MXPA01010021A

MXPA01010021A - Metodos para la modulacion de la respuesta sexual humana..

Info

Publication number: MXPA01010021A
Application number: MXPA01010021A
Authority: MX
Inventors: Joseph S Podolski
Original assignee: Zonagen Inc
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2002-07-30
Also published as: CA2366903A1; JP2002541100A; KR20020015310A; CN1374861A; WO2000059491A2; NO20014827D0; BR0009583A; EP1220666A2; AU4203600A; WO2000059491A3; NO20014827L

Abstract

Esta invencion esta dirigida a metodos mejorados para modular la respuesta sexual humana administrando un vasodilatador en la circulacion a traves de la transmucosa, incluyendo pero no limitada a, la administracion a traves de rutas de mucosa vaginal, transdermica, intranasal o rectal de la administracion.

Description

"?. P» MÉTODOS ARA LA MODULACIÓN DE LA RESPUESTA SEXUAL HUMANA CAMPO DE LA INVENCIÓN La solicitud se dirige a métodos mejorados para modular la respuesta sexual humana administrando agentes vasodilatadores a la circulación de una vía transmucosal' humana, que incluye pero no se limita a, administración a través de las rutas de administración de mucosa vaginal, transdérmica, intranasal o rectal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La respuesta sexual humana en machos y hembras resulta a partir de una acción recíproca compleja de influencias psicológicas, hormonales y fisiológicas. Un aspecto importante de la respuesta sexual humana común a hombres y mujeres es la respuesta eréctil que en sí misma resulta de una acción recíproca entre el sistema nervioso autónomo, el sistema endocrino y el sistema circulatorio. La insuficiencia de la respuesta eréctil es má^ común en hombres y se refiere como impotencia. La impotencia es la incapacidad de un macho para lograr o sostener una erección del pene suficiente para la penetración vaginal y el coito. Se han considerado numerosas propuestas en los' intentos para tratar la impotencia. Estas propuestas incluyen el uso de prótesis de pene externa o internamente implantadas (véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,065,744, para Zumano sky) . También se ha usado una diversidad de fármacos y métodos para administrar fármacos en los intentos para tratar la impotencia. Por ejemplo, la Patente"- Norteamericana No. 3,943,246 para Sturmer comprende el tratamiento de la impotencia en hombres por la administración bucal y peroral de dosis diarias de 300-1500 unidades internacionales (I.U.) de oxitocina o dosis diariamente divididas de 150-250 I.U. de desa ino-oxitoxina. La patente, establece que la administración bucal de 100 I.U. tres veces al día durante 14 días resulta en la mejoría de impotentía erectionis en 12 de los 16 pacientes tratados. La Patente Norteamericana No. 4,530,920 para Néstor et al . sugiere la posibilidad de que la administración de análogos nonapeptídicos y decapeptídicos de los agonistas de la hormona que libera la hormona luteinizante pueden ser util.es en la inducción o mejora del comportamiento sexual o la terapia para la impotencia o frigidez. Néstor et al . sugiere numerosas rutas de administración de los análogos incluyendo la bucal, sublingual, oral, parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular e intravenosa) , rectal, vaginal y otras. La Patente Norteamericana No. 4,139,617 para Grunwell et al . sugiere la administración bucal y otras rutas de administración de 19-oxigenado-androst-5-enos para la mejoría mediada de endocrinas de la libido en humanos. La Patente Norteamericana No. 4,863,911 para Anderson et al . emprende métodos para tratar la disfunción sexual en mamíferos usando un derivado de estrógeno que e- penetra la barrera sangre-cerebro bioxidable. Uno de los objetos implicados de la invención de Anderson et al . es el" tratamiento de la "impotencia psicológica" en machos. Los resultados de la prueba muestran que los fármacos usados en el estudio estimulan el comportamiento de monta, introducción, y estado latente de monta en ratas castradas. Un número de publicaciones ha propuesto el uso de diversos vasodilatadores para el tratamiento de la impotencia en machos. Se sugirieron intentos para utilizar vasodilatadores para el tratamiento de la impotencia debido a que un porcentaje significativo de casos de impotencia se notó son vasculogénicos, es decir, resultan de la insuficiencia vascular. Voss et al . Patente Norteamericana No. 4,801,587/*'* expedida el 31 de enero de 1989, emprende el uso de un ungüento que comprende un vasodilatador y un agente portador para aplicación local al pene de hombres impotentes. La patente de Voss et al . también describe la aplicación de tal ungüento dentro de la uretra del pene usando un catéter así como un régimen de multietapa para aplicar un vasodilatador a la piel del pene. Además, Voss et al . propone la eliminación quirúrgica de una porción de la envoltura fibrosa que rodea el cuerpo cavernoso, facilitando con eso la penetración de UR ungüento que contiene el vasodilatador dentro del cuerpo cavernoso. Los vasodilatadores sugeridos para uso por Voss et al . incluyen papaverina, hidralazina, nitroprusuro de sodio, fenoxibenzamina y fentolamina. La patente de Voss et al . sin embargo, no proporciona información con respecto a la eficacia actual de los tratamientos propuestos o sobre la naturaleza de la respuesta a tales tratamientos. La Patente Norteamericana No. 4,127,118 para Latorre describe el tratamiento de la impotencia de machos inyectando directamente los fármacos vasodilatadores dentro del cuerpo cavernoso y el cuerpo esponjoso del pene usando una jeringa y una o más agujas hipodérmicas. Más particularmente, la patente de Latorre propone la inyección intracavernosa e intraesponjosa de aminas simpatomiméticas tales como clorhidrato de nilidrina, agentes bloqueadores adrenérgicos, tales como clorhidrato de tolazolina, vasodilatores que actúan directo tal como clorhidrato de isoxsuprina y alcohol nicotinílico. Brindley, G.S. (Br. J. Pharmac. 87:495-500, 1986) muestra que cuando se inyectan directamente dentro del cuerpo cavernoso usando una aguja hipodérmica, algunos fármacos que relajan el músculo liso incluyendo la fenoxibenzamina, fentolamina, timoxamina, imipramina, verapamil, papaverina y naftidrofurilo causan erección. Este estudio nota que la - *. inyección de una "dosis apropiada de fenoxibenzamina o ^* $ papaverina es seguida por una inexorable erección perdurable' ; l* t durante horas". La inyección de los otros fármacos estudiados ?, fV~ induce erecciones que perduran de aproximadamente 11 minuto'*'- hasta aproximadamente 6.5 horas. Zorgniotti et al . , J. Urol . 133:39-41 (1985) demostró que la inyección intracavernosa dé*-' % una combinación de papaverina y fentolamina podría resulta en 7 una erección en hombres de otra forma impotentes. Igualmente, Althof et al . J. Sex Mari tal Ther. 17(2) 101-112 (1991) reporta que la inyección intracarvernosa de clorhidrato de papaverina y mesilato de fentolamina resultan en la capacidad eréctil mejorada en aproximadamente 84% de los pacientes inyectados. Sin embargo, en ese estudio, la proporción # desaparición fue 57%, se desarrollaron nodulos fibróticos en 26% de los pacientes, 30% de los pacientes desarrollaron? ' valores anormales de la función del hígado, y ocurrió - contusión en 19% de los pacientes. « '7 Otros estudios que describen la inyección intracavernosa de fármacos usando agujas hipodérmicas para ei , „ tratamiento de la impotencia incluyen: Brindley, J. Physiol 342:24P (1983), Bridley, Br. J. Psychiatr. 143:312-377 (1983); Virag, Lancet ii:978 (1982); y Virag, et al . , Angiology 35:79-87 (1984). Mientras que la inyección intracavernosa puede ser. útil para inducir erecciones en hombres impotentes, la técnica tiene numerosas desventajas. Las desventajas obvian* incluyen dolor, riesgo de infección, inconveniencia e interferencia con la espontaneidad del acto sexual. El priapismo (erección dolorosa prolongada y otra) también parece ser un problema potencial cuando se usan métodos de inyección. Véase, por ejemplo, Brindley, (1986) . Otro* problema que surge en algunos casos de la inyección intracavernosa involucra la formación de las lesiones fibróticas en el pene. Véase, por ejemplo, Cornere, et al . J. Urol . 140:615-617 (1988) y Larsen, et al . , J. Urol . 137:292- 293 (1987) . La fentolamina, que ha demostrado tener el potencial para inducir erección cuando se inyecta intracavernosamente, también ha sido el objeto de la administración oral para probar sus efectos en hombres que tienen insuficiencia eréctil no específica (Gwinup, Ann . Int . Med. 15 de julio 1988, pp. 162-163) . En ese estudio, 16 pacientes ingirieron un placebo o una dosis administrada oralmente de 50 mg de fentolamina. Once de los 16 pacientes (incluyendo tres pacientes tratados con placebo) se hincharon, se volvieron más sensibles a la estimulación sexual, y fueron capaces de lograr una erección suficiente para la penetración vaginal después de esperar 1.5 horas para intentar el coito.

