CN1374861A - 调节人的性反应的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通过以透过粘膜,包括但不限于经由阴道粘膜,透皮,鼻内或直肠等给药途径,向人的循环系统施用血管扩张剂来调节人的性反应的改进方法。

Description

调节人的性反应的方法

发明领域

本申请涉及通过以透过粘膜，包括但不限于经由阴道粘膜，透皮，鼻内或直肠等给药途径，向人的循环系统施用血管扩张剂来调节人的性反应的改进方法。

发明背景

男人和女人的性反应都起自于心理、激素和其它生理影响的复杂相互作用。人类性响应中男人和女人共有的一个重要方面是勃起反应，这种反应本身是自主神经系统、内分泌系统和循环系统之间相互作用的结果。

勃起反应的失败在男性中最为常见，称之为阳萎。阳萎是男性无能力实现或坚持足以穿入阴道和性交的阴茎勃起。已采用过许多方法试图治疗阳萎。这些方法包括使用内植和外植的阴茎假体(例如见Zumanowsky的美国专利5,065,744)。还使用了各式各样的药物和用药方法试图治疗阳萎。例如，Stürmer的美国专利3,943,246提出通过颊服和口服日剂量300-1500国际单位(I.U.)的催产素或者日服分剂量为150-250I.U.的去氨催产素治疗男性的阳萎。该专利提出，每日三次颊服100I.U.并进行14天使16名被治疗的患者中12名的勃起不能有了改进。

Nestor等人的美国专利4,530,920提出，服用促黄体素释放激素激动剂的九肽和十肽类似物可能对诱发或增强性行为或者治疗阳萎或性感缺失有用。Nestor等人提出了服用该类似物的许多途径，包括经颊、舌下、口服、非胃肠道(包括皮下、肌内和静脉内施药)、经直肠、阴道及其它途径。

Grunwell等人的美国专利4,139,617提出经颊和其它途径施用19-氧化的雄-5-烯，以便通过内分泌调制增强人的性欲。

Anderson等人的美国专利4,863,911提出用一种可生物氧化的并透过血脑屏障的雌激素衍生物来治疗哺乳动物的性功能障碍。Anderson等人的发明的目的之一是治疗雄性的“心理性阳萎”。试验结果表明，该研究中使用的药物在阉割的大鼠中激发了交配行为、插入和交配潜在因素。

一些出版物曾提出使用各种血管扩张剂治疗男性阳萎。使用血管扩张剂治疗阳萎的想法被立即付诸行动，因为注意到阳萎病例中血管病因者占很大百分数，即，起因于血管不足。

1989年1月31日授予Voss等人的美国专利4,801,587提出使用含血管扩张剂和载体的膏剂局部施用于阳萎患者的阴茎。Voss等人的专利还描述了将这样一种膏剂用导管施加到阴茎的尿道中，以及向阴茎的皮肤上施加血管扩张剂的多步治疗方案。此外，Voss等人提出手术去除阴茎海绵体周围的一部分纤维鞘，以便促进含血管扩张剂的膏剂透入海绵体。Voss等人建议使用的血管扩张剂包括罂粟碱、肼屈嗪、硝普钠、苯氧基苄胺和酚妥拉明。但是，Voss等人的专利没有提供关于所提议的治疗方法的实际效力或对这种治疗的响应本质的信息。

Latorre的美国专利4,127,118描述了使用注射器和一个或多个皮下注射针头将血管扩张药直接注射到阴茎海绵体和尿道海绵体中治疗男性阳萎。更具体地说，Latorre的专利提出阴茎海绵体内和尿道海绵体内注射拟交感神经胺类(如盐酸布酚宁)、肾上腺素能阻断剂(如盐酸妥拉唑林)和直接作用的血管扩张药(如盐酸苯氧丙酚胺和吡啶甲醇)。

Brindley，G.S.(英国药理学杂志(Br.J.Pharmac.)87：495-500，1986)指出，在用皮下注射针头直接注射到阴茎海绵体中时，一些平滑肌松弛药，包括苯氧基苄胺、酚妥拉明、莫西赛利、丙咪嗪、维拉帕米、罂粟碱和萘呋胺酯，引起勃起。这项研究指出，注射“适当剂量苯氧基苄胺或罂粟碱引起持续几小时的不疲软的勃起”。注射所研究的其它药物引起持续约11分至6.5小时的勃起。Zorgniotti等人在泌尿学杂志(J.Urol.)133：39-41(1985)中证实，海绵体内注射罂粟碱和酚妥拉明的组合物能使阳萎患者产生勃起。类似地，Althof等人在性与婚姻疗法杂志(J.Sex Marital Ther.)17(2)：101-112(1991)中报道，海绵体内注射盐酸罂粟碱和甲磺酸酚妥拉明在约84％的受注射患者中改善了勃起能力。但是，在该项研究中退出率为57％，有26％的患者产生了纤维化结，30％的患者出现肝功能值异常，19％的患者发生阴茎异常勃起。

