·. Megfelelő kationos felületaktív anyag a oetíMrimetilammőnium-bromid, a tetradecíí-trímetilammónium-bromid, a benzalkónium-kíöfíd, az oktadecií-trimetiíammónium-kíorid, a cetiípindinium-kíoríd, a dodeciMrimetilammónium-klorid, a hexadecíl-trimetilammónium-klorid és ezek elegyet Megfelelő nemionos felületaktív anyagok az a-hidro-o-hidroxi-poli(oxi94789-9223-MOI/KmO etilén}-poH(oxípropil)-poli(oxietiíén} blokk-kopolimerek, polioxietilén-éterek, polioxíetiién-szcrbitán-észterek, zsíralkoholok pölietHán-glikol észterei és ezek ©legyei. Megfelelő a-hidro-ω~h idroxí »po! i (oxictí lén )-ροϋ(οχψΓθρϋ)-ροΗ(οχί etilén) blokk kopoiimerek a Poloxamer 231, 182 és 184 és ezek ©legyei. Megfelelő polioxistllén-éterek a 4-isuril-éter (Srij 30}, (Srij 93), (Brij 98), 20-oieil éter (Brij 99) és ezek ©legyei. Megfelelő polioxietílén-ezorbitán-észterek a -monolaurát (Tween 20, Span 20), a -monopalmitát (Tween 40), a -monosztearát (Tween 60) és a -monooleát (Tween 80) és ezek ©legyei. A zsírsavak megfelelő pohetitén-giíkot-észterei a 8-oxietilén-sztearát-észter (Myrj 45), (Myrj 51), a 40-oxietilén-sztearát-észter (Myrj 52} és ezek elegyek Megfelelő epesav-sók a nátrium-klórét, a laurokolinsav, a glikolsav és a dezoxikolinsav nátriumáéi és ezek elegye!.

Megfelelő törpének a O-limonén, az α-pinán, a β-enrén, az α-terplneol, a terpinen-4-ol, a carvol, a karvon, a pulegon, a piperiton, a mentőn, a mentol, a geraniol, a ciklohaxén-oxíd, a limonén-oxid, az α-pinén-oxid, a cíklopenténaz «oineol, a ylang-ylang olaj, az ánizsolaj, a chenopodium olaj, onok az

in es usz olaj és ezek elegyek Megtel heptán, ez N-oktán, az N-nonán, az N-dekán, az dekán, az N-tetradekán, az ö szerves savak a citromsav, tyánkősav, a szalicilsav, a szaiicilátok (Ideértve a malii-, etil· és propii-gllkol-származékokat), a borkősav és ezel

Poliszaoharid gumik alkalmazhatók polimer sörítősz* találmány szerinti készítményben. Megfelelő jellegzetes gumik a

94769-9223-MOl/KmO íi -» *

Ϋ*

Φ φ **

ν.

galaktomannán gumi kategóriába tartozók. A galaktomannán gumi D~galaktóz és O-mannóz egységeket tartalmazó szénhidrát polimer vagy az ilyen polimer más származéka. Viszonylag nagyszámú galaktomannán van, amely eredetüktől függően változhat a készítményben. A galaktomannán gumit az 1-4 pozícióban kapcsolódó β-D-mannopiranozil egységek lineáris szerkezete jellemzi. A fő lánccal az 1-6 pozícióban kapcsolódó egységes α-D-mannopíranozil egységek oldallánoként vannak jelen. A galaktomannán gumik közé tartozik a guárgumi, amely a két hüvelyes növény (a Camposis tetragonalobus és a Cyamposis psoraloids) bármelyikének porított mag-endospermiumában és a szentjánoskenyér gumi, amely a szentjánoskenyérfa (Ceratonia sííiqua) magjainak ©ndospermiumában található. A találmányhoz előnyős a szentjánoskenyér-gumi. Más megfelelő jellegzetes gumik közé tartozik az agargumi, a karragéngumi, a ghattigumi, a karayagumi, a rhamzangumi, az alginsav-származékok, a cellulóz-származékok, és a xantángumi, A találmány szerinti készítmény tartalmazhatja a különböző gumik elegyét, vagy gumik és savas polimerek elegyét A gumik, és különösen a laktomannán gumik jól ismert anyagok. Lásd például; Inéusfrisl Gums: Polysacchardies & Their Derivaiives, Whistier R, L, és BeMÜler J. N. (szerkesztők), 3. kiadás, Academic Press (199.2.) és Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Rosins, McGraw-Hiüe_f Inc., Ν. Y. (1960.). A legtöbb gumi kereskedelmi forgalomban változatos formákban, általában por formában kapható és könnyen alkalmazható táplálékokban éa helyi adagolású készítményekben. Például a szentjánoskenyér-gumh a kereskedelmi forgalomban a TIC Gums Inc. vállalat (Belcamp, MD:

94789-S223-MOl/KmO φ * V *Φ* * ** *

Τ φφ*φ * χφφ* ♦ /'ί _Α φ » φ φ * * _ _ * „

... .. » -**» «··' galmazza. A poliszacharid gumik a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 0,5-5 tőmeg% mennyiségben, előnyösen 0,5-3 tömeg% mennyiségben vannak jelen. Szemléltető jellegű készítményeket az alábbi példákban ismertetünk.

Más kiviteli alakokban a helyi adagolása készítmény a poliszacharid gumi helyett vagy azzal kombinálva poliakrilsav polimer sűrítőanyagot tartalmaz. A poliakrilsav polimer közönséges változatát általában kardoméiként ismerik, A karbomer políalkenil-poliéierrel lazán kereszikőtéssel ellátott poliakrilsav polimer. A szóban forgó vegyület a kereskedelmi forgalomban a B, G. Goodrich vállalat (Akron, Ohio) forgalmazásában, CAR8ÖPOL™ márkanéven kapható Különösen előnyös karbomer változat a CARBOPOL 940 márkanevű karbomer, A találmány megvalósításában való alkalmazásra megfelelő más poliakrilsav polimerek a kereskedelmi forgalomban a Noveon AA:-1™ (8. F, Goodrich vállalat), a Pemulen™ (8. F, Goodrich vállalat), és a POLYCAR8OPHIL(A. H, Robbins, Richmond, VA} márkaneveken kaphatók. Előnyös poliakrilsav polimer a Noveon AA-1™. A Pemulen™ polimerek 10-30 szénatomos alkil-akrilátök, és egy vagy több akrilsav, metakriisav vagy ezek egy vagy több egyszerű észterének monomeréből álló, egy szacharóz allíl-éterrel vagy egy pentaeritritöl-allU-éterrei keresztköfésben lévő kopolimerek, A POLYCARBOPHSL™ márkanevű polimer egy diviniíglikollai keresztkötésen lévő poliakrilsav. Ahol poliakrilsav polimerek fordulnak elő, azok a készítmény teljes tömegére számított körülbelül 0,5-5 tömeg% mennyiségben vannak jelen,

94769-9223-MOI/KmO

A találmány további fontos összetevője egy lípofiS komponens. A „lipofil komponens” kifejezés a jelen leírásban alkalmazva olyan szerre, előnyösen szerek elegyére vonatkozik, amelyfek) mind lipofíl, minő hidrofil tuiajdonságófak). Lipofíl összetevőként szolgálhatnak 1-8 szénatomos alifás alkoholok,