Sonda et al . J. Sex & Mari tal Ther. 16(1):15-21 (año) reporta que la ingestión de yombina resulta en la mejora subjetiva en la capacidad eréctil en 38% de hombref impotentes tratados, pero solamente 5% de los pacientes tratados reportaron satisfacción completa. De interés para los antecedentes de la invención son las descripciones de Stanley et al . , Patente Norteamericana No. 4,885,173, que emprende métodos para administrar fármacos no invasivamente que tiene actividad cardiovascular o vascular renal a través del uso de una paleta de dulce asegurada que facilita la absorción del fármaco a través de los tejidos de la mucosa de la boca, faringe y esófago. La patente de Stanley et al . propone que un gran número de fármacos administrados por paleta de dulce mejoran la función cardiovascular incluyendo los fármacos que presentan efectos vasodilatadores directos, bloqueadores del canal de calcio, agentes bloqueadores ß-adrenérgicos, agentes bloqueadores de receptor de serotonina, agentes bloqueadores de angina, otros agentes anti-hipertensivos, agentes estimuladores cardiacos, y agentes que mejoran la función renal vascular. La Patente Norteamericana No. 5,059,603 para Rubin describe la administración local al pene de isoxsuprina y cafeína, y nitroglicerina y cafeína junto con compuestos portadores adecuados para el tratamiento de la impotencia.

Continua existiendo la necesidad en la técnica df medios efectivos para modular la respuesta sexual humana y especialmente para mejorar la capacidad eréctil en machos ue sufren de impotencia. Idealmente, tales medios serían convenientes y simples de usar, no requerirían un régimen de dosificación constante o aún dosis múltiples para lograr resultados deseados, serían no invasivos y permitirían una rápida y predecible capacidad para el comienzo de la función eréctil a solicitud y en respuesta a la estimulación sexual normal.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos mejorados para modular la respuesta sexual humana administrando un agente vasodilatador a la circulación en una cantidad efectiva para aumentar el flujo sanguíneo a los genitales. Conforme a la invención, se proporciona la modulación de la respuesta sexual humana de macho y hembra a solicitud administrando una cantidad vasodilatadora efectiva del agente por una ruta seleccionada a partir del grupo que consiste de transmucosa, incluyendo la mucosa vaginal, transdérmica, intranasal y rectal. Los agentes vasodilatadores útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, el grupo que consiste de fentolamina, mesilato de fentolamina/ clorhidrato de fentolamina, apomorfina, fenoxibenzamina, yombina, nitratos orgánicos (por ejemplo, nitroglicerina), timoxamina, imipramina, verapamil, isoxsuppna, naftidrofurilo, tolazolina y papaverina. El agente actualmente preferido es mesilato de fentolamina. La ruta administrativa actualmente preferida es la transmucosa, especialmente a través de la mucosa vaginal. La presente invención se dirige específicamente a métodos mejorados para tratar impotencia del macho administrando un agente vasodilatador en una cantidad efectiva para aumentar el flujo sanguíneo al pene en donde la capacidad eréctil a solicitud se permite al administrar el agente por una ruta administrativa seleccionada a partir del grupo que consiste de la transmucosa, transdérmica, intranasal y rectal. Preferiblemente, la cantidad de agente vasodilatador usado en la práctica de la invención para el tratamiento de la impotencia del macho es efectiva para mejorar la capacidad eréctil en aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 60 minutos después de la administración del agente. La invención se dirige también específicamente a métodos para modular la excitación y las fases de meseta de la respuesta sexual de la hembra a solicitud por la administración transmucosal, incluyendo la mucosa vaginal", transdérmica, intranasal o rectal de una cantidad efectiva de r. 10 un agente vasodilatador. Una forma preferida de administración transmucosal en la hembra es por la adición d una cantidad efectiva del agente vasodilatador a formulaciones de supositorio vaginal bien conocidos en 1$. técnica. Otras modalidades preferidas incluyen, pero no se limitan a, mejorar la respuesta sexual de la hembra por la administración de una cantidad efectiva del agente vasodilatador. El agente vasodilatador puede administrarse transmucosalmente usando cremas, geles, insertos de tabletas y formulaciones de soluciones. Los métodos de la presente invención son también útiles para preparar el coito sexual en virtud de la capacidad para modular la respuesta sexual en machos y hembras. La presente invención se dirige también al uso de un fármaco que tiene actividad vasodilatadora para la fabricación de un medicamento para administración transmucosal, incluyendo la mucosa vaginal, transdérmica., intranasal y rectal para modular la respuesta sexual en un humano. Los fármacos vasodilatadores útiles para la fabricación del medicamento, incluyen, pero no se limitan a, mesilato de fentolamina, clorhidrato de fentolamina, fenoxibenzamina, yombina, nitratos orgánicos, timoxamina, imipramina, verapamil, isoxsuprina, naftidrofurilo, tolazolina y papaverina. Otras numerosas ventanas de la presente mvencióft serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención incluyendo los ejemplos. acompañantes y las reivindicaciones anexas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La respuesta sexual humana en el macho y la hembra involucra una acción recíproca compleja entre los componentes endocrinos, neurológicos y psicológicos que resultan en algunas respuestas fisiológicas y anatómicas en hombres y mujeres . Mientras que existen diferencias obvias en la respuesta sexual entre hombres y mujeres, un aspecto común d la respuesta sexual es la respuesta eréctil. La respuesta eréctil en machos y hembras es resultado del congestionamiento de los tejidos eréctiles de los genitales con sangre en respuesta a la estimulación sexual (física, psicológica o ambas) . La vasculatura que sirve al tejido eréctil en I hombres y mujeres es similar. En particular, en hombres y mujeres, la circulación arterial a los tejidos eréctiles de los genitales deriva de la arteria ilíaca común que se, ramifica desde la aorta abdominal. La arteria ilíaca común sß bifurca en las arterias ilíaca interna y externa. La arteria . H púdica interna surge de la más pequeña de dos ramificaciones terminales del tronco anterior de la arteria ilíaca interna,, En la hembra, la arteria púdica interna se ramifica en la arteria perineal superficial que suministra los labios pudendos. La arteria púdica interna también se ramifica en la arteria del bulbo que suministra el bulbi vestibuli y el tejido eréctil de la vagina. La arteria del cuerpo cavernoso, otra rama de la arteria púdica interna suministra el cuerpo cavernoso del clítoris. Aún otra rama de la artería púdica interna es la arteria dorsalis clitoridis que suministra el dorso del clítoris y termina en el glande y los pliegues membranosos que rodean el clítoris que corresponde al prepucio del macho . En el macho, la arteria púdica interna se ramifica en la arteria dorsal del pene (la cual se ramifica en una rama izquierda y derecha) y la arteria del cuerpo cavernoso, todas las cuales suministran sangre al cuerpo cavernoso. La arteria dorsal del pene es análoga a la arteria dorsalis clitoridis en la hembra, mientras que la arteria del cuerpo cavernoso en el macho es análoga a la arteria del mismo nombre en la hembra. La respuesta eréctil del macho se regula por el sistema nervioso autónomo que controla el flujo sanguíneo al pene por medio de la interacción de los nervios periféricos asociados con los vasos arteriales en y alrededor del cuerpo cavernoso. En el estado no excitado o no eréctil, las arterias que sirven al cuerpo cavernoso se mantienen en un estado relativamente contraído, limitando con eso el flujo sanguíneo al cuerpo cavernoso. Sin embargo, en el estado excitado, los músculos lisos asociados con las arterias se* relajan bajo la influencia de las catecolaminas y el flujo sanguíneo al cuerpo cavernoso se aumenta en gran medida, causando la expansión y rigidez del pene. Brindley, supra (1986) hace la hipótesis de que la contracción del músculo liso abre las válvulas a través de las cuales puede fluir la sangre desde el cuerpo cavernoso dentro de las venas extracavernosas . Conforme a Brindley (1986) conforme los músculos lisos relevantes se relajan, las válvulas se cierran disminuyendo el flujo venoso desde el cuerpo cavernoso. Cuando se acompaña por el flujo sanguíneo arterial aumentado dentro del cuerpo cavernoso, esto resulta en la migurgitación del cuerpo cavernoso y una erección. La respuesta sexual pre-orgásmica en las hembras puede separarse en fases distintas. La fase de excitación y la fase de meseta involucran la vasodilatación e migurgitación (vasocongestión) de los genitales con sangre arterial en una forma análoga a la respuesta eréctil del macho . La fase de excitación de la respuesta sexual de la hembra se caracteriza por la vasocongestión en las paredes de la vagina que conduce a la transudación de fluidos vaginales y lubricación vaginal. Adicionalmente, el tercio interior del ^ barril vaginal se expande y la cervix y el cuerpo del útero se elevan. Esto se acompaña por el aplanamiento y elevación de los labios mayores y un aumento en el tamaño del clítoris. [Kolodny et al., Textbook of Sexual Medicine, Little and Brown, Boston, MA (1979)]. La fase de meseta sigue a la fase de excitación en la respuesta sexual de la hembra y se caracteriza por la vasocongestión prominente en el tercio exterior de la vagina, causando un estrechamiento de la abertura de la vagina y una retracción de la caña y el glande del clítoris en contra del symphysis pubis. Estas respuestas se acompañan también por una marcada vasocongestión de los labios. [Kolodny, supra (1979)]. Los aspectos vasocongestivos de la respuesta sexual de la hembra no se restringen a los genitales porque también ocurre la inigurgitación areolar, algunas veces al grado de que enmascara la erección de la tetilla antecedente que normalmente acompaña la fase de excitación. La insuficiencia de la respuesta eréctil en los hombres al grado de que no puede lograrse la penetración vaginal y el coito sexual se denomina impotencia. La impotencia tiene numerosas causas posibles que pueden separarse en varias clasificaciones generales. La impotencia relacionada con las endocrinas puede resultar d insuficiencia de las gónadas primarias, diabetes mellitus avanzada, hipotiroidismo, y como una de las secuelas secundarias de adenoma de pituitaria, hipogonadismo idiopático o adquirido, hiperprolactinemia y otras anormalidades endocrinas. Los padecimientos sistémicos crónicos tales como cirrosis, insuficiencia renal crónica, malignidades y otras enfermedades sistémicas también pueden causar impotencia. La impotencia que surge en el sistema nervioso central puede ser causada por trastornos de lóbulo temporal causados por ñji trauma, epilepsia, neoplasmas y ataque, lesiones Y. ,# intramedularmente espinales, paraplejía, y trastornos desmielinizantes . Las causas neurogénicas de la impotencia que surge en el sistema nervioso periférico incluyen neuropatías somáticas o autonómicas, neoplasmas pélvicos, granulomas, trauma y otros. Las causas urológicas de la-impotencia incluyen prostatectomia completa, trauma local, neoplasmas, enfermedad de Peyronie y otras. Tantos como la mitad de los casos de la impotencia de machos pueden ser psicogénicos debido a que no existe una causa orgánica fácilmente determmable para el trastorno. Aún cuando parece haber una causa orgánica subyacente de la impotencia, los factores psicológicos pueden jugar un papel en el trastorno.