描述用皮下注射针头在海绵体内注射药物以治疗阳萎的其它研究包括：Brindley，生理学杂志(J.Physiol.)342：24P(1983)；Brindley，英国精神病学杂志(Br.J.Psychiatr.)，143：312-337(1983)；Virag，柳叶刀(Lancet)ii：978(1982)；以及Virag等，血管学(Angiology)，35：79-87(1984)。

虽然海绵体内注射可能对诱发阳萎男性的勃起有效，但该技术有许多缺点。明显的缺点包括疼痛、感染的危险、不便和干扰性行为的自发性。阴茎异常勃起(持续很久和其它的疼痛的勃起)也是使用注射法时的潜在问题。例如见Brindley(1986)。在某些海绵体内注射的情形中产生的另一问题是阴茎内形成纤维化损伤。例如见Corriere等，泌尿学杂志(J.Urol.)，140：615-617(1988)，和Larsen等，泌尿学杂志(J.Urol.)，137：292-293(1987)。

酚妥拉明已显示出在海绵体内注射时能诱发勃起，它也曾作为口服给药的试验对象，试验其对于患有非特异性勃起不足的男性的作用(Gwinup，内科学纪事(Ann.Int.Med.)，1988年7月15日，162-163)。在该研究中，16名患者口服安慰剂或50mg剂量的酚妥拉明。16名患者中的11人(包括3名用安慰剂处理的患者)在为试图性交等待1.5小时后，变得阴茎胀大，对性刺激反应更强，以及能实现足以穿入阴道的勃起。

Sonda等人在性与婚姻疗法杂志(J.Sex & Marital Ther.)16(1)：15-21(年)中报道，服用育亨宾在38％的受治疗的阳萎患者中产生勃起能力自觉改善，但只有5％受治疗的患者完全满意。

对本发明背景有意义的是Stanley等人的美国专利4,885,173的公开内容，该专利提出使用据说会促进药物经由口腔、咽和食管的粘膜组织被吸收的棒糖，非侵害性地服用具有心血管或肾血管活性的药物的方法。Stanley等的专利提出，很多用棒糖服用的药物可以改善心血管功能，这包括显示直接扩张血管作用的药物、钙通道阻断剂、β-肾上腺能阻断剂、5-羟色胺受体阻断剂、心绞痛阻断剂、其它抗高血压药、强心剂和改善肾血管功能的药物。

Rubin的美国专利5,059,603描述了和合适的载体化合物一起对阴茎局部施用苯氧丙酚胺和咖啡因，以及硝酸甘油和咖啡因，用于治疗阳萎。

本领域仍然需要调节人的性反应，特别是增强阳萎患者勃起能力的有效方法。最好是，这些方法简单和使用方便，不需要持久的服药方案或者多次服药才达到所希望的效果，它应当是非侵害性的，并且一有需要和作为对正常性刺激的响应，能迅速和可预测地产生勃起。

发明概要

本发明提供了改进的调节人类性反应的方法，其作法是向循环系统施用能增加流向生殖器血液的有效量的血管扩张剂。根据本发明，通过以选自经粘膜，包括阴道粘膜，透皮、鼻内和直肠的一种途径施用扩张血管有效量的药物，即时见效地提供对男性和女性性反应的调节。可用于本发明中的血管扩张剂包括但不限于：酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、阿朴吗啡、苯氧基苄胺、育亨宾、有机硝酸酯(如硝酸甘油)、莫西赛利、丙咪嗪、维拉帕米、苯氧丙酚胺、萘呋胺酯、妥拉唑林和罂粟碱。目前优选的药物是甲磺酸酚妥拉明。目前优选的用药途径是透过粘膜、尤其是透过阴道粘膜给药。

本发明特别是涉及通过施用能增加流向阴茎血液流量的有效量的血管扩张剂来治疗男性阳萎的改进方法，其中通过以选自透过粘膜、透皮、鼻内和直肠的一种给药途径施用药物，使其可以具有即时生效的勃起能力。

优选的是，在实施用于治疗男性阳萎的本发明中使用的血管扩张剂的数量能在药物服用后约1-60分钟内改善勃起能力。

本发明还特别涉及通过透粘膜(包括阴道粘膜)、透皮、鼻内或直肠施用有效量的血管扩张剂，一有需要能即时调节女性性反应的兴奋期和平台期的方法。一种对于女性优选的透粘膜施药的方式是向本领域众所周知的阴道栓剂中加入有效量的血管扩张剂。

其它优选的实施方案包括但不限于，通过施用有效量的血管扩张剂改善女性的性反应。血管扩张剂可以使用霜剂、凝胶剂、插入片和溶液剂经粘膜给药。

本发明的方法因为对男性和女性性反应均有调节能力，故也可用于性交的准备。

本发明还涉及使用具有血管扩张活性的药物制造用于经粘膜(包括阴道粘膜)、透皮、鼻内和直肠给药以调节人的性反应的药物。可用于制造该药物的血管扩张药包括但不限于：甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、苯氧基苄胺、育亨宾、有机硝酸酯、莫西赛利、丙咪嗪、维拉帕米、苯氧丙酚胺、萘呋胺酯、妥拉唑林和罂粟碱。