2-3Ö szénatomos alifás észterek és ezek elegyek Megfelelő alkoholok például az etanol, az n-propanol és az izopropanol, míg megfelelő észterek az etil-acetát, a botil-acetát, az etll-laurát, a meíN-pfopíonát, az izopropil-palmltát és az izopropíí-mírísztát. A jelen leírásban alkalmazva az alifás alkohol” kifejezés magában foglalja a poliolokat, így például a glicerint, a propiléngiikolt és a poíietílén~gllkotokat. Előnyős egy alkohol és egy észter elegye, különösen előnyös az etanol és az efil-laurát elegye, A szükséges lipofíl összetevő koncentrációja szükségszerűen változik más tényezőktől, igy például a kívánt félszilárd anyag konzisztenciájától és a kívánt bőrpenetrációt elősegítő hatástól függően. Az előnyös helyi adagolású készítmény a készítmény teljes tömegére számított 7-40 tömeg% mennyiségű lípofií vegyülefet tartalmaz. Ahol az alkalmazott lipofil összetevő egy alifás alkohol és egy alifás észter elegye, az alkohol előnyös mennyisége 5-15 tömeg%, míg az alifás észter előnyös mennyisége 2-15 tömeg% (ismét a készítmény teljes tömegére számítva).

A találmány adott esetben alkalmazható, de előnyös őszszetevője egy emulgeálőszer. Bár nem kritikus tényező, az előnyös emulgeálőszerek általában hidrofíl-ilpoíll egyensúly (HLB) száma legalább 9. Emulgeálószerkéní alkalmazható a szacharóz-észterek és különösen a szaoharöz-szfearát a találmány

78 9 - 92 2 3 - Μ ΟI / K m O , β»*» <> »»»« »’· * »» ί,,. »* * * * * Α Α ^V Φ * φ Φ $Mi Φ Φ^Φ Φ szerinti helyi adagolásé készítményhez, A ezochoróZSzteerét jói ismert omulgeálószor, amely számos kereskedelmi forrásból kapható.

Tipikus nemionos felületaktív anyagok a poliszorbátok, amelyek a szorbltol és ennek tipikusan körülbelül 20 mól etllénoxiddal kondenzált mono- és díanhldrldjei, parciális észterei elegyei; a pclietoxielezett alkihóferek és észterek, amelyekben az elkillánc lehet telített, telítetlen, elágazó vagy egyenes; a polietoxilezett alkil-fenolok, amelyekben a bidrofób csoport általában oktil- vagy nonilfenol; és a poioxamerek, polioxietilén» -polioxipropilén blokk-kopolimerek, amelyekben a poíioxlpropllén-léno bidrofób csoportként szerepel. Bizonyos kereskedelmi forgalomban kapható nemionos felületaktív anyagok a Bríj 99, Brij 78, poíloxll-40-sztearát és pohszorhét 80, Á Bnj 99 és Brij 78 polietilén-gllkol' zsírsav alkohol-éterek. A poíioxiMO-sztearát a poííoxietilénmono- és disztearát-észterei ós szabad' polioxietlléo elegye. A pchszorbét 80 polioxiefilén«(20}-szorbitán-monooleát.

Amikor amolgeélószert alkalmazunk, a készítmény teljes tömegére számított legfeljebb körülbelül 2 tómeg% mennyiségben a szacharóz-szteaerát jelenléte előnyős. A szacharóz-sztearát emulgeálószer előnyős mennyisége kifejezhető az emulgeálőszernak a poliszacharid gumihoz viszonyított tömegarányában is. Az. emuigeálőszernek. a gumihoz viszonyított 1:8 aránya előnyős a kívánt félszllárd konzisztencia és szételegyedás-mentessóg bízfcsításáre,

A találmány pufferrendszert tartalmaz. A pufferrendszerek a készítmények pH-jának kívánt tartományában belöl tartását

94789-e223-MOl/KmO

- 39 ,Χ

X

X fc fcfcfc fc «•fcfcfc fc fc fc fc ** fcfc X.fcfc fc fcxfcfc .fc fc * *

A, fcfcfc fc * _A * * χ fcfc fc fcXfc fc vagy pufferolására szolgálnak. A ^pufferrendszer’* vagy ”puffer kifejezés a jelen leírásban alkalmazva olyan feloldott anyagra vagy anyagokra vonatkozik, amelyek vizes oldatban stabilizálják az ilyen oldatot nagyobb ρΗ-változással (vagy hídfogénion-koncentrácíőval vagy -aktivitással) szemben, amikor ahhoz savakat vagy bázisokat adnak. Az oldott anyag vagy anyagok, amelyek a fant megjelölt tartományban lévő, kezdeti, pufféról! pH-értékről való változással szembeni ellenállásért faléinak, jól ismertek. Sár számtalan megfelelő puffer létezik, a találmány szerinti készítményekhez hatásosnak a kálium-foszfát-monohidrát bizonyul.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény végső pH-értéke a fiziológiailag kompatibilis tartományban változhat. Szükséges, hogy a végső ρΗ-érték na legyen irritáló az emberi bőrre. Ezen követelmény megszegése nélkül a pH kiválasztható úgy, hogy ez fokozza a prosztagiandín-E stabilitást és kívánt esetben beállítsa a konzisztenciát. Ezekkel az ismertetett tényezőkkel ez előnyős ρΗ-érték körülbelül 3,0-7,4. A legelőnyösebb ρΗ-tartomány körülbelül 3,5-3.0,

A készítmény fennmaradó komponense a víz, amely előnyösen tisztított. A készítmény annak teljes tömegére számított körülbelül 5Ö-8Ö % vizet tartalmaz, esetben a viz legeié egy része a pufferben van. A jelenlévő víz konkrét mennyisége nem alapvető jelentőségű, azonban beállítható a kívánt konzisztencia és/vagy más komponensek koncentrációja biztosítása

3478g»3223«MOI/KmO

Továbbá, Ismert bőrön keresztüli penetrációfokozók le hoz* záedhefék, kívánt esetben. A szóban forgó vegyületek közé tarφφ φφ φ

φφ φ φ φ

φ φφφ φ φ, φφφφ * .* φφφφ φ *φ X Φ* φφφ φ φ φφφ φ

«φφ tozlk például a dimetil-szulfoxid (DMS0), a dlmetil-acetamíd (DMA), a 2-plrrolidon, az N^-dietíl-m-toluamíd (DEET), az 1-dodsoíl-azaclkleheptán-2-on (leroksprám, Azone®, a Maison Research bejegyzett védjegye), az h,N-dimethformamid, az N-metil^-pirrolldon, a kalcíum-tíogllkolát, az oxazoHdinonok, az alkíl^-CN.N-diszubsztltuált amino)-alkanoátok (például dodecil Ν,Μ-dimetilamino-izopropionát (0ÖAIP)), az N,N-diszubszfituálf amino-alkanol-alkanoátok, a dioxolán-származékok, a laurokaprám-szérmezékok, makrooiklikus-fokozők, így például makrociklusos ketonok és ezek elegye!.