La presente invención se diseña para modificar los aspectos circulatorios de la respuesta eréctil usando agentes vasoactivos administrados para la circulación por una ruta seleccionada a partir del grupo que consiste de la transmucosa, incluyendo la mucosa vaginal, transdérmica, intranasal, y rectal. Un número de agentes vasoactivos puede usarse en la práctica de la presente invención basados en la eficacia sistémica demostrada como vasodilatadores. Los fármacos vasodilatadores útiles incluyen aquellos generalmente clasificados como antagonistas a-adrenérgicos, aminas simpatomiméticas y aquellos agentes que presentan relajación directa del músculo liso vascular. Ejemplos de antagonistas a-adrenérgicos incluyen fentolamina, clorhidrato de fentolamina, mesilato de fentolamina, apomorfina, fenoxibenzamina, tolazolina, dibenamina, yombina y otros. El mesilato de fentolamina es un agente vasodilatador a- adrenérgico preferido para uso preferido en la práctica de la presente invención. Un ejemplo de amina simpatomimética contemplada para uso en el método de la presente invención es la nilidrina y también se contempla el uso de otras aminas simpatomiméticas que tienen actividad vasodilatadora. El ácido nicotínico (o alcohol nicotinilo) tiene una actividad vasodilatadora directa útil en la práctica de la presente invención. También se contempla el uso de *t papaverina, un relajante de músculo liso no específico que ? posee actividad vasodilatadora y que ha sido usado par# tratar la impotencia del macho por inyección directa dentro del cuerpo cavernoso solo o en combinación con otros fármacos > tales como fentolamina. Los nitratos orgánicos tales como la nitroglicerina y el nitrato de amilo tiene pronunciada actividad vasodilatadora en virtud de su capacidad para relajar el músculo liso vascular y se contemplan así para uso conforme a la invención. Otros fármacos vasoactivos útiles en ** la práctica de la presente invención incluyen, sin limitación, timoxamina, imipramina, varapamil, naftidrofurila*-' e isoxsuprina. En la práctica de la presente invención, los agentes vasoactivos se administran por la transmucosa, incluyendo las rutas de administración de la mucosa vaginal, intranasal, transdérmica o rectal tales que el agente es conducido en circulación al sitio de acción antes de entrar a la circulación de la vena porta. La administración oral de un fármaco en un intento para efectuar el suministro a un sitio específico dentro de . la circulación puede tener varias desventajas. Primero, la absorción del fármaco está limitado por el tiempo de tránsito gastrointestinal y así, la rapidez del comienzo de la acción del fármaco puede limitarse. Segundo, el fármaco puede inactivarse (por ejemplo por hidrólisis) en el ambiente de pH bajo del estómago o por otras interacciones químicas o bioquímicas en los intestinos. Z% Las rutas de administración transmucosales, incluyendo las rutas de la mucosa vaginal, transdérmica, intranasal y rectal de los vasodilatadores conforme a la presente invención permite la administración del vasodilatador un poco antes de la iniciación proyectada del coito ("a solicitud") y eliminando la necesidad de la administración repetida del fármaco. Los métodos de la presente invención son así más convenientes y ayudan a minimizar cualesquier efectos laterales que pudieran surgir como un resultado de la administración continua o diaria de los fármacos. Además, los métodos de la presente invención permiten más espontaneidad en la actividad sexual que la permitida por otros métodos tales como la inyección intracavernosa de vasodilatadores. Las formulaciones para efectuar el suministro transmucosal de los vasodilatadores conforme a la presente invención son bien conocidas en la técnica. Para propósitos de la presente invención, "suministro transmucosal" se refiere generalmente al suministro del fármaco a la mucosa vaginal, la mucosa oral o de la faringe e incluye el suministro bucal, suministro sublingual y el suministro a la mucosa de la faringe, pero no al estómago. El suministro bucal puede lograrse preparando una tableta o pastilla que comprende, por ejemplo, lactosa comprimida y una cantidad • efectiva de uno o más vasodilatadores. Otras composiciones d ^ tableta adecuadas, incluyen, pero no se limitan a una composición de una dosis efectiva de un vasodilatador, y sustancias portadoras, compuestos que aglutinan tabletas y agentes saborizantes tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana No. 3,943,246 para Sturmer, que se incorpora en la presente para referencia. Los agentes vasoactivos también pueden estar compuestos con una diversidad de excipientes farmacéuticos que incluyen aglutinantes tales como gelatina y/o almidón de maíz o gomas farmacéuticamente aceptables tales como goma de tragacanto» Los agentes vasoactivos también pueden combinarse en un dulce duro (que puede disolverse en la boca) o en una goma de mascar, para proporcionar suministro bucal o sublingual a la mucosa oral. Los vasodilatadores también pueden administrarse transmucosalmente impregnando una tira de papel filtro o un disco de papel filtro con una cantidad efectiva de un vasodilatador. La tira o disco de papel filtro puede entonces colocarse entre el carrillo y la encía (bucalmente) para suministro a la vasculatura. Otros sistemas de suministro transmucosal tales como paletas de dulce (como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,885,173 para Stanley) o supositorios vaginales son bien conocidos en la técnica y se espera que sean útiles en la práctica de la presente invención. Los sistemas de suministro transmucosal son bien conocidos en la técnica e involucran lo que algunas veces se refiere como "parches" transdérmicos. Ejemplos de parches transdérmicos comprenden típicamente: (1) una capa de apoyo impermeable que puede hacerse de cualquiera de una amplia gama de plásticos o resinas, por ejemplo poliéster ?fc aluminizado o poliéster solo u otras películas impermeables, y (2) un depósito de fármaco que comprende, por ejemplo, un vasodilatador en combinación con aceite mineral, poliisobutileno, y alcoholes gelados con hidroximetilcelulosa USP. Otros ejemplos de capas de depósito de fármacos pueden comprender, por ejemplo, adhesivos poliméricos basados en acrílico con agentes reticuladores resinosos que proporcionan la difusión del fármaco desde el depósito hasta la superficie de la piel . El parche transdérmico también puede tener una membrana que controla la velocidad de suministro tal como un polipropileno microporoso dispuesto entre el depósito y la piel. Los copolímeros de etileno-acetato de vinilo y otras membranas microporosas también pueden usarse. Típicamente, se proporciona una capa adhesiva que puede comprenden una formulación adhesiva tal como aceite mineral y poliisobutileno combinados con el agente vasoactivo. Otros parches transdérmicos típicos pueden - 21 comprender tres capas: (1) una capa exterior que comprende una película de poliéster laminado; (2) una capa media qup contiene un adhesivo que controla la velocidad, un material tejido no estructural y el vasodilatador; y (3) un forro desechable que debe eliminarse antes del uso. Los sistemas de suministro transdérmico también pueden involucrar la incorporación de compuestos portadores altamente solubles en lípidos tales como dimetil sulfóxido (DMSO) , para facilitar la penetración de la piel. Otros ejemplos de portadores incluyen lanolina y glicerina. Los fármacos vasodilatadores para uso transmucosal, incluyendo el suministro de la mucosa vaginal, transdérmica, intranasal o rectal pueden modificarse químicamente por métodos bien conocidos en la técnica para mejorar su solubilidad en lípidos y así su capacidad para penetrar las superficies de la piel o la mucosa. Los supositorios rectales y vaginales son bien conocidos en la técnica y son también útiles en la práctica de la presente invención. Ejemplos de supositorios comprenden un fármaco vasodilatador combinado con glicerina, monopalmitato de glicerol, glicerol, monoestearato, aceite de semilla de palma hidrogenado y ácidos grados. Otro ejemplo de formulación de supositorio incluye palmitato de ascorbilo, dióxido de silicio, cera blanca, y manteca de cacao en combinación con una cantidad efectiva de unos fármacos vasodilatores. La presente invención se dirige también al uso de rociadores nasales para la administración de lo$ vasodilatores . Ejemplos de formulaciones de rociador nasal comprenden una solución de fármaco vasodilatador en solución salina fisiológica u otros líquidos portadores farmacéuticamente adecuados. Las bombas de compresión para rociadores nasales son también bien conocidas en la técnica y pueden calibrarse para suministrar una dosis predeterminada de la solución vasodilatadora. Los ejemplos indicados posteriormente pretenden ser ilustrativos de la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención como se dispone en las reivindicaciones anexas. La invención se ilustra en los siguientes ejemplos con referencia a la fentolamina como un vasodilatador, y en particular, con referencia al mesilato de fentolamina. La fentolamina puede existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, por ejemplo hemi-hidratos . En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares son equivalentes a las formas no solvatadas para propósitos de la invención. La fentolamina puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de las sales son los ácidos hidrohamicos tales como clorhídrico y bromihídrico; así como otros ácidos tales como sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico, toluensulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos conocidos por aquellos expertos en la técnica Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse al tratar la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, bicarbonato de amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren algo de sus formas de sales respectivas en algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero las sales son de otra forma equivalentes a su forma de base libre respectiva para propósitos de esta invención. La fentolamina también puede formar formas polimorfas cristalinas o formas cristalinas de las mismas usando procedimientos de cristalización adecuados o convencionales . El Ejemplo 1 describe el efecto del mesilato de fentolamina administrado transmucosalmente sobre la velocidad arterial del pene. Los Ejemplos 2 y 3 describen el efecto del mesilato de fentolamina administrado bucalmente sobre la capacidad eréctil en hombres impotentes. El Ejemplo 4 describe el uso de una variedad de vasodilatores en la práctica de la presente invención. El Ejemplo 5 comprende la práctica de la presente invención para modular la respuesta eréctil en hembras.