在以下包括所附实施例及权利要求在内的发明详述中，本发明的许多其它优点将显而易见。发明详述

男性和女性的性反应都涉及在男性和女性中产生一定的生理学和解剖学反应的内分泌、神经病学和心理学成分之间的复杂相互作用。

虽然男人和女人之间性反应有明显差异，但性反应的一个共同之处是勃起反应。男性和女性的勃起反应都是对性刺激(机体的、心理的或二者)应答而使生殖器勃起组织充血的结果。

供应勃起组织的血管组织在男性和女性中都相似。具体地说，在男人和女人中通向生殖器勃起组织的动脉循环都起源于自腹部主动脉分支的髂总动脉。髂总动脉分支成髂内动脉和髂外动脉。阴内动脉产生于髂内动脉前干的两个末端分支中较小的一个。在女性中，阴内动脉分支成供应阴唇的会阴表面动脉。阴内动脉还分支成前庭球动脉，它供应阴道前庭球和勃起组织。阴内动脉的另一分支海绵体动脉供应阴蒂的海绵体。阴内动脉的再一分支是阴蒂背动脉，它供应阴蒂的背面，终止于阴蒂头和与男性阴茎包皮相应的阴蒂周围的膜褶中。

在男性中，阴内动脉分支成阴茎背动脉(它自身分支成左和右支动脉)和海绵体动脉，它们均向海绵体供血。阴茎背动脉与女性中的阴蒂背动脉相似，而男性中的海绵体动脉与女性中的同名动脉相似。

男性的勃起反应受自主神经系统调节，该系统通过与海绵体内和周围的动脉血管连接的外周神经的相互作用控制血液向阴茎的流动。在非兴奋或非勃起状态，供应海绵体的动脉保持相对收缩的状态，从而限制了血液向海绵体流动。但是，在兴奋状态，与该动脉连接的平滑肌在儿茶酚胺的影响下松弛，流向海绵体的血液大大增加，造成阴茎的膨胀和坚硬。Brindley(上文，1986)推测平滑肌的收缩打开了血液由海绵体流向海绵体外静脉的阀门。根据Brindley(1986)，当有关的平滑肌松弛时，该阀门关闭，减少了由海绵体的静脉流出。在流入海绵体内的动脉血同时增多时，这就造成了海绵体的充血和勃起。

女性性高潮前的性反应可以分成不同的阶段。兴奋期和平台期都涉及具有动脉血的生殖器以与男性勃起反应相似的方式使血管扩张和充血(血管充血)。

女性性反应兴奋期的特征是阴道壁中血管充血，这导致阴道流体的渗出和阴道润滑。另外，阴道腔的内三分之一扩张，子宫颈和主体升高。这伴随着大阴唇变平和升高以及阴蒂尺寸变大。[Kolodny等人，性医学教程(Textbook of Sexual Medicine)，Little and Brown，Boston，MA(1979)]。

女性性响应中兴奋期后是平台期，其特征是阴道的外三分之一显著充血，造成阴道开口变窄和阴蒂体及阴蒂头逆向耻骨联合缩进。这些反应还伴随着阴唇的显著充血[Kolodny，同上(1979)]。

女性性反应的血管充血不限于生殖器，乳晕也发生充血，有时会达到遮盖先前常伴随兴奋期发生的乳头勃起的程度。

男性的勃起反应不足若达到不能进入阴道和性交的程度则称为阳萎。阳萎有许多可能的原因，它们可以分成几大类。与内分泌有关的阳萎可以由原发性性腺不足、晚期糖尿病、甲状腺机能减退引起，以及作为脑垂体腺瘤、自发性和获得性性腺机能衰退、血内催乳激素过多及其它内分泌异常的一种继发病。

慢性全身病，例如肝硬变、慢性肾衰竭、恶性肿瘤及其它全身性疾病也会引起阳萎。产生于中枢神经系统的神经原性阳萎可以由外伤、癫痫、肿瘤和中风造成的颞叶病、脊椎髓内损伤、截瘫及髓鞘病引起。起源于外周神经系统的阳萎的神经性原因包括躯体神经或自主神经疾患、骨盆肿瘤、肉芽瘤、外伤及其它。阳萎的泌尿科病因包括前列腺全切除、局部外伤、肿瘤、佩罗尼病及其它。

多达半数的男性阳萎病例可能是精神性的，因为没有易查明的器官病因。即使看起来有造成阳萎的潜在的器官病因，心理因素在这种病症中仍会起一定作用。

本发明旨在利用血管活性药调节勃起反应的循环系统方面，该药物是通过选自透粘膜(包括阴道粘膜)、透皮、鼻内和直肠的一种途径施加于循环系统的。

根据显示出的作为血管扩张剂的全身功效，一些血管扩张剂可以用于实施本发明。适用的血管扩张药包括通常分类为α-肾上腺素能拮抗剂的药物、拟交感神经胺类和对血管平滑肌显示直接松弛作用的药物。典型的α-肾上腺素能拮抗剂包括酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、阿朴吗啡、苯氧基苄胺、妥拉唑林、氯乙双苄胺、育亨宾等。甲磺酸酚妥拉明是用于本发明优选实践的优选的α-肾上腺素能血管扩张剂。考虑用于本发明方法的拟交感神经胺的一个实例是布酚宁，具有血管扩张活性的其它拟交感神经胺的使用也在考虑之中。