A készítményhez stebllizálászerek, színezőanyagok, reológlai szerek, iilatsnyagok és tartósítószerek adhatók olyan mértékig, hogy azok túlságosan na korlátozzák a prosztaglendín-E^ bőrpenetrációját vagy gátolják a kívánt félszilárd konzisztenciát. Amikor jelen vannak, az Ilyen vegyületeket általában körülbelül 0,06-0,30 % mennyiségben adjuk hozzá. Megfelelő tartósítószerek a metilparabenek (metil PASA), a propilparabenek (propil PABA) és a butllhidroxi-toluoi (BHT). A találmány szerinti készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak kis mennyiségű, körülbelül 0,01-4 tőmeg% helyi érzéstelenítőt. Tipikus érzéstalenítök a Üdékéin és a dihukam,

A találmány szerinti félssilérd gyógyászati készítmény megfelelő dózisformái a krémek, gélek és más ezekhez hasonlók, ideértve nem korlátozóén azokat a készítményeket, amelyek bárón keresztüli tapaszokkal és hasonló kiszerelésekkel való alkalmazásra megfelelőek.

A helyi adagolásé készítményt a szeméremajkakra, a klítoriszra és a vaginára felvisszük, és sédig masszírozzuk,

94?e9-9223-M0l/KmO * ü * * · ’< ** <£.<6sV # * jiJf. tt « $'♦ ##*♦ *** amíg a teljesen felszívódik. A helyi atíagoiásü készítmény körülbelül 0,1-10 g, előnyösen körülbelül 0,1-3 g mennyisége elegendő az értégító hatáshoz ée a merevedési folyamat bekövetkezéséhez. A találmány alkalmazható az erotikus inger előnyeivel vagy anélkül A készítmény ideális dózisának meghatározása minden egyes személy esetében a szakember, így például háziorvos vagy szex terapeuta feladata. Az adagolandó hatásos mennyiségét úgy választjuk meg, hegy az a nemi szervekhez fokozott véráramot idézzen elő, amely megállapítható szabad szemmel velő vizsgálattal vagina-fotoplathiszmográfiával, a vagina nedvesedésével vagy vérbőségével Előnyős hatóanyag a prosztaglandin, a legelőnyösebb a prosztagiandin-Ev Ezen kiválasztott hatóanyagok vagy más megfelelő hatóanyagok, így például fentolamin megfelelő dózisai szakember számára nyilvánvalók vagy a jelen találmány leírásának kitanításávaí kombinálva a szakirodalomból levezethető.

Bár a jelen találmányt az előnyös kiviteli alakok útján ismertettük, az itt ismertetett példák nem tekinthetők a találmány tárgyi körét korlátozónak, amely megában foglalja bármely értégííá hatóanyag alkalmazását, amely alkalmas e helyi vagy szervezeti keringésbe a hatóanyag nyálkahártyán keresztüli bőrön keresztüli, orron keresztüli, szájüregi vagy végbélen keresztüli adagolási módokkal való adagolásával történő felszívódásra.

A találmány számos más előnye nyilvánvalóvá válik annak a következő részletes leírásából, ezen belül a kapcsolódó pélikhőt és igénypontokból

769-9223- MOl/Km O . *» ♦«» **»s * * X * $ ⁵ «**'«' * * ^A« JÉ·»

Az I. számú készítményt az alábbiak szerint az I. számú formulélási eljárás (lásd alább, 1. táblázat) alkalmazásával állítjuk elő. Az A részt 0,4 rész prosztaglandln-Eh (Alprostadil USP) körülbelül 5 rész etil-alkoholban való feloldásával állítjuk elő. Ezután körülbelül 5 rész etil-laurátot keverünk az alkohol· -prosztaglandin-E} oldatba. A 8 részt pH«ő,5 kémbatású víz-pufferoldat kiindulási anyagbői éh ltjuk elő. A víz-pufferoldatot tisztított vízhez elegendő mennyiségű kálium-foszfát monohidrát hozzáadásával áílhjuk elő úgy, hogy 0/1 M oldatot kapjunk. A víz-pufferoldatot körülbelül 0,05 M végkonoentráciőra hígítjuk és egy erős bázis oldattal (1 H nátrium-hidroxid) és egy erős savval (1 N foszforsav) pH~5,§ kémhatásra állítjuk be. Körülbelül ő rész propiléngiikoít adunk a víz-pufferoldathoz, és a körülbelül 1 rész pöliakrílsav polimert' diszpergáljuk a propilénglíkol-víz pufferoldatban. Az A és 8 részeket elegyítjük ás homogenizátor alkalmazásával homogenizáljuk. Az alábbi 1. táblázat az összetevők és arányaik felsorolását tartalmazza. A keletkező készítmény kenhető, félszilárd anyag, amely alkalmas a bőrre és a nyálkamembrénokra való felvitelre hordozó eszkőtapaszok és ragasztócsíkok szükség* íél nélkül.. A készítmény gyedésnakis szítményeket azonos számú készítmény a j ősében is homogén és a szételeIl-V formulélási eljárásokon alapuló kéállítjuk elő. A IV övnek a

94769-922 3-MOI /KmO «ί» i«) 43 ***:

-s # «#»* * * Λ»* *

1.

	1, fonaalé- lázi eíjáréz	ík formaié» iáéi eljárás	llk formaié- lázi eljárás	ÍV, formaié- lázi eljárás	V, formaié- íásl eljárás
Összetevő	<fömeg%)
Havam AA-1	1	1	1	1
Etanol	5	5		5	5
Pmpiléngiíkei	5	5	5
EtlMsurái	5	s		5	5
70 % szerbitől		5
Glicerin			5
DDA1P				5
Szezámolaj			5
Sqoeián			5
sSmnfános- kenyér gumi					3
Szacharóz- -sztazrát					0,5
0,005 M-ez puffan pR~S,S	75,55	70,85	73,35	73,85	35,1'
IM-mNaOH	4,75	<75	<75	4,75
Proszta- gí&ndin-Es	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4

Az 1. táblázatban ismertetett formulálásl eljárások szerint előállított készítmények prosztaglandin-E^ biztosítására való relatív képességét a bérnek és a nyálksmembránoknak megfelelő. két /n wfro modellben vizsgáltuk: levetett kígyóbörön és

8476S-9223-MOI/KmO

.. 44

Φ * φ φ · φφφ φφφφ φ

Φ Φ*

Φ <. *.φφ ί ·> f?

φ * # ..

* ΦΦΦ *

Φ *' * *φ>ϊφ Φ&Φ * juh vagina membránon. Az eredményeket az 1-3. ábrák ismertetik.

A készítményeket a bér-penetráció szempontjából a levetett kígyóbőr modell gát alkalmazáséval vizsgáljuk. Levetett kígyóbőrt az Animál Care Unit (Uníversity of Kansas) szervezettől szereztünk be. A fej áe farok részek eltávolításával a bőrt véletlenszerűen teszt csoportokba osztottuk, majd beáztatással hidratáltuk.

A készítmények 1< táblázatban felsorolt mintáit módosított FranZíipusú diffúziós cellák alkalmazásával vizsgáljuk (felülete: 1,8 cm²). Közelebbről, a bőr darabokat kisméretű mágneskeverővei felszerelt és izeién pufferrel feltöltött vertikális diffúziós cella szerelvény receptor cellájának tetejére rakjuk, A bőrrészlet tetejére egy zárványt, majd egy donor cellát helyezünk. A két cellát azután összeillesztjük. A kiszerelések ismert manynyiségeit visszük fel kisméretű befedett ampulla aljára (tömegűk: körülbelül δ gramm), amely pontosan illeszkedik a donor cellára ez egyenletes eloszlás biztosítása érdekében. Az ampullákat a donor cellában a bőrre helyezzük. Az összetevők párolgásénak csökkentése érdekében a donor cellát áe az ampullát vízálló ragasztószalaggal kíméletesen összeillesztjük, A cellákat kevert vízfürdőbe helyezzük, amelyet 37 ^#C hőmérsékleten tartunk. A mintákat minden egyes órában 4 óráig kíveszszük a cellákból, és a prosztagíandin-Eh koncentrációját elemezzük a penetráció mennyiségét jelző koncentrációváltozásokkal. Az ugyanarról a kígyóról származó több bőrminta vizsgálata álfái eredményezett adatokat átlagoljuk.