EJEMPLO 1 EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN TRANSMUCOSAL DE MESILATO DE FENTOLAMINA SOBRE LA VELOCIDAD ARTERIAL DEL PENE Para valorar si el mesilato de fentolamina administrado bucalmente podría o no alterar el flujo sanguíneo arterial en el pene, se midió la velocidad arterial del pene cerca de la base de la rama derecha de la arteria dorsal del pene por velocimetría de ultrasonido doppler usando un Diasonics 400 DRF (Diasonics, Milpitas, CA) . Se mantuvo la calibración, incidencia del rayo doppler, y corrección del ángulo para lograr lecturas de velocidad máxima en cada sujeto. Se seleccionó la arteria dorsal para medición debido a que era más accesible que la arteria del cuerpo cavernoso. Las velocidades se midieron antes de la administración transmucosal (bucal) de mesilato de fentolamina (20 mg) y a 5, 15, 45 y 60 minutos después de la administración del fármaco. La velocidad inicial media fue 10.4 cm/seg. Los datos mostrados en la Figura 1 muestran el porcentaje de aumento en la velocidad de la arteria del pene versus el tiempo después de la administración del mesilato de fentolamina y representa la media de lecturas por triplicado en seis sujetos impotentes. Los resultados muestran que, dentro de los cinco minutos de la colocación de la tableta entre el carrillo y la encía, la velocidad arterial subió más del 50% por arriba de la velocidad de la línea base. Dentro de los 25 minutos, la velocidad arterial alcanzó un pico a más de 100% por arriba de la velocidad de la línea base después de lo cual la velocidad comenzó a caer, alcanzando los niveles de pretratamiento después de 1 hora. Se muestra así que la administración bucal de 20 mg de mesilato de fentolamina proporciona un medio adecuado para alterar rápidamente el flujo sanguíneo de la arteria del pene.