烟酸(或吡啶甲醇)具有可用于实施本发明的直接的血管扩张活性。还可以使用罂粟碱，它是一种非特异性平滑肌松弛剂，具有血管扩张活性，曾经单独地或与例如酚妥拉明等其它药物一起以直接注射到海绵体中的方式用于治疗阳萎。有机硝酸酯如硝酸甘油及硝酸戊酯由于能松弛血管平滑肌而具有显著的血管扩张作用，因此预期可根据本发明使用。其它适用于实施本发明的血管活性药物包括但不限于：莫西赛利、丙咪嗪、维拉帕米、萘呋胺酯和苯氧丙酚胺。

在实施本发明时，作用于血管的活性剂以透粘膜(包括阴道粘膜)、鼻内、透皮或直肠途径给药，使得药物在循环系统中进入门脉循环之前到达作用部位。

在试图将药物传送到循环系统内的特定部位时，口服可能有几个缺点。首先，药物吸收受到胃肠道通过时间的限制，因此，药物迅速发挥作用可能受限。其次，药物在胃的低pH环境下或由于肠内的其它化学或生物化学相互作用可能失活(例如因水解失活)。

透粘膜(包括阴道粘膜)、透皮、鼻内及直肠等途径施用本发明的血管扩张剂使得有可能在打算开始性交之前的短时间(“即时生效”)给予血管扩张剂，而且不需要反复用药。因此，本发明方法更方便，有助于减小由于连续或者每日用药产生的副作用。此外，本发明方法与其它方法(如海绵体内注射血管扩张剂)相比，可以使性活动更自然。

用于实现本发明血管扩张剂的透粘膜释放的制剂是本领域所熟知的。对本发明而言，“透粘膜释放”一般是指药物向阴道粘膜、口腔或咽粘膜的释放，包括颊含释药、舌下释药和向咽粘膜释药，但不包括胃。颊含释药可以通过制备含有例如压制的乳糖和有效量的一种或多种血管扩张剂的片剂或锭剂来实现。其它合适的片剂组合物包括但不限于有效剂量的血管扩张剂、载体物质、片剂粘合化合物及芳香剂的组合物，例如在美国专利3,943,246(Stürmer)中描述的那些，该专利在本文中引用作为参考。血管活性剂也可以与许多种药物赋形剂混合，这包括粘合剂，例如明胶和/或玉米淀粉或可药用的树胶，如黄蓍胶。血管活性剂还可以混合在硬糖(可以在口内溶解)或口香糖中，以实现对口腔粘膜的颊含或舌下释药。

血管扩张剂还可以通过用有效数量的血管扩张剂浸渍滤纸条或滤纸片以透粘膜方式给药。这种滤纸条或片随后可放在颊和牙床之间(颊含)以便向血管组织释药。其它的透粘膜释放体系，例如棒糖(如Stanley的美国专利4,885,173中所述)或阴道栓剂是本领域众所周知的，预期可用于实施本发明。

透皮释放体系是本领域所熟知的，包括有时称作透皮“贴剂”的体系。典型的透皮贴剂通常包括：(1)一个不可透的裱背层，它可以由许多种塑料或树脂中的任何一种制成，例如，镀铝的聚酯或单独的聚酯或其它不透性薄膜；和(2)储药层，其中含有例如与矿物油、聚异丁烯及用USP羟甲基纤维素胶凝的醇组合的血管扩张剂。其它的药物储层实例可以含有例如丙烯酸基聚合物粘合剂和树脂类交联剂，它们为药物由储层向皮肤表面的扩散提供了条件。透皮贴剂也可以有一个放置在储药层和皮肤之间的控制释放速度的膜，例如微乳聚丙烯膜。乙烯/乙酸乙烯基酯共聚物及其它的微孔膜也可以使用。通常会提供一个粘结层，该层可以含一种粘结剂，例如与血管活性剂组合的矿物油和聚异丁烯。

其它典型的透皮贴剂可以包括三层：(1)含层压聚酯膜的外层；(2)含有控速粘结剂、无纺结构材料及血管扩张剂的中层；和(3)使用前必须除掉的可丢弃的衬材。透皮释放体系还可以掺加高度脂溶性的载体化合物如二甲基亚砜(DMSO)，以促进对皮肤的渗透。其它的载体实例包括羊毛脂和甘油。

用于透过粘膜，包括经阴道粘膜，透皮、鼻内或直肠释药的血管扩张药可以用本领域熟知的方法进行化学改性，以改进其脂溶性并因此改善穿透皮肤或粘膜表面的能力。

直肠和阴道栓剂是本领域所熟知的，也可用于实施本发明。典型的栓剂含有与甘油、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、氢化棕榈仁油和脂肪酸混合的血管扩张药。另一类典型的栓剂含有与有效量的血管扩张药混合的抗坏血酸棕榈酸酯、二氧化硅、白蜡及可可酯。