94700-922 3- MO i/Km O

- 45 *4* g/ st» X

A levetett kígyóbőr a hatóanyag penetráció értékelésében való alkalmazásának ismertetésére lásd a 4 ??1 004 számú amerikai egyesölt államokbeli szabadalmi leírást (Higuchl), amelyre a jelen leírásban tartalmának szükséges mértékéig referenciaként hivatkozunk..

A penetrációs vizsgálat eredményeit az 1. ábrán, és az alábbi, 2. táblázatban ismertetjük. Az I, II és Hl formulálási eljárások alapján előállított készítményekből a prosztaglandin-E?

gyorsan, viszonylag késleltetett sebességgel 4 Óráig penetráíó dik. Ezzel szemben viszonylag kis mértékű penetráció tapasztalható a IV és V formulálási eljárásokon alapuló készítmények alkalmazásával.

n»Ei

g4m»e223»MOi/Kmö szalag (gyártó: Minnesota Mining and Manufaotlríng Co,, St.

Paul, MN) 3-6 alkalommal történd felvitelével és eltávolításával * * *

- 46 preparáljuk a levetett kígyóbőr külső lehámlott rétegének eltávolításával. A vizsgált készítményeket az 1. példában Ismertetett eljárással állítjuk elő, ás azok proszteglandln-E^-et 0,05 %, 0,1 % vagy 0,2 % (rész) végső koncentrációban; 5 rész etanoit, körülbelül 5 rész propiléngiikoit; körülbelül § rész etil-laurátot; kőrülbeíüí 1 rész poliekrilsav polimert; körülbelül 4,76 rész 1 M NaOH-t, és a löö részhez szükséges mennyiségű, (körülbelül pH~5_t5) Ο,ΟΟδ M-os foszfátpuffert tartalmaznak.

A penetrációs vizsgálatokat sn ismertetett eiíá>

rással hajtjuk végre. Az eredményeket a 2. ábrán és az alábbi, 3. táblázatban Ismertetjük. A magosabb prosztaglandln-Eí koncentrációk mind gyorsabb permeáclót, mind nagyobb eljuttatott mennyiságeteredményeznek.

j-

X ΦΧΧΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦφ

X ΦχχΦ χ φ X Φ X φ * Φ X

Φ φ ΧΦ X φ φ Φ Φ * *φ Χφφχ ΦΦ* Φ

A találmány szerinti helyi adagolásü készítményben a prosztagíandin-Et parmeáoiéját a 3. példa szerinti csikókra vágott, levetett kígyőbőr és a juh vagina membrán in v/fro rendszer alkalmazáséval hasonlítjuk össze. Az alkalmazott helyi adagölású készítmény a 3, példa szerinti, 0,2 % koncentrációjú prosziaglendin-És készítmény.

A juh vaginákat a helyi vágőhídről szerezzük be, A frissen kimetszett szarvat lehűtjük és azonnal felhasználjuk. A kimetszés után a vagina külső falát évafosan elválasztjuk minden hozzá tapadó szövettől, ügyelve arra, hogy ne okozzunk károsodást. A vaginát hosszában (vertikálisan) felvágjuk [lásd: Kabadi, Μ, B. és Chien, V. W., Intravaginal controi led administretíon of Flurogestone acélaié, Ih Development of án m vlfro system fór studying the intravaginal ralease and permeation of Flurogestoe aoetate, J, Pharm, Scl._f 73, 1484-1488 (1984,} szakirodalmi hivatkozást]. A vagina nyálkahártyát elválasztjuk a vagina fai belső felétől, nanotisztaságü vízbe áztatjuk, megfelelően méretezett darabokra vágjuk, és a 2. példában ismertetett módosított Franz-típusü diffúziós cellák alkalmazásával elhelyezzük.

A penetrációs vizsgálatokat a 2, példában ismertetett eljárással hajtjuk végre. Az eredményeket a 3. ábra és az alábbi, 4. táblázat ismerteti A csíkokra vágott levetett kígyébőrben mért penetráció összehasonlítható a juh vagina membránban mérttel ez első két érában, és 3 éránál attól kis mértékben altér.

g4789-9223-MOI/KmO

Φ φφφφ φ· # Φ X Φ φ Φ Φ X Φ φ φφφφ φ

Φφ Φ X Φ Φ .φ *

Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ

Φ φ Φ Φ *« φ ΦΦΦ X átlagos

vizsgálatot azért végeztük» hogy a placebo és három dózis helyi adagolású proszteglandín*E? krém (az 1. példa-szerinti I formulálási eljáráson alapuló, Ö,0ő %, 0,1 % vagy 0,2% presziaglandin~Ef tartalmú készítmények) hatásosságát ás biztonságát női szexuális rendellenességekben szenvedő személyekben ellenőrzőit laboratóriumi körülmények között értékeljük. A hatásosságot vizuális szexuális ingerlés (VSS) során vaginafotopiethiszmográfiás eljárással (Geer Gauge) mérjük ás kvantitatív kérdőívek és naplók alkalmazásával értékeljük. A menopauza (klimax) előtti alanyokat azzal a feltételezéssel vesszük fel, hogy belső fiziológiás válaszreakciójuk nagyságé nagyobb, mint a menopauza. utáni alanyoké és ezáltal fokozzék a farmakolőgíai hatások mérésének valószínűségét. A vizsgálatban helyi alkalmazású prosztaglandin-Et krém három dózlsé847602 23-MOI/KmO

Φ: ΦΦΓΧΦ Φφ ΦφΦ Φ XX φφ

Φ ΦΧΦΦ φ •Φ Φ Φ χ Φ Φ φ χ

ΧΦΦΧ X Φ φ Φ Φ

Φ X Φ φ φ·Φ φ ΦΦ φ φ nak biztonságát mérjük szexuális zavarban szenvedő nőkben, A vizsgálat a helyi adagolásé prosziaglandin-Et krém három dózisának a vagina-véráramra és a kiválasztott hüvelyváladék mennyiségére és az érzések javítására finomítására gyakorolt hatásosságát is felméri.