EJEMPLO 2 EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN TRANSMUCOSAL (BUCAL) DEL MESILATO DE FENTOLAMINA SOBRE LA CAPACIDAD ERECTIL DEL MACHO El hecho de que la administración bucal de 20 mg de mesilato de fentolamina como en el Ejemplo 1 resulta en un rápido aumento en la velocidad de la arteria del pene apoya la utilidad de esta ruta de administración de vasodilatadores para mejorar la capacidad eréctil en hombres impotentes. Así, se condujeron por lo tanto estudios para determinar el efecto de la administración transmucosal de mesilato de fentolamina sobre la capacidad eréctil en hombres impotentes. Todos los pacientes incluidos en el estudio se quejaron de una disfunción eréctil que prevenía la penetración vaginal o se caracterizada por una incapacidad para mantener una erección sin eyaculación al inicio de la penetración vaginal. La duración de la impotencia estaba dentro de un rango de 0.5 años hasta 35 años en esta población de pacientes y la duración media era de 3.4 años. Antes de la administración del mesilato de fentolamina o placebo, se tomó un registro médico, se realizó un examen genital, y se determinó el status vascular del pene. El status vascular se determinó midiendo las presiones del cierre sistólico braquial y del pene y calculando un índice braquial del pene (PBI) . El PBI se calculó dividiendo la presión sistólica del pene entre la presión sistólica braquial. Se midieron los tiempos de la cresta pletismográfica (CT) con un pletismógrafo Penilab IV (Parkes, Aloha WA) . El tiempo de la cresta es el tiempo en segundos desde la depresión de la curva de presión sanguínea del pene hasta el siguiente pico. El rango normal de los tiempos de la cresta es de aproximadamente 1 segundo hasta aproximadamente 18 segundos. Un PBI de >0,9 se considera normal mientras que un PBI de <0.6 indica insuficiencia vascular. Para los propósitos de este estudio, los pacientes se identificaron como teniendo vascularidad normal si el PBI y el CT estaban en el rango normal. Los pacientes que tienen „; el CT y PBI en el rango anormal se identificaron comp 7 <• * * * «k teniendo marcada insuficiencia vascular. Los pacientes quft e * tienen un parámetro en el rango anormal se identificaron co o teniendo insuficiencia vascular moderada. La edad y el diagnóstico no fueron generalmente un "* factor de admisión al estudio, aunque los pacientes con edad , extrema o insuficiencia vascular de pene severa se « excluyeron. Los pacientes con causas de impotencia vascular o no específicas se admitieron a la prueba, como lo fueron los pacientes con diabetes mellitus. La edad media de los pacientes fue 57.5 años (rango: 25-74 años). Para probar la gestión del mesilato de fentolamina en la capacidad eréctil, se condujo una prueba ciega individual. A cada paciente se le dieron dos tabletas; una ?*. tableta placebo que comprende lactosa sola, y una segunda tableta de lactosa conteniendo 20 mg de mesilato de fentolamina. Se pidió a los pacientes colocar una tableta entre el carrillo y la encía (bucal) 10-20 minutos antes de intentar el coito. La administración bucal se uso como un paradigma del suministro transmucosal la cual como todas las rutas de suministro útiles en la práctica de la presente invención, resulta en que el fármaco alcanza la vasculatura u objetivo (genitales) antes de pasar a través del hígado. Uno o más días después de usar la primera tableta, los pacientes „ repitieron el proceso con la segunda tableta. A los pacientes. A ~ se les aconsejo no tragar las tabletas o consumir alcohol V antes de usar las tabletas y se les dijo no esperar la \' erección sin la estimulación sexual. A los pacientes se les dijo que cualquier tableta *"«£» ** podría probar ser de beneficio y se les dijo reportar los* •- resultados en términos de erección y penetración vaginal, " erección parcial, o insuficiencia para mantener una erección suficiente para permitir la penetración vaginal. A los ¿ pacientes se les pidió reportar efectos secundarios. Los resultados de este estudio se ilustran en la Tabla 1 q ' '** í»# muestra la edad, status vascular y el efecto del mesílato de fentolamina sobre la capacidad eréctil en hombres impotentes. En las columnas a mano derecha de la Tabla 1, el número 1 indica un reporte de erección y penetración vaginal, 2 indica la insuficiencia reportada para lograr la erección, y 3 indica el reporte de una erección parcial.

TABLA 1 ESTATUS VASCULAR Y LOS EFECTOS DE LA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE FENTANOLA INA SOBRE LA CAPACIDAD ERECTIL DEL PENE EN HOMBRES IMPOTENTES IV) U3 Tabla 1 continuación ? o Tabla 1 continuación Tabla 1 continuación Tabla 1 continuación Tabla 1 continuación ) ttb.

Los datos en la Tabla 1 ilustran que la administración bucal de 20 mg de mesilato de fentolamina resulta en la capacidad eréctil mejorada dentro de los 10 minutos a 20 minutos después de la administración bucal del fármaco. La respuesta se caracterizó por mejorada capacidad eréctil durante la estimulación sexual y así, la respuesta imitó cercanamente la respuesta sexual normal en el . hombre. El hecho de que el efecto del fármaco fue visto dentro de los 10-20 minutos después de la administración individual puede caracterizarse como una respuesta que ocurre "a solicitud" en que no se requirieron dosis múltiples y/o un largo tiempo de espera antes del comienzo de la mejorada capacidad eréctil. El rápido aumento en la velocidad de la arteria del pene dentro de cinco minutos de la administración del mesilato de fentolamina (como se indica en el Ejemplo 1) sugiere que la mejora en la capacidad eréctil puede ocurrir actualmente más pronto de los 10 minutos después de la administración. El aspecto "a solicitud" del método de la presente invención permite una propuesta más natural y más' espontánea para hacer el coito y elimina la necesidad de dosis múltiples, y así, reduce la frecuencia de efectos secundarios indeseables. Aunque se usó una dosis de 20 mg de mesilato de fentolamina en el estudio actual, dosis de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 80 mg de mesilato de fentolamina están dentro del alcance de la presente invención puesto que la responsividad individual al fármaco puede variar por ejemplo sobre la base del peso corporal total y el grado de insuficiencia vascular. Los datos dispuestos en la Tabla 1 se analizaron individualmente para determinar si el status vascular de los pacientes tenía algún valor predictivo con respecto a la eficacia del mesilato de fentolamina para mejorar la capacidad eréctil en pacientes impotentes. El análisis mostró que de 16 pacientes totales con status vascular normal, siete fueron exitosamente tratados con mesilato de fentolamina, seis fallaron en responder, y tres lograron erección parcial. De los 49 pacientes con insuficiencia vascular, quince tuvieron éxito en lograr suficiente erección para la penetración vaginal, mientras que 29 fallaron. Cinco pacientes con insuficiencia vascular lograron erección parcial. Los efectos secundarios vistos en este estudio fueron muy infrecuentes e incluyen nariz obstruida (6%) languidez o mareo (2.3%) (aliviado al acostarse durante los 10-15 minutos) y vomito 0.05%.

EJEMPLO 3 EFECTO DEL MESILATO DE FENTOLAMINA BUCAL Y LA IMPOTENCIA DE DIVERSAS ETIOLOGÍAS Otro estudio ciego individual se condujo en hombres con disfunción eréctil de diversas etiologías para valorar ' sSt& 37 adicionalmente la eficacia de la fentolamina administrada bucalmente para aminorar la disfunción eréctil. Una población mezclada de hombres con disfunción eréctil de diversas etiologías se les dio 3 tiras de papel filtro impregnadas con 20 mg de mesilato de fentolamina y 3 tiras de placebo. A los pacientes no se les dijo que tiras contenían el fármaco y que tiras eran placebo. Se les dijo a los pacientes colocar una tira de papel filtro entre el carrillo y la encía de 10 minutos a 20 minutos antes de los intentos para lograr la erección. El tratamiento se considera exitoso si se logró una erección suficiente para efectuar la penetración vaginal. Los resultados se muestran en la Tabla 2. TABLA 2 * Antes de inscribirse en este estudio, los pacientes Nos. 7-11 estaban en un programa de auto-inyección intracavernosa usando 20 µg de PGE-1 con perfecta eficacia. Estos pacientes también sufrían de enfermedad cardiovascular severa. 1 = erección y penetración vaginal 2 = insuficiente erección para la penetración vaginal Los resultados de este estudio establecen que el mesilato de fentolamina (20 mg) administrado bucalmente mejoró la capacidad eréctil en 36% de los pacientes que informan (excluyendo un total de dos respondedores placebos) .