本发明还涉及用鼻内喷雾给予血管扩张剂。典型的鼻喷雾制剂包括血管扩张药在生理盐水或药学上合适的其它载液中的溶液。鼻喷雾剂压缩泵也是本领域所熟知的，可以对其进行校正以释放出预定剂量的血管扩张剂溶液。

下述实施例是为了示例说明本发明，而并非是对所附 陈述的发明范围的限制。在以下实施例中参照以酚妥拉明作为血管扩张剂、特别是参照以甲磺酸酚妥拉明作为血管扩张剂的情形，对本发明作了说明。

酚妥拉明可以以未溶剂化和溶剂化的形式存在，这包括水合形式，如半水合物。一般来说，与可药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式就本发明而言与非溶剂化形式相当。酚妥拉明可以与有机和无机酸形成可药用盐。适合成盐的酸的实例有氢卤酸，例如盐酸和氢溴酸；以及其它酸，例如硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、甲苯磺酸及本领域已知的其它无机酸和羧酸。这些盐是按常规方式使游离碱形式与足量的预定酸接触制得。用合适的稀碱水溶液，如氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化铵和碳酸氢钠稀水溶液，处理该盐，可使游离碱形式再生。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质上，例如在极性溶剂中的溶解度，可能稍有不同，但就本发明而言，该盐在其它方面与其游离碱形式是等效的。酚妥拉明还可以用合适的或常规的结晶方法形成它的多晶型物或晶态形式。

实施例1描述了透粘膜施用的甲磺酸酚妥拉明对阴茎动脉血流速度的影响。实施例2和3描述颊服甲磺酸酚妥拉明对阳萎患者勃起能力的影响。实施例4描述了各种血管扩张剂在实施本发明中的应用。实施例5涉及本发明在调节女性勃起反应中的实践。

                         实施例1透粘膜施用甲磺酸酚妥拉明对阴茎动脉血流速度的影响

为了试验颊服甲磺酸酚妥拉明是否能改变阴茎中的动脉血流，利用一台Diasonics 400 DRF(Diasonics，Milpitas，CA)以多普勒超声测速法在紧靠阴茎背动脉右分支的根部测定阴茎动脉血流速度。保持定位、多普勒射束的入射和角度校正，以便对每个试验对象都获得最大速度读数。选择背动脉进行测定，因为它比海绵体的动脉更易接近。

在透粘膜(颊含)施用甲磺酸酚妥拉明(20mg)之前和服药后5、15、45和60分钟时测定速度。平均初始速度为10.4cm/sec。示于图1的数据表示服用甲磺酸酚妥拉明后阴茎动脉血速随时间的增加％，它代表了六名阳萎试验对象的三次读数平均值。

结果表明，在颊和牙床之间放置药片后5分钟内，动脉血速比基线速度上升了50％以上。在25分钟内，动脉速度达到高出基线速度100％以上的峰值，随后速度开始回落，1小时后达到处理前的水平。因此，颊服20mg甲磺酸酚妥拉明提供了一种快速改变阴茎动脉血流的合适手段。

                           实施例2透粘膜(颊含)服用甲磺酸酚妥拉明对男性勃起能力的影响

实施例1中的颊服20mg甲磺酸酚妥拉明引起阴茎动脉血速迅速增加这一事实，为血管扩张剂的这一给药途径在改善阳萎患者勃起能力方面的适用性提供了证据。因此，进行了研究以确定透粘膜服用甲磺酸酚妥拉明对阳萎患者勃起能力的影响。

所研究的全部患者都抱怨勃起机能障碍，它或是妨碍穿入阴道，或是在刚进入阴道时就不能保持勃起而射精。该患者群体中阳萎的病史为半年至35年，平均为3.4年。

在服用甲磺酸酚妥拉明或安慰剂之前，先取得病历，完成生殖器检查并测定了阴茎血管状态。血管状态是通过测定臂收缩压和阴茎收缩压并计算阴茎/臂指数(PBI)确定。PBI由阴茎收缩压除起臂收缩压计算得到。体积描记高峰时间(CT)用Penilab IV体积描记仪(Parkes，Aloha，WA)测定。高峰时间是从阴茎血压曲线的低谷至下一峰值的以秒为单位的时间。高峰时间的正常范围是约1-1.8秒。PBI＞0.9被认为是正常的，而PBI＜0.6表示血管不足。

对此项研究而言，如果PBI和CT都在正常范围内，是确认患者有正常的血管分布。CT和PBI都在异常范围内的患者被确认为显著的血管不足。一个参数不正常的患者则属于中度血管不足。

年龄和诊断结论通常不是允许参加此研究的因素，但年龄过高过低或阴茎血管严重不足的患者被排除在外。具有血管性或非特异性病因的阳萎患者，以及患糖尿病的患者，允许参加试验。患者的平均年龄为57.5岁(范围25-74岁)。