A vizsgálat egykőzpontó, egy kontrollal végzett, növekvő dózisé, plaoebo által ellenőrzött pilot vizsgálat e helyi adagolást! alkalmazásé prosztaglandin-£$ krém három dózisának fiziológiás hatásának, hatásosságának ás biztonságának a felmérésére FSö-ben szenvedő nőkben, összesen 8 vizsgálati alanyt vonunk be a vizsgáiéiba, A vizsgálat a dózis-válaszreakció jellemzőket ás e prosztagiendin-E^ krém biztonságosságát ás hatásosságát a fiziológiás válaszhatás útján ás az alanyok fiziológiás válaszreakciói jelei, tönetei ás érzékelése tekintetében méri,

A tájékoztatott személy hozzájárulási nyilatkozatának aláírása után a szűréskor (első vizsgálat) a vizsgálati alanyokat adaptációs szakasznak vetjük alá a szexuális vélaszhatást faimérő laboratóriumban. Ennek a szakasznak a célja annak lehetővé tétele a vizsgáit személy számára, hogy otthonosan és kényelmesen érezze magát azon eljárások során, amelyeket a kővetkező vizsgálatok alkalmával elvégzőnk. Teljes orvosi kortörténetet veszünk fal (ezen beiül szexuális aktivitás a *8rief Index of Sexual Function fór Women* dokumeni [BISF-W; Taylöf, 4. F, és munkatársai, Salf-report assessment φφ φφ. .φφ φφ

X ·ϋ$ *' iOi/kmO of femaie sexual fonotton: psyohometrlc evaíuafion oi

Index of Sexual Funotioning fór Women. Areh Sexual Behavlour:

23, 627-543 (l504„)j A kezelt személy által szedett minden győ§4769·

XX φ φ φ φφφχ »φ φφφχ φ Χφφ Φ

X Φ χ φ· X X χ >

Χ· Φ X X X Φ Φ φ χ * ΦΦ φ Χ-Φ φ ΦΦΧ X gyászát! készítményt rögzítünk. Az alapvető biztonsági vizsgálatok kézé KCG, fizikai vizsgálat (ezen belül medence vizsgálat), klinikai laboratóriumi vizsgálatok és az életfunkciók jelei» nek vizsgálata tartozik. Azok a vizsgálati alanyok, akik kielégítették az összes szükséges feltételt és nem rendelkeztek egyetlen kizáró okkel sem. folytatták a vizsgálatot.

A vizsgálathoz szükséges feltételek voltak, hogy nőnemű alanyok legalább 21 évesek és a tájékoztatott személy írásbeli hozzájárulási nyilatkozatát aláírják; legalább 0 hónapos időtartamban női szexuális zavar kórtörténetével rendelkeznek, (a rendellenességet ügy definiáljuk, mint a nő azon képességének károsodása, hogy hüvelyi nedvesedést vagy a közösüléshez szükséges vérbőséget tapasztaljon a kísérlet

-ában); menopauza előtti állapotban vannak; magi zésgétiőt használnak (orális hormonális fogamzásgátló szerek, hormonális Implantátumok vágy méhkürti elkötés); rendszeres menstruációval rendelkeznek (±2 napos eltéréssel a tartományban megegyező és 2S és 31 nap közötti hosszúságé ciklusok);

delkeznek. Az ASCUS, faver dyspiasia* minősítésűek esetét kiladásos vagy gyulladásos változással rendelkező Fap-kenetekkel rendelkező személyeket klmikaHag jelentős vaginltis hiányában felvettünk.

A kővetkező állapotokban lévő, vagy a kővetkező feltételeknek megfelelő állapotú vizsgálati alanyokat kizártuk a vizae bypopituitarlsmus, hypothyroldlzmus·, diabates mellitus által

Ü4?65M223-MQI/KmO oáíatból: kezeletlen endokrin betegseg eltel, például

Φ Φ Φ Φ φφφ φ .φ φφ φ φ φ φ* φφ-φφ φφφ φ φφφ okozott női szexuális zavar, pozitív szérum béta HCG vagy UPT eredmény; az előző 12 hónapon balöl krónikus vagy komplikált húgyvezeték vagy vaglnális fertőzés kórtőrténete; az előző 12 hónapon belöl medencegyulladásos betegség kórtőrténete; az előző 12 hónapon belől nem a vaglnális szárazságnak tulajdonítható dyspareunia kórtőrténete; jelentős (közepes-súlyos) vagina károsodás; a medence vizsgálatkor jelenlévő közepes-súiyos vaglnitls; méhnyak! dysplasia; jelentős cervíciiis, amelyet a oervixből való nyákos-gennyes kiürülés jelez; klinikailag jelentős májbetegség bizonyítéka az előző 6 hónapon belől,, amint azt az SGOT vagy SOFT a normális felső határánál 3-szor nagyobb értéke jelzi; klinikai!

nyltáka az előző 8 hónapon helöl, amint azt a 2,5 gyobb szérum kreatinin bizonyltja; sz előző 12 hónapon belül szívinfarktus kóríörténate; tüneti koszorú-artéria betegség, azaz angina pectoris; az utolsó δ hónapon belő! tüneti (orvosi vizsgálatot igénylő) alacsony vérnyomás; pszichózisok, ellenőrizetlen mániás depresszió, ellenőrizetlen depresszió; a gyógykezelésben vagy a krónikus terápia dózisaiban gyakori változásokat Igénylő akut vagy krónikus betegség (változások a megelőző 2 hónapon belől vagy előre jelzett változtatás a kővetkező 2 hónapban); az utolsó 6 hónapon hőiül jelentős központi idegrendszeri betegségek, azaz agyvérzés, gerincvelő sérülés, és így tovább; fejlesztés -alatt állő hatóanyaggal vagy gyógyászati eszközzel kapcsolatos más vizsgálatban való részvétel a vizsgálatba való belépés előtti 30 nap alatt vagy a vizsgálat alatt tervezett vizsgálata való belépés; bármely olyan állapot, amely befolyásolná a kezelt személy képességét a tájékoz!

é4?8g-Ü223-MOI/KmO

Α' ,ΑΑ χ-χ Α χ

A X· X X Φ Α φ· Φ Φ X φ φ Φ χ

Λν ςΛ; X < ψ X Ψ A A A Α λ·. Φ XX ·ίΦΦΑ ΧΦ* *

VA mély hozzájárulási nyilatkozatának aláírására, a vizsgálat instrukcióinak való megfelelésre vagy amely megzavarná a vizsgálati eredmények értelmezését; vegy bármely olyan állapot, amely a résztvevőt veszélybe sodorná, ha ö részt venne a szóban forgó vizsgálatban,

A második vizsgálatkor a vizsgálati alanyok egy kontrollal végzett intravaglnális piacéba dózist kaptak. A kezeit személyt a szexuális válaszreakció felmérő laboratóriumban vizuális szexuális inger érte. A Geer Gauge-t (vagina-fotcplethiszmográf) a gyártó utasításai szennt alkalmaztuk, és a vegina-fotoplethiszmográfiát folyamatosan a dózis adagolását megelőző 15 perctől a vizuális szexuális Inger végéig, körülbelül a dózis adagolása után 50 percig rögzítjük. A készítmény biztc igát az életfunkciók mérésével és a hátrányos

végzett 0,5 mg szeméremaikai faivitt só nemi szervét, vagináját ás méhnyakát vizsgáljuk veszünk fel.

A harmadik vizsgálatkor a vizsgálati alanyok egy kontrollal 3E$-t tartalmazó prosztaglendin-Eí krém, a a klhoriszra és a vagina vulváris régiójára k.. A második vizsgálat minden eljárás személy tolerálta ezt a dózist, < kővetkező vizsgálatot. Ha a kezelt személy nem ita a Klinikai vízs<

vizsgálatból, de megfelelő utólagos orvosi kezelést kapott.