Los resultados fueron más pronunciados en pacientes con un. diagnóstico de impotencia psicogénica en donde 5 de f> pacientes aportan haber logrado una erección suficiente para penetración vaginal. De aquellos pacientes diagnosticados como teniendo impotencia arteriogénica 3 de 7 pacientes, mostraron mejorada capacidad eréctil, con uno de estos pacientes respondiendo también al placebo. Dos de tres pacientes diagnosticados como teniendo impotencia* arteriogénica/psicogénica combinada mostraron mejorada capacidad eréctil, con uno de estos pacientes respondiendo también al placebo. De los 5 pacientes en los cuales la auto- inyección de PGE-1 había mostrado perfecta eficacia, ninguno mostró mejoría en la capacidad eréctil con el mesilato de fentolamina administrado bucalmente. Estos resultados, cuando se combinen con aquellos dispuestos en el Ejemplo 2, indican que los vasodilatadores tales como el mesilato de fentolamina cuando se administran por medio de una ruta de administración transmucosal son efectivos para mejorar el comienzo de la capacidad eréctil en un porcentaje significativo de hombres impotentes y más particularmente en hombres con impotencia psicogénica, arteriogénica o psicogénica/arteriogénica combinada, la subpoblación de pacientes comprendiendo la mayoría de casos de impotencia en machos. Al mismo tiempo que es útil en el tratamiento de la alterarse la capacidad eréctil. Una manifestación de esta = declinación en la capacidad eréctil es que el ángulo de erección subtendido por la superficie dorsal del pene erecto ^ _, y el abdomen (ángulos eréctiles) aumenta con la edad. El método de la presente invención, proporciona un medio para mejorar la capacidad eréctil en hombres no impotentes aumentando el flujo sanguíneo al pene, y minimizando con eso el ángulo eréctil. También debe notarse que las tiras de papel filtro impregnadas con mesilato de fentolamina pierden su potencia después de varios meses de almacenamiento a temperatur ambiente en una bolsa de papel. ? ^' EJEMPLO 4 AGENTES VASOACTIVOS ÚTILES PARA MODULAR LA RESPUESTA SEXUAL HUMANA Un número de otros agentes vasoactivos puede usarse en la práctica de la presente invención con base en su eficacia demostrada como vasodilatadores. Los fármacos vasodilatadores útiles incluyen aquellos generalmente clasificados como antagonistas a-adrenérgicos, aminas simpatomiméticas y aquellos agentes que presentan relajación directa del músculo liso vascular. Ejemplos de antagonistas a-adrenérgicos incluyen clorhidrato de fentolamina, mesilato de fentolamina, fenoxibenzamina, tolazolina, dibenamina, yombina, y otros. El mesilato de fentolamina se prefiere en la práctica de la presente invención. Un ejemplo de amina simpatomimética contemplada para uso en el método de la presente invención es nilidrina aunque otras aminas simpatomiméticas tienen actividad vasodilatadora también están comprendidas por la invención. El ácido nicotínico (o alcohol nicotinilo) tiene una actividad vasodilatadora directa que el útil en la práctica de la presente invención. La papaverina es también relajante no específico del músculo liso que tiene actividad vasodilatadora y ha sido usado para tratar la impotencia de machos por la inyección directa dentro del cuerpo cavernoso sola o en combinación con otros fármacos tales como fentolamina. Los nitratos orgánicos tales como nitroglicerina y nitrato de amilo también tienen actividad vasodilatadora pronunciada en virtud de su capacidad para relajar el músculo liso vascular. Otros fármacos vasoactivos de uso en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a timoxamina, imipramina, verapamil, naftidrofurilo, isoxsuprina y otros.

En la práctica de la presente invención, estos agentes vasoactivos se administran transmucosalmente incluyendo rutas de administración de la mucosa vaginal, intranasal, transdérmica o rectal tales que el agente alcanza 5 su sitio de acción antes de entrar la circulación de la vena porta. Las dosis apropiadas de todos los agentes vasoactivos para cada ruta de administración se determinan fácilmente por aquellos con experiencia común en la técnica. 0 A manera de ilustración, para determinar la dosis apropiada de cada no de los agentes vasodilatadores de la presente invención, alguien con experiencia común en la técnica puede usar como un punto inicial, la dosificación publicada del vasodilatador. Las dosis orales normales para los 5 vasodilatadores comercialmente disponibles pueden encontrarse en el Physician's Desk Reference publicado anualmente por Medical Economic Data, Montvale New Jersey, y en la literatura médica disponible. A manera de ejemplo, el clorhidrato de papaverina 0 oral Pavabid® está disponible a partir de Marión Merrell Dow y se administra normalmente a 150 mg cada 12 horas para lograr sus efectos vasodilatadores. La dosis oral de Calón® (clorhidrato de verapamil) disponible a partir de Searle se determina titulando al 5 paciente individual con 120 mg hasta aproximadamente 240 mg de fármaco cada 12 horas, dependiendo de la dosis específidt de la respuesta del paciente individual al fármaco. El clorhidrato de yombina disponible como Daytohimbin® (Dayton Pharmaceuticals) , Yocon® (PalísadeS Pharmaceuticals) y Yohimex® (Kramer) se administran oralmente como 5.4 mg tres veces al día. El clorhidrato de imipramina está disponible como Tofranil® a partir de Geigy y se administra oralmente 4 veces al día para una dosis total que varía de 50 mg hasta aproximadamente 150 mg por día. El pamoato de imipramina, también disponible a partir de Geigy se administra en dosis de mantenimiento oral de 150 mg/día. Usando las dosificaciones orales establecidas como puntos iniciales, la dosificación óptima para la ruta específica de administración puede determinarse midiendo el flujo sanguíneo arterial de línea base en la circulación genital del paciente antes de la administración del fármaco usando un velocímetro de ultrasonido doppler como se describe en el Ejemplo 1. Otros métodos tales como termografía, pletismografía, métodos radiométricos o escintigráficos, y otros métodos bien conocidos en la técnica también pueden utilizarse para valorar el flujo sanguíneo en los genitales. Habiendo descrito el flujo sanguíneo de línea base, pueden administrarse diversas dosificaciones de los vasodilatadores respectivos por las rutas de administración abarcadas por la presente invención y cuyo efecto en el flujo sanguíneo puede medirse. La magnitud del aumento en el flujo sanguíneo para modular o mejorar la respuesta sexual en humanos puede variar 5 de individuo a individuo, pero se determina fácilmente como se describe posteriormente. Además, los pacientes individuales pueden titularse con diversas dosificaciones de los vasodilatadores respectivos hasta que la dosificación óptima se determine. 10 Los estudios de flujo vascular también pueden acoplarse con valoraciones de responsividad sexual como se evidencia por la mejora de la capacidad eréctil en respuesta a la estimulación sexual.