为了试验甲磺酸酚妥拉明对勃起能力的作用，进行一项单盲试验。每名患者给予两种药片，一种安慰剂药片只含乳糖，第二种乳糖片剂中含20mg甲磺酸酚妥拉明。

要求患者在试图性交前10-20分在颊和牙床之间(颊含)放一片药。使用颊服作为透粘膜释药的范例，象可用于实施本发明的所有释药途径一样，这使药物在通过肝之前先到达目标(生殖器)的血管组织。在使用第一片药的一天或多天之后，患者用第二片药重复此过程。劝告患者不要吞食药片或在服药前饮酒，并告知患者不要期望在没有性兴奋的情况下勃起。

告知患者两种药片中的任一个都可能表现出有利作用，并根据勃起和穿入阴道、部分勃起或不能保持足以穿入阴道的勃起来报告结果。还要求患者报告副作用。此项研究的结果在表1中说明，该表列出了年龄、血管状况和甲磺酸酚妥拉明对阳萎患者勃起能力的影响。在表1的右边栏中，数字1表示勃起和穿入阴道，2表示不能实现勃起，3表示部分勃起。

                        表1

阳萎患者的血管状态和颊服酚妥拉明对阴茎勃起能力的影响

患者编号	年龄	高峰时间	阴茎/臂指数		酚妥拉明(20mg)	无效剂
							右	左
			1	60					1.5	0.75	0.87	3	2
2	60	2.4			0.79	0.82	1	2
			3	64					2.4	0.78	0.81	1	2
4	61	2.4			0.72	0.72	2	2
			5	60					2.2	0.84	0.82	1	2
6	39	1.4			0.77	0.79	1	1
			7	46					1.6	0.91	1.00	2	2
8	33	1.4			0.76	0.78	3	2
			9	44					1.6	0.99	0.89	2	2
10	36	2.4			0.90	0.90	2	2
			11	66					2.2	0.91	0.90	1	2
12	45	1.8			0.67	0.87	1	1
			13	50					2.0	0.81	0.74	2	2
14	62	1.6			0.82	0.97	3	2
			15	51					1.8	0.78	0.89	3	2
16	44	2.6			0.69	0.69	1	1
			17	38					2.0	1.00	0.87	2	2
18	49	1.4			0.93	0.94	1	2
			19	49					2.2	0.89	1.04	2	2
20	53	2.4			0.80	0.86	2	2
			21	65					1.6	1.05	0.96	1	2
22	54	1.6			0.80	0.81	2	1
			23	65					1.8	0.95	0.93	1	1
24	63	1.6			1.00	0.99	2	1
			25	64					2.0	0.86	0.77	3	2

                                     表1续

患者编号	年龄	高峰时间	阴茎/臂指数		酚妥拉明(20mg)	无效剂
							右	左
			26	54					1.2	0.92	0.88	1	2
27	65	2.6			0.98	0.93	2	2
			28	64					2.8	0.90	0.80	2	2
29	67	2.4			0.84	0.89	2	2
			30	68					2.2	0.74	0.71	1	2
31	60	2.0			1.03	1.00	2	2
			32	51					1.6	0.79	0.75	2	2
33	72	2.8			1.05	1.07	1	1
			34	59					2.4	0.55	0.56	1	2
35	56	1.6			0.68	0.79	1	2
			36	59					2.4	0.85	0.79	2	2
37	58	3.2			0.65	0.53	2	1
			38	50					2.2	0.89	0.98	2	2
39	66	2.4			0.59	0.54	1	3
			40	51					2.8	0.66	0.55	3	2
41	53	2.8			0.69	0.78	2	2
			42	62					2.2	0.93	0.95	2	2
43	66	2.0			0.80	0.82	1	1
			44	56					2.0	0.65	0.73	3	2
45	74	2.9			0.86	0.87	2	2
			46	63					2.2	1.10	1.08	2	2
47	72	2.0			0.55	0.67	2	2
			48	70					2.4	0.81	0.83	2	2
49	69	2.4			0.95	0.95	2	2
			50	55					2.0	0.82	0.80	3	2
51	55	2.4			1.01	0.92	2	3

                                      表1续

患者编号	年龄	高峰时间	阴茎/臂指数		酚妥拉明(20mg)	无效剂
							右	左
			52	65					2.4	0.81	0.80	3	2
53	60	2.0			0.74	0.83	2	2
			54	62					1.6	0.87	0.88	1	2
55	53	2.2			1.02	0.98	2	2
			56	37					1.6	0.96	0.87	1	2
57	55	2.0			0.71	0.56	1	2
			58	25					1.8	0.89	0.91	2	2
59	51	2.0			1.02	1.14	2	2
			60	35					2.0	0.85	0.98	2	2
61	69	2.8			0.93	0.97	2	2
			62	40					2.3	0.95	0.91	2	2
63	54	2.0			0.98	0.86	1	2
			64	76					2.2	0.70	0.71	3	2
65	53	2.4			0.92	0.90	2	2
			66	59					2.6	0.79	0.69	2	2
67	59	2.0			0.83	0.87	2	2
			68	53					3.2	0.58	0.78	1	2
69	38	2.2			0.88	0.85	2	2