Á negyedik vizsgálatkor a vizsgálati alanyok vissza klinikára, és 1,0 mg PGEH tartalmazó praszfaglandin-B? krém sgy kontrollal végzett, a szeméremajkakra, a klitoriszre és a

23-MOi/KmO fc fcfcfc X fcfc fcfcfc* fcfcfcfc fc fcfcfcfc fc

X fc X fc fcfcfc fc fc fc fc fc fc fc fc fc .fc * fcfc fcfcfcfc fcfcfc fc vagina vulgáris régiójára felvitt dózisát kapták. A második vizsgálat minden eljárásét megismételtük. Mint korábban, ha a kezelt személy tolerálta a dózist, folytatta a kővetkező vizsgálatot. Ha a kezelt személy nem tolerálta a klinikai vizsgálatban aikalmázott dózist, elbocsátottuk a vizsgálatból, de megfelelő utólagos orvosi kezelést kapott.

Az ötödik vizsgálatkor a vizsgálati alanyok visszatértek a klinikára, és 2,0 mg PGEt-f tartalmazó prosztaglandin-E^ krém egy kontrollal végzett, a szeméremajkakra, a klítoriszra és a vagina vulgáris régiójára felvitt dózisát kapták. A második vizsgálat minden eljárását megismételtük. Mint korábban, ha a kezelt személy tolerálta e dózist, folytatta a kővetkező vizsgálatot. Ha a kezelt személy nem tolerálta a klinikai vizsgálatban alkalmazott dózist, elbocsátottuk a vizsgálatból, de megfelelő utólagos orvosi kezelést kapott.

A nyolc vizsgálati alany átlagos 'életkora 4ö,4±7,7 é’ gos testtömege 88,17119,18 kg és átlagos 182,358,35 cm, Közölök hat kaukázusi, egy szlnesbőrő és egy ázsiai. Mind a nyolc kezelt személy befejezte a vizsgálatot. Az eredmények a 4-14. táblázatokban és a 4-10, ábrákon szerepelnek.

A vagina véráram mérések, mint a fotoplethiszmográfiai méeálle változás értékei nem mutattak statisztikailag (lásd 4. ábra, 5, táblázat), Azonban nem volt tapasztalható csökkenés a kezelés során, A statisztikai jelentőség hiánya a magas bázis szintekkel hozható Összefüggésbe.

34769-922 3- MOi /KmO ¥ S* ¥?¥·¥# WO ¥ ·* ¥ ¥ ❖ ¥ ¥ ¥ > > * <· ¥ S* .¥¥¥·¥ ♦ ¥ ¥ ¥ ¥:¥r X^*¥ ¥¥¥ ¥

ι aszaias es a vizsgi ásóra kiváltott változás

Átlagos áttérés Átlagos hiba i?ee»9223-MOI/KmO

Φ 9φ« 9

Φ 9'

9*9 * 9

Φ9 9Φ

φ.

9ΦΦ9

Φ 9

Φ 9 ί 99 9>

Kérem, válaszoljon a következő kérdésekre az Imént látott erotikus tartalmú videofelvétellel összefüggésben, A 2-4, kérdések esetében karíkázza be azt a számot, amely a legjobban leírja az ön válaszreakcióját (Mól 10-ig terjedő skálán, amikor a 0 jelentése ‘'egyáltalán nem és a 10 jelentése nagy mértékben.

1. Melyik videofelvételt találta ön a legizgatóbbnak?

A B C 0

2. Milyen mértékű szubjektív izgalmat érzett a videó felvétel alatt?

Egyáltalán nem Nagymértékben

1 2 3 4 3 6 7 S Ó 10

3. Milyen mértékű nedvesedést tapasztalt a videó felvétel alatt?

Egyáltalán nem Nagymértékben

234567 *8 910

4. Milyen mértékű vérbőséget érzett a videó felvétel alatt?

Egyáltalán nem Nagymértékben

1 2 3 4 S 6 7 8 9 10

3. Milyen mértékű hüvelyi bizsergést érzett e videó felvétel alatt?

Egyáltalán nem Nagymértékben

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

6. Mennyire találta élvezetesnek a videó felvételen bemutatetteket?

Egyáltalán nem Nagymértékben

0' 1 2 3 4 3 6 7 8 9 10

7. Tapasztalt-e bármilyen más fizikai érzetet a videó felvétel sorén?

Nem □

Igen D Kérem, ismertesse ezeket az érzéseket:

8. Kérem értékelje, a fenti, 7. kérdésben Ismertetett érzéseket.

Nem tapasztaltam semmilyen érzést a 7, kérdéssel összefüggésben. 0 A 7. kérdésben ismertetett érzések:

Igen kellemetlenek voltak Igen kellemesek voltak 0 1 2 3 4 6 8 7 8 9 10

9. Mennyire találta kellemesnek a videó felvételen bemutatottakét?

Egyáltalán nem Nagymértékben

0123430 7 8 9 10

10. Volt-e valamilyen profelémája/nehézsége a videó felvételek megtekintése során? Kérem, iemerteesa:

94789-9223-MOI/KmO

SSfeí *·»$·* >:

* < y * * * * * ·# * Λ «ί* •Ke·* 4

A vizsgáló vizuális vizsgálata több jelentős növekedési tért fel a helyi alkalmazású készítménnyel valő kezeléssel összefüggő objektív tulajdonságok tekintetében, megfelelő elemzésekkel (6. táblázat), konkrétan, minden dózisszintnél börvőrösség (erythema) növekedést és minden egyes vizsgálat két magasabb dózisánál a hüvelyváladék mennyiségének növekedését. Más elemzésekben (7., 8. táblázatok) a tapasztalt változások nem érték el a p ™ g_tg§ szígnifikancia kritériumot, kivéve e Ü,0ő % FGEi referenciaként való alkalmazásával a hüvelyvéladék mennyiségének vizsgálatait.

	Racebc (2. vizsgálat)	PGEÁ (X vizsgálat)	PGE; Ρ,ϊ % (4 vizsgálat)	PGÜ 8,2% <8. vizsgálat)
	hkü			HW
Bőrvörösség
Prö	looio**	ϊ,«ώ	1,1318,30	xBő
Poszt		1,8810,52	2,1310,83	2,2010,70
Prs-PoszP	pMX17	ρ~0,0Ϊ	8-8,02	rWXM

WbOg:
Pro	1,8010	1,0010	10010	18010
Poszt	11310,3S	1,8&0,83	1,2310,40	12010,40
Pro-Poszt	p-0,35	p~0,03	ρ»0,Ϊ7	pÁG_fl7

HüvoiyYáiaőék
Pro	1,3810,82	18810,84	180tW	1ÍMXS3
Poszt	2,0010,78	2,2810,48	2,0810,82	2,87:10,08
Pro-Poszt	p-8,88	pss0,83	p^0,Ő81	p»g,öö5

* A változás az előkezeléstől az utókezelésig, a p-értákek párosított t-próbákon alapulnak.

** Átlagos eltérés

94769-922 3-MO l/K mO

ΦΦΦ* «φ *Α·Φ*

X Φ Φ Φ

Φ φ ·ΦΦκ

ΦΦΦ φ

ΦΦ φ#Φφ «*·*

Φ' 'j?