EJEMPLO 5 MODULACIÓN DE LA RESPUESTA SEXUAL FEMENINA Como se discutió anteriormente, existen semejanzas notables entre la anatomía vascular de los genitales del macho y la hembra y en la respuesta eréctil facilitada por esta vasculatura. En los machos y hembras, la respuesta eréctil ocurre cuando ba o la estimulación física o psicológica, el flujo sanguíneo a los genitales se aumenta en virtud del relajamiento de los músculos lisos en las arterias que sirven a los genitales. 25 Los métodos de la presente invención pueden usarse para mejorar o aumentar la respuesta eréctil en mujeres cuya respuesta sexual está disminuida como se evidencia por la capacidad disminuida para producir suficiente lubricación vaginal para facilitar la penetración confortable del pene y 5 por otros síntomas de responsibilidad sexual disminuida que pueden correlacionarse con la respuesta eréctil. Como en el caso de la respuesta sexual del macho, en la ausencia de cualquier disfunción clínicamente diagnosticada en la respuesta eréctil femenina, los métodos de la presente invención pueden usarse para aumentar la respuesta normal sexual femenina. El aspecto "a solicitud" de la presente invención permitirá una respuesta más rápida a la estimulación sexual junto con la sensación elevada asociada con la excitación y las etapas de meseta de la respuesta- 15 sexual femenina en virtud del flujo sanguíneo aumentado a los genitales . En la práctica, el aumento de la respuesta sexual femenina usando los métodos de la presente invención se lleva a cabo en forma muy parecida a aquella descrita en los Ejemplos 2 y 3. Una dosis vasodilatadora efectiva de un agente vasodilatador se administra a una mujer por medio de las rutas de administración transmucosal, incluyendo pero no limitado a, a través de la mucosa vaginal, transdérmica, vasodilatador particular pueden determinarse fácilmente usando los métodos descritos en el Ejemplo 4. Los ejemplos de los vasodilatadores útiles en la práctica de la presente invención se disponen en el Ejemplo 4 e incluyen aquellos generalmente clasificados como antagonistas a-adrenérgicos, amina simpatomimética y aquellos agentes que presentan relajación directa del músculo liso vascular. La respuesta femenina puede medirse usando métodos descritos en Masters, W.H. and Johnson, V.E., Human Sexual Response, Little, Brown and Co., Boston (1966) que se incorporan en la presente para referencia. Los métodos para medir el flujo sanguíneo, incluyendo la velocimetría ultrasónica doppler, termografía usando por ejemplo un transductor de flujo sanguíneo exotérmico, métodos radioescintigráficos, fotopletismografía pueden usarse así como otros métodos bien conocidos en la técnica. Además, la medición de la contracción del tercio distal como es característico de la fase de meseta de la respuesta sexual femenina de la vagina puede medirse usando métodos y equipo bien conocidos en la técnica incluyendo pero no limitados a medidores de tensión u otros dispositivos para medir la contracción muscular o tensión del músculo. Además, la respuesta sexual aumentada puede medirse en una forma más subjetiva pidiendo simplemente al sujeto femenino describir cualquier cambio en la sensación inducida por la administración del vasodilatador por los métodos de la presente invención. Los controles de placebo apropiados también deben conducirse para determinar si la gestión es directamente atribuible o no a la administración del vasodilatador. Una modalidad preferida de la presente invención involucra la administración transmucosal de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 150 mg de mesilato de fentolamina, de preferencia de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 100 mg de mesilato de fentolamma, de mayor preferencia de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 80 mg de mesilato de fentolamina, y de mayor preferencia de 40 mg de mesilato de fentolamina de aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 1 hora antes de, y en preparación para, el coito. De preferencia, la cantidad de agente vasodilatador usado en la práctica de la invención para la mejora de la respuesta sexual femenina es efectiva para mejorar la respuesta sexual desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 1 hora después de la administración. De mayor preferencia, la cantidad de agente vasodilatador usado es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina desde aproximadamente 5 minutos hasta aproximadamente 45 minutos después de la administración. También es preferible que la cantidad del agente vasodilatador usado sea efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina desde aproximadamente minutos hasta aproximadamente 30 minutos después de la administración. Otros agentes vasodilatadores y otras rutas de administración incluidas dentro del alcance de la presente invención se contemplan también. 5 Un método actualmente preferido de la administración transmucosal es por supositorios vaginales. Los supositorios vaginales son bien conocidos en la técnica y están disponibles en una diversidad de formas físicas. Las mas comúnmente conocidas son los supositorios o dispositivos intrauterinos que son globulares u oviformes y pesan aproximadamente 5 g cada uno. Más recientemente, se han vuelto disponibles cremas, geles o líquidos que se apartan del concepto clásico de supositorios y son útiles en la práctica de la presente invención. Las composiciones para administración vaginal también pueden suministrarse como tabletas vaginales, o insertos preparados por la encapsulación en gelatina suave. Adicionalmente, las composiciones para administración vaginal pueden prepararse como soluciones que se liofilizan después. Cuando se agrega agua a las soluciones liofilizadas antes de la administración, las soluciones liofilizadas proporcionan un medio efectivo de administración. Todas estas formas físicas se contemplan. Un ejemplo de supositorio vaginal contiene una mezcla de aproximadamente 86% de polietilenglicol 1000 NF, % de polietilenglicol 3350 NF y 4% de mesilato de fentolamina. El supositorio vaginal resultante proporciona un vehículo efectivo para suministrar una dosis de mesilato de fentolamina a través de la mucosa vaginal. Un ejemplo de inserto de tableta de mesilato de fentolamina de 40 mg contiene una mezcla de aproximadamente 61% de celulosa microcristalina, NF; 30% de aceite vegetal hidrogenado, NF, 4% de croscarmelosa sódica, NF, 4% de mesilato de fentolamina; 0.5% de estearato de magnesio, NF; y .04% de dióxido de silicio coloidal. La mezcla se prensa en una forma de tableta y los insertos de tableta resultantes se encapsulan después en gelatina suave por métodos comúnmente conocidos en la técnica. El inserto encapsulado se administra después a una mujer a través de la mucosa vaginal. Un ejemplo de gel vaginal para la administración de la presente invención incluye una mezcla de aproximadamente 75% de agua, 15% de glicerina, 7% de mesilato de fentolamina y menos de 1% de hidroxietilcelulosa, metilparabeno y glucono-d-lactona. El gel vaginal resultante proporciona un vehículo efectivo para suministrar una dosis de mesilato de fentolamina a través de la mucosa vaginal. Un ejemplo de solución para liofilización incluye mesilato de fentolamina, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, manitol y estearato de magnesio. Después de la liofilización, se agrega agua para rehidratar antes de administrarlo a una mujer a través de la mucosa vaginal. Otro ejemplo de solución comprende una mezcla aproximadamente 83% de agua potable, 13% de mesilato de fentolamina y 4% de D-manitol. La solución resultante proporciona otro vehículo efectivo para suministrar una dosis de mesilato de fentolamina a través de la mucosa vaginal. También se incluyen formulaciones adicionales de supositorio, gel, crema, solución o inserto dentro del alcance de la presente invención. Aunque esta invención se ha descrito a manera de modalidades preferidas, los ejemplos dispuestos en la presente no pretenden limitar el alcance de la invención que contempla el uso de cualquier fármaco vasodilatador farmacológico capaz de absorberse dentro de la circulación sistémica durante la administración del fármaco por medio de las rutas de administración transmucosales, incluyendo la mucosa vaginal, transdérmica, intranasal o rectal.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para modular la respuesta sexual en un humano administrando un agente vasodilatador a la circulación # sanguínea en una cantidad efectiva para aumentar el flujo sanguíneo a los genitales, comprendiendo la mejora modular la respuesta sexual a solicitud por la administración transmucosal de una cantidad efectiva del agente.
2. La mejora de la reivindicación 1, en donde el agente vasodilatador se selecciona a partir del grupo que consiste de fentolamina, mesilato de fentolamina, clorhidrato de fentolamina, apomorfina, fenoxibenzamina, nitroglicerina, timoxamina, alcohol nicotinilo, imipramina, verapamil, isoxsuprina, naftidrofurilo, tolazolina y papaverina.
3. La mejora de la reivindicación 1 ó 2, en donde la ruta de administración es a través de la mucosa vaginal.
4. La mejora de la reivindicación 1 ó 2, en donde : el agente administrado se selecciona a partir del grupo que consiste de fentolamina, mesilato de fentolamina y clorhidrato de fentolamina.
5. La mejora de la reivindicación 3, en donde el agente administrado se selecciona a partir del grupo que consiste de fentolamina, mesilato de fentolamina y clorhidrato de fentolamina.
6. La mejora de la reivindicación 4, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg.
7. La mejora de la reivindicación 5, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg.
8. La mejora de la reivindicación 4, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 100 mg.
9. La mejora de la reivindicación 5, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 100 mg.
10. La mejora de la reivindicación 4, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 80 mg.
11. La mejora de la reivindicación 5, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 80 mg.
12. La mejora de la reivindicación 4, en donde la cantidad administrada es de 40 mg.
13. La mejora de la reivindicación 5, en donde la cantidad administrada es de 40 mg.
14. La mejora de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-13 en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora después de la administración.