表1中的数据说明，颊服20mg甲磺酸酚妥拉明在服药后10-20分钟内使勃起能力改善。该反应的特征是在性兴奋时勃起能力改善，从而酷似男性的正常性反应。在单次服用后10-20分钟内药物见效这一事实可以称为“即时”发生的反应，它不需要多次用药和/或长期等待后才产生改进的勃起能力。在服用甲磺酸酚妥拉明后5分钟内阴茎动脉血速的迅速增加(如实施例1中所示)表明，勃起能力的改善实际上可以在服药后不到10分钟内发生。本发明方法的“即时”特点可以使性交更自然和更自发，并且不需要多次用药，从而减小了不良副作用的发生次数。虽然在本项研究中使用了20mg剂量的甲磺酸酚妥拉明，但约5-80mg剂量的甲磺酸酚妥拉明均在本发明的范围之内，因为对于药物的个别响应可能由于例如总体重和血管不足的程度而变。

对表1中列出的数据作进一步的分析以确定患者的血管状况对于甲磺酸酚妥拉明改善阳萎患者勃起能力的效力是否有预测价值。分析表明，总数16名有正常血管状态的患者中，7名用甲磺酸酚妥拉明治疗成功，6名失败，3名实现部分勃起。在血管不足的49名患者中，15名成功地实现了足以穿入阴道的勃起，29名失败。5名血管不足的患者实现部分勃起。此项研究中副作用很少发生，包括：鼻塞(6％)，眩晕或头昏(2.3％)(躺下10-15分后消除)以及呕吐(0.05％)。

                           实施例3颊服甲磺酸酚妥拉明对各种病因的阳萎的作用

对于患各种病因的勃起机能障碍的男性进行另一项单盲研究，以便进一步试验颊服酚妥拉明对改善勃起机能障碍的效力。

对于患有各种病因的勃起机能障碍的男性混合群体给予浸有20mg甲磺酸酚妥拉明的3条滤纸和3条安慰剂滤纸。不告诉患者那一种纸条含药物和那种纸条是安慰剂。告诉患者在试图实现勃起前10-20分钟在颊和牙床之间放一条滤纸。如果实现了足以穿入阴道的勃起，则认为治疗成功。结果列于表2。

                     表2

患者编号	病因	结果
			1	佩罗尼病及有关的勃起机能障碍	2
2	精神性	1
			3	动脉性/精神性	1
4	神经性	2
			5	动脉性	1
6	动脉性	1
			7	动脉性*	2
8	动脉性*	2
			9	动脉性*	2
10	动脉性*	2
			11	动脉性*	2
12	精神性	无结果
			13	动脉性	1
14	精神性	1
			15	动脉性	2
16	精神性	1
			17	精神性	1
18	动脉性/精神性	1
			19	动脉性	2
20	精神性	1
			21	动脉性	2
22	动脉性	2
			23	动脉性/精神性	2

*在参加此研究之前，7-11号患者正试验用200μg PGE-1以海绵体内方式自注射，效果理想。这些患者还患有严重的心血管病。

1＝勃起和穿入阴道

2＝不能实现足以穿入阴道的勃起

本项研究的结果证实，颊服甲磺酸酚妥拉明(20mg)改善了36％患者的勃起能力(去掉了总计2名安慰剂反应者)。在诊断为精神性阳萎的患者中效果最明显，其中5名患者中的5人报告实现了足以穿入阴道的勃起。在诊断为动脉性阳萎的患者中，7人中的3人改善了勃起能力，这些患者中有1人还对安慰剂有响应。诊断为兼有动脉性/精神性阳萎的三名患者中，二人显示出勃起能力改善，这些患者中有一人对安慰剂也有响应。在自注射PGE-1已显示出理想效果的5名患者中，无人在颊服甲磺酸酚妥拉明后显示出勃起能力改善。

这些结果与实施例2中所述结果相结合，表明诸如甲磺酸酚妥拉明之类的血管扩张剂在经由透粘膜给药途径施用时，在相当高百分数的阳萎患者，特别是患有精神性、动脉性或精神/动脉结合性阳萎男性中，改善了勃起能力的产生，该患者亚群构成了男性阳萎病例的主体。

本发明不但可用于治疗男性阳萎，还可用于改善非阳萎患者的勃起能力。众所周知，随年龄的增加，勃起能力会有变化。勃起能力的这种衰退的一种表现是勃起的阴茎的背表面和腹部所包围的勃起的角度(勃起角)随年龄增加而增大。本发明的方法通过增加流向阴茎的血液，并因此减小了勃起角而提供了一种改善非阳萎患者的勃起能力的方法。

还应指出，浸有甲磺酸酚妥拉明的滤纸条在纸袋中于室温下存放几个月后会失去效力。

                              实施例4可用于调节人类性反应的血管活性剂

许多其它的血管活性剂因其显示出的血管扩张剂效力而可以用来实施本发明。可用的血管扩张药物包括一般归入α-肾上腺素能拮抗剂、拟交感神经胺的药物和对血管平滑肌显示直接的松弛作用的药物。

典型的α-肾上腺素能拮抗剂包括盐酸酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、苯氧基苄胺、妥拉唑林、氯乙双苄胺、育亨宾等。在实施本发明时优选酚妥拉明。考虑用于本发明方法的一种典型的拟交感神经胺是布酚宁，但本发明也考虑具有血管扩张活性的其它拟交感神经胺。