><í ί

Vizuális vize mezé sas»

	Raoebö (2, vizsgától)	PSii ojhi <3* vizsgálat)	PGÉt 0,1 % << vizsgálat)	R3B, 0,2% (3, vizsgálat)
	N~8	ϊ«	H-8	H-7
Bórvöröaság*	0,2519,10***	9,03ΐ0,Ϊ8	1,9010,33	1,2919,29
Változás**		9,3819,28 (9-9,20)	0,7810,37 <p<09)	Ϊ ,00+0,31 (0^8,910)

áizgdoxzadás	0,13+0,13	9,88+0,19	0,2010, is	0,291.9,IS
Változás		o’sw .........(0«9,2Ü)	0.13+0,23 (0,30)...........	0,14+0,28 (9,90)

Hüwiyviod^	9,9310,28	8,3810,18	1,0010,19	1.14+0,28
Változás		41,2810,31 (p®0,4S)	8,3810,29	0.8710,48 _

* A különbség középértéke az előkezelés és az utókezelés között, párosított t~pfóbék alkalmazásával ** Az elő- és az utókezelés közötti változás középértéke minden egyes hatóanyag vizsgálatkor korrigálva a plaoeboval való kezelés alatti változással *** Átlagos hiba.

,XXXXXXXXXXXXXXK<<<<X

Börvörösaág ™VÍSF _MB

9,7119,829 (p^0,047) xxxxxxxxxxxxxxxXxsxxxxxxxxxxxx

XXXXXXXXXXXX\XXK<<<<<<S<<<W>.

Várö&t

Változás zSxBBM.

94789~9223-láOüKmö

X > X Sí X Φ >.· X ΐ φ φ X φ φ φ φ * Φ ♦ 4, χφ»χ« φ φ φ φ

Φ XX «ίΦ> φ 5ΧίΦ Α

* A különbség középértéke az előkezelés és az utókezelés között, párosított t-próbák alkalmazásával.

** Minden egyes hatóanyag vizsgálatkor az előkezelés és az utókezelés közötti változás középértéke korrigálva a PGE 0,05 %-val való kezelés alatti változásra.

*“ Átlagos hiba.

Ugyanúgy, mint a vagina-véráram vizsgálatoknál, a videó vizsgálat kérdőívére adott válaszok magas bázis-válaszreakoiőkat mutatnak (például 9. táblázat). A válaszokban tapasztalható különbségek a PGE legalacsonyabb dózisa és a két magasabb dózisok között a 3. kérdés tekintetében (amely a nedvesedésre vonatkozott (11. táblázat) és a és a legmagasabb bázisszintnél a vérbőség tekintetében (4. kérdés, 11. táblázat) szignifikánsak. A maximális válaszhatások diagramjai fokozott válaszreakciókat mutatnak minden egyes vizsgálati alanyban egyet kivéve (6. és 7. ábrák). A 2. kérdésre (szubjektív izgalom) és a 6. kérdésre (kellemes érzések) adott válaszok a p » 0,05 szignifikanciaszsnthez közel vannak, ha a 0,05 % és a 0,2 % dózisszlnteket hasonlítjuk össze (11. táblázat, az 5. és S. ábrákkal összehasonlítva).

94769-9223-MOI/KmO ***:

* : _s *

Φχ·*,·,· 4*£

Φ * * **.« ^χ:

« * ·*

átok kő» zépértéko

	W*	X kérdés	4 kérdés	Í kérdés	3. kérdés	8, kérdés
Pbssks (P~8}	ii3±i_fr	4,2552,3	8,1352,0	2,0052,2	4,2551,3	8,3052,7
PGÉ< 0,08 % <N^B)	2,2851,8	2,255:1,7	1,3852,2	2,0052,3	2,7552,1	7,5051,5
PGE-_S 0,1 % (hk-B)	4,1351,7	ο,βοιϊ,ο	2,0552,7	2,3352,3	3,885:2,1	7,7851,0
PGE^ 0,2 % {^7}	4,5751,7	4,4352,5	3,7152,4	3,205:1,3	8,005:1,8	3,8052,2

* Átlagos eltérés

	2, kérdés	s, β	4< kérdés	3, kérdés	Ο, kérdés	0x kérdés
Pl o \ % p\	1,385:1,1* (p<1,13)	<0051,2 «13}	»0,7551,1 «82}	051,2	»1,8051,3 «,27}	1,0050,82 <X15)
Rawbo vs. PGéd 0,1 % (NW)	050,3 (p-t-0)	<88515 (0--0,73)	0,7550,8 «20}	5,385:0,8 (p^Ö,84)	»0,305:1,0 «73}	1,2851,0 (X27)
Piscábó v$, PGE _t 0,2 % (kW)	0,2850,4 <p<46}	050,8 (p~1,0)	1,8751,0 «17}	1,1450,8 «07}	0,8750,8 «32}	1,005:1,0 (p-0,36)

* Standard hiba

94769-9223-MOl/KmO ¥ ¥¥¥¥ «¥ ¥¥¥* ·*»¥« ¥ ¥ >¥ < ¥ ¥ * » ¥ ¥ **¥ * **¥·* ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ * W ¥¥>^ X ·«¥<* .$·

SO

1.

Á vida

	2. kérőéi	i kérőfe	iMs	Í kérdés	i kérdés	i kérdés
PÖEí 0,05	1M0Ö.8*	1,03:0,7	i,ími,s	0000,7	1,1300,0	Ö_S25±O,0
% VS, PGE\| 0,1 % {N*8}	(ρ«0,004)	0>~0,O4)	<MXW	(p-0,02)	(p^₅22)	<p<W)
pge₅ ÖVos	2,07:±1J	2,S7±1,0	3,0001,2	1,7101,0	2,5701,2	0,2000,0
% vs, P8E, 0,2 % <W)	(p~O,O0)	(p-<W)	(p~O,04)	<ρ»0,14)	ÍP<W)	(p-“O,0d)

* Standard hiba

	Blseebe	PGdp 0,00 %	PGS< 0,1 %	ί^0^··§ í&frja* (5. vi&sgálsij
K^O	rAS	b-’S	K~7
Alié
Steielés
Belépd	100,0011,0*	107,0102,0	103,000,0	130,507,3
Kilépd	110,0011,3	100,011,0	103,0011,4	1040016,6
□telelés
Belépd	70,000	70,006,0	00,00:7,2	71,000,1
Kilépd	72,300,5	s«	63,004,4	00,004,1
Babus

04700- 922 3~M OI/KmO φ

,ίφ ¢-,. > Φ * Φ χ ψ

	Piaoeőo (2. vizsgálat)	TOÉí 0_s06 % (3, vizsgálat)	F» <y % <4, vizsgálat)	FG£$ 2,2 % <6. vizsgálat)
nő	N“8		H~7
Belépő	74,048,1	76,047,3	70,846,7	77,346,9
Kilépő	72,8^8	60,643,5	39,644,2	73,448,0
Hátsó fekvő
Szisztelés
Belépő	110,543,6	108,846,0	110,64114	107,8410,6
Kilépő	ios,546,7	102,5±11,2	103,949,9	103,3410,6
Ölssztolés
Belépő	69,3:16,0	99,846,1	67,946,6	67,946,9
Kilépő	37,044,5	66,347,1	83,346,2	98,946,0
Babus
Belépő	70,34,76	71,846,7	72,844,7	78,8410,9
Kilépő	68,844,7	98,846,4	68,946,9	72,847,4

Átlagos eltérés

13. táblázat vizsgált szerm

X»

	Plassbo (2, vizsgálat)	BGÉí Ö,06 % (3, vizsgálat)	fg'^03% (4, vizsgálat)	PG&s 0,2 % (8, vizsgálat)
mő	no	nő	hU7
Állő
Szisztolés	1,2643,0* (p«0,88)	-4,0844,3 (ρ^Ο,ΟΟ)	0,8044,7 <p~0,02)	-4,6744,2 (p^0,62)
öisszlelés	1,6041,6 (p™Ö,4.2)	-4,7843,6	-0,7343,0	-3,7142,3 (p~0,18)