15. La mejora de la reivindicación 3, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 1 minuto ß. aproximadamente 1 hora después de la administración.
16. La mejora de la reivindicación 4, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora después de la administración.
17. La mejora de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-13 en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos después de la administración.
18. La mejora de la reivindicación 3, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos después de la administración.
19. La mejora de la reivindicación 4, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos después de la administración.
20. La mejora de la reivindicación 1, 2 y 5-13 en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la administración.
21. La mejora de la reivindicación 3, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la administración.
22. La mejora de la reivindicación 4, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la administración.
23. La mejora de cualquiera de las reivindicaciones 5-13, 15, 16, 18, 19, 21 ó 22, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
24. La mejora de la reivindicación 3, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
25. La mejora de la reivindicación 4, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
26. La mejora de la reivindicación 14, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
27. La mejora de la reivindicación 17, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
28. La mejora de la reivindicación 20, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
29. La mejora de cualquiera de las reivindicaciones 5-13, 15, 16, 18, 19, 21 ó 22 en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
30. La mejora de la reivindicación 3, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
31. La mejora de la reivindicación 4, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
32. La mejora de la reivindicación 14, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
33. La mejora de la reivindicación 17, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
34. La mejora de la reivindicación 20, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
35. La mejora de cualquiera de las reivindicaciones 5-13, 15, 16, 18, 19, 21 ó 22 en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
36. La mejora de la reivindicación 3, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
37. La mejora de la reivindicación 4, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
38. La mejora de la reivindicación 14, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
39. La mejora de la reivindicación 17, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
40. La mejora de la reivindicación 20, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
41. La mejora de cualquiera de las reivindicaciones 5-13, 15, 16, 18, 19, 21 ó 22 en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
42. La mejora de la reivindicación 3, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
43. La mejora de la reivindicación 4, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
44. La mejora de la reivindicación 14, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
45. La mejora de la reivindicación 17, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
46. La mejora de la reivindicación 20, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
47. La mejora de la reivindicación 41, en donde el gel comprende de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 50 mg de mesilato de fentolamina.
48. La mejora de cualquiera de las reivindicaciones 42-46, en donde el gel comprende de aproximadamente 30 g hasta aproximadamente 50 mg de mesilato de fentolamina.
49. La mejora de la reivindicación 47, en donde el gel comprende 40 mg de mesilato de fentolamina.
50. La mejora de la reivindicación 48, en donde el i^i«..J>?^J.<É>?^w.jdttMfaMMUt .^.^. ^^ ..._^»^^i* a?JL~t.*M....«^.^.Á&ia gel comprende 40 mg de mesilato de fentolamina.
51. Un método para la fabricación de un medicamento para modular la respuesta sexual en un humano administrando un agente vasodilatador a la circulación sanguínea en una cantidad efectiva para aumentar el flujo sanguíneo a los genitales, comprendiendo el método modular la respuesta1 * sexual a solicitud por la administración transmucosal de una cantidad efectiva del agente.
52. El método de la reivindicación 18, en donde el agente vasodilatador se selecciona a partir del grupo que consiste de fentolamina, mesilato de fentolamina, clorhidrato de fentolamina, apomorfina, fenoxibenzamina, nitroglicerina, timoxamina, alcohol nicotinilo, imipramina, verapamil, isoxsuprina, naftidrofurilo, tolazolina y papaverina.
53. El método de la reivindicación 51 ó 52, en donde la ruta de administración es a través de la mucosa vaginal .
54. El método de la reivindicación 51 ó 52, en donde el agente administrado se selecciona a partir del grupo que consiste de fentolamina, mesilato de fentolamina y clorhidrato de fentolamina.
55. El método de la reivindicación 53, en donde el agente administrado se selecciona a partir del grupo que consiste de fentolamina, mesilato de fentolamina y clorhidrato de fentolamma.
56. El método de la reivindicación 54, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg.
57. El método de la reivindicación 55, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg.
58. El método de la reivindicación 54, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 100 mg.
59. El método de la reivindicación 55, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 100 mg.
60. El método de la reivindicación 54, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 80 mg.
61. El método de la reivindicación 55, en donde la cantidad administrada es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 80 mg.
62. El método de la reivindicación 54, en donde la cantidad administrada es de 40 mg.
63. El método de la reivindicación 55, en donde la cantidad administrada es de 40 mg.
64. El método de cualquiera de las reivindicaciones 51, 52 y 55-63 en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora después de s* ? la administración.
65. El método de la reivindicación 53, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta' sexual femenina dentro de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora después de la administración. '
66. El método de la reivindicación 54, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora después de la administración.
67. El método de cualquiera de las reivindicaciones 51, 52 y 55-63 en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos después de la administración.
68. El método de la reivindicación 53, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos después de la administración.
69. El método de la reivindicación 54, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 45 minutos después de la administración.
70. El método de cualquiera de las reivindicaciones 51, 52 y 55-63 en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro d ^- 4 aproximadamente 15 minutos a aproximadamente después de la administración.
71. El método de la reivindicación 53, cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la administración.
72. El método de la reivindicación 54, en donde la cantidad administrada es efectiva para mejorar la respuesta sexual femenina dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos después de la administración.
73. El método de cualquiera de las reivindicaciones 55-63, 65, 66, 68, 69, 71 ó 72, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
74. El método de la reivindicación 53, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
75. El método de la reivindicación 54, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
76. El método de la reivindicación 64, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
77. El método de la reivindicación 67, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
78. El método de la reivindicación 70, en donde la administración está en la forma de un supositorio vaginal.
79. El método de cualquiera de las reivindicaciones 55-63, 65, 66, 68, 69, 71 ó 72 en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
80. El método de la reivindicación 53, en donde administración está en la forma de un inserto de tableta.
81. El método de la reivindicación 54, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
82. El método de la reivindicación 64, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
83. El método de la reivindicación 67, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
84. El método de la reivindicación 70, en donde la administración está en la forma de un inserto de tableta.
85. El método de cualquiera de las reivindicaciones 55-63, 65, 66, 68, 69, 71 ó 72 en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
86. El método de la reivindicación 53, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
87. El método de la reivindicación 54, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
88. El método de la reivindicación 64, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
89. El método de la reivindicación 67, en donde la administración está en la forma de una solución liofilizada rehidratada.
90. El método de la reivindicación 70, administración está en la forma de una solución 5 rehidratada.
91. El método de cualquiera de las reivindicaciones 55-63, 65, 66, 68, 69, 71 ó 72 en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
92. El método de la reivindicación 53, en donde la 10 administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
93. El método de la reivindicación 54, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
94. El método de la reivindicación 64, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal. 15
95. El método de la reivindicación 67, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
96. El método de la reivindicación 70, en donde la administración está en la forma de un gel o crema vaginal.
97. El método de la reivindicación 91, en donde el 20 gel comprende de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 50 mg de mesilato de fentolamina.
98. El método de cualquiera de las reivindicaciones 92-96, en donde el gel comprende de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 50 mg de mesilato de fentolamina. 25
99. El método de la reivindicación 97, en donde el gel comprende 40 mg de mesilato de fentolamina.
100. El método de la reivindicación 98, en donde gel comprende 40 mg de mesilato de fentolamina. "Y ~X . </