94789-922 3-M 01 /X raO **** Φ<φ *χ.Λ Φ * e * * φ φ φ Φ'*φ φ φ φ >· ·*&> φφ* *

Φ $ φ ΦΦφΦ- Λ

	Piacéba (X vizsgálat)	FGfü 0,06 % (3, vizsgálat)	FGO« 0,1 Ok (4. vizsgálat)	PGF, ÖJ % <S, vizsgálat)
	N<	H-Ö	ő)ss7
Pulzus	~t,7Si2,7 (g-0,64)	-§,25á2,7 (p~Ő,99)	-0,7012,5 (pasOJS)	-6,7112,7 ÍP<W)
Háton fekvő
Satóclés	.δ«2 <>~0,ö§8)	<25áX9 00,07)	-3,7613,9 (P-0T7;	-0,6714,0 (p~0,S9)
Díssatolás	-2,26:1:1,2	-4,601:2,5 ÍP~0,T1)	0,5011,9 cp^aso)	0,57l2,5 <p<W
Pulzus	-1_f60±3,7 <ρ·~0/?Ο)	-4,75:12,7	-•4.60:12,2 <p~0,06)	-4,80:13,4

* Standard hiba

A minimális mellékhatások ás az életfunkciók összehasonlításai (13. és 14. táblázatok) jelzik, hegy a gyógyszert a kazalt személyek jól tolerálják.

Claims

1. Helyi alkalmazású készítmény, amely a kővetkezőket tartalmazza; hatásos mennyiségű vazoaktív szer, egy polimer sörítöszer, egy üpofil komponens, egy penetrácié-fokozé szer, a következők közöl kiválasztva; etanol, proplléngiikol, glicerin, etü-laurát, izopropil-paímítát, izopropil-mirisztát, 1-dodecil-azacíkíoheptán-2-on, dioxolánok, makrociklusos ketonok, oxazoüdonok, alkil-(2-N,N-diszubsztituált amino>-alkanoátok, <N,N-diszubsztituált aminoj-aíkanol-alkanoétok és ezek elegye!;

és egy pufferrendszer, amelyben a készítmény pH-ja 3,0-7,4.

2. Az 1. Igénypont szerinti készítmény, amelyben sörítöszer agy poliakrilsav polimer.

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben sörítöszer poliszacharid gumi.

4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a üpofil komponens az 1-8 szénatomos alifás alkoholok, a 2-30 szénatomos alifás észterek és ezek elegye! közöl van kiválasztva,

5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a li pofii komponens etanol.

6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a üpofil komponens propI lénglikoi.

7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a készítmény pHpa 3,5-6,0.

8. Az 1. Igénypont szerinti készítmény, amelyben a vazoaktív szer a prosztagíandin-Et, a prosztagiandin-Ei alkil· észterek, a fentolamin és ezek elegye! közöl van kíváh

94769-9223- MO I/ KmO tf tftf-Χ.φ φφ Χφφφ φφφφ * Φφφφ χ * φ φ φ φφ* φ'

X Φ Φ X Φ φ Φ Φ φ * φφ * φφ φ φφ φ φ

9. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a vazoaktív szer prosztaglandin-E^

10. Az 1. Igénypont szerinti készítmény, amelyben a vazoaktív szer a készítmény teljes tömegére számított 0,07-1 tömeg% mennyiségben ven jelen.

11. Az 1> Igénypont szerinti készítmény, amelyben e vazoaktív szer prosztaglandín, amely a készítmény teljes tömegére számított 0,07-0,4 tömeg% mennyiségben van jelen.

12. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a vazoaktív szer prosztaglandin-E^ amely 0,5-6 mg mennyin von jelen.

13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ráoíő-fokozó aíkií~2~{N,N~diszubsztituált amínoj-aíkanoát

14. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ráció-fokoző dodeoíl-N^-dlmetliamine-izopropionát (00

15. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a penetráoló-fokoző etanol,

IS, Az 1, Igénypont szerinti készítmény, amelyben a penetréeié-fokoző etü-laurát

17. Az 1. Igénypont szerinti készítmény, amelyben a penaV ráoi ó -fokozó gIIoeri n.

13. Helyi adagolásra alkalmas készítmény, amely a készítmény teljes tömegére számított 0,07-0,4 dín-Ei~et, polimer sőrítőszart, egy Hpofii egy etanol, propiléngiikol, aíkÍÍ~2-<N.,Ndíszubsztituéíf amino)-alkanoátok, (Ν,Ν-dlszubszfituáit amínoj-alkanol-alkanoátok és ezek elegye! kiválasztott panetráoíé-fokozót, és egy pufferrendszert tartalmaz, amelyben a készítmény pH~ja 3,0-7,4.

g476e-9223«MOI/KmO φφφ

ΧΦ *

19. Α 18. igénypont szerinti készítmény, amely egy emuígeáiőszert is tartalmaz.

20. A 18. igénypont szerinti készítmény, amelyben a készítmény pH-ja 3,5-8,0,

21. Helyi adagolásra alkalmas készítmény, amely a következőket tartalmazza:

a) a készítmény teljes tömegére számított 0,07-0,4 tömeg% prosztaglandin-E·;;

b) a készítmény teljes tömegére számított 0,5-5 tömeg% megfelelő polimer;

c) a készítmény teljes tömegére számított 70-90 tömeg% poffer;

d) a készítmény teljes tömegére számított 0,5-15 tömeg% lipofil komponens;

e) egy penetráció-fokozó szer etanol, propílénglikol, alkil·· ~2~{N_tN~diszobsztituáít am i no)-a 1 kannátok, (N,N-di szubsztituált amínoj-alkanol-alkanoátok és ezek elegyes közül kiválasztva;

f) a készítmény teljes tömegére számított 50-90 fömeg% víz, ahol a készítmény pH-ja 3,0-7,4,

22. A 21. igénypont szerinti készítmény, amelyben a készítmény pH~ja 3,5-6,0.

23, A 21. igénypont szerinti készítmény, amely a készítmény teljes tömegére számított 0,4-5 tömeg% mennyiségű emulgeálőszert is tartalmaz.

24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti helyi alkalmazású készítmény alkalmazása bőrön keresztüli vagy nyálkahártyán keresztüli adagölású gyógyászati készítmény előállítására.

947

23-MÖl/KmO

-őő ...

Φ * X ♦2 .. .. . ί »· r·* .s ? « » s j ♦«*' »»» * *** >>' ». ,/ 4yy' ...

25. Az 1-23, Igénypontok bármelyike szerinti helyi alkalmazású készítmény alkalmazása női szexuális izgalmi zavarok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.

28. Az 1-23.. igénypontok bármelyike szerinti helyi alkalmazású készítmény alkalmazása női szexuális izgelcmfokozó gyógyászati készítmény előállítására,

27. Egy zárható tárolóból, prosztaglanőin-Ei-et tartalmazó, az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti helyi adagolásra alkalmas készítményből és nők számára használati utasítást tartalmazó címkéből álló gyártási termék.

A me ima zott:

öanubla Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft,.

ár. Molnár István szabadalmi ögyvivőjeiOlt é47eé-é223-MOi/KmO