烟酸(或吡啶甲醇)具有直接的血管扩张活性，可用于实施本发明。罂粟碱也是具有血管扩张活性的非特异性平滑肌松弛剂，已被用来单独地或与其它药物如酚妥拉明一起以直接注射到海绵体内的方式治疗男性阳萎。

有机硝酸酯如硝酸甘油和硝酸戊酯，由于能松弛血管平滑肌，也具有显著的血管扩张活性。其它可用于实施本发明的血管活性药物包括但不限于：莫西赛利、丙咪嗪、维拉帕米、萘呋胺酯、苯氧丙酚胺等。

在实施本发明时，这些血管活性剂以透过粘膜(包括阴道粘膜)、鼻内、透皮或直肠等用药方式施用，使得该药物在进入门脉循环之前到达作用部位。

对于各种给施途径，每种血管活性剂的合适剂量容易由本领域的普通技术人员确定的。例如，为了确定本发明的各种血管扩张剂的合适剂量，本领域的普通技术人员可以采用通常公布的血管扩张剂剂量作为出发点。市售的血管扩张剂的常用口服剂量可以在由MedicalEconomic Data，Montvale，New Jersey每年出版的医师必备手册(Physician′s Desk Reference)及现有的医学文献中查到。

例如，口服的盐酸罂粟碱Pavabid^可由Marion Merrell Dow得到，通常每12小时服用150mg以达到其扩张血管效果。

Searle销售的Calon^(盐酸维拉帕米)的口服剂量通过对各个患者以每12小时从120mg至约240mg的药物进行增量试验来确定，具体的剂量取决于各个患者对药物的反应。

以Daytohimbin^(Dayton Pharmaceuticals)、Yocon^(PalisadesPharmaceuticals)、和Yohimex^(Kramer)等名称供应的盐酸育亨宾，都是每天三次口服5.4mg。

盐酸丙咪嗪由Geigy作为Tofranil^销售，每天口服4次，总剂量为每天50mg至约150mg。

也是Geigy公司产品的双羟萘酸丙咪嗪以每天150mg的口服维持剂量服用。

采用这些已确定的口服剂量作为起点，通过使用如实施例1中所述的多普勒超声测速仪测定患者服药前生殖器官循环中基线动脉血速，可以确定对于指定服药途径的最佳剂量。其它的方法，例如热敏成象法、体积描记法、放射性或闪烁扫描法，以及本领域熟知的其它方法，也可以用来测试生殖器内的血流。在确定了基线血流之后，可以以本发明包含的给药途径使用不同剂量的各个血管扩张剂并测定它们对血液流动的影响。为调节或增强人的性反应所必须的血流增加的大小可能随人而异，但容易按如下所述方法来确定。此外，各个患者可以用不同剂量的各血管扩张剂进行增量试验，直到确定最佳剂量。

血流研究还可以和由响应性刺激的勃起能力的改善所显示的性反应性的评价相结合。

                                 实施例5女性性反应的调节

如上所述，在男性和女性生殖器的血管解剖学及被该血管组织促进的勃起反应方面有引人注目的相似之处。在男性和女性中，当受到机体的或心理的刺激时都发生勃起反应，流向生殖器的血液由于供应生殖器的动脉的平滑肌松弛而增多。

本发明的方法可以用来改进或增强性反应受损的妇女的勃起反应，上述受损的表现是产生足以促进阴茎舒适穿入的阴道润滑作用的能力下降，以及可能与勃起反应有关的受损性反应性的其它症状。

与男性性反应的情形一样，在女性勃起反应不存在任何临床诊断的机能障碍时，可以使用本发明的方法增强正常的女性性响应。本发明的“即时生效”特点，通过增加流向生殖器的血液，可以实现对性刺激的更迅速的响应，同时与女性性反应的兴奋期和平台期相联系的感觉会增强。

实际上，利用本发明方法增强女性性反应是以与实施例2和3中所述几乎相同的方式进行的。

以透过粘膜，包括但不限于透过阴道粘膜、透皮、鼻内或直肠等给药途径，对妇女施用扩张血管有效剂量的血管扩张剂。具体的血管扩张剂的合适剂量容易用实施例4中所述方法确定。适用于实施本发明的血管扩张剂实例列在实施例4中，包括通常归入α-肾上腺素能拮抗剂、拟交感神经胺的那些药物和具有直接的血管平滑肌松弛作用的药物。女性的反应可以用Masters，W.H.和Johnson，V.E.在人类性反应(Human Sexual Response)，Little，Brown，and Co.，Boston(1966)中所述的方法测定，该书在本申请中引用作为参考。可以使用测定血流的方法，包括多普勒超声测速法，使用例如等温血流传感器的热敏成像法，放射性闪烁扫描法、照相体积描记法等及本领域熟知的其它方法。此外，测定阴道远1/3的收缩作为女性性反应的平台期的特征，这可以用本领域公知的方法和设备测定，包括但不限于应变仪或用于测定肌肉收缩或肌肉张力的其它装置。

此外，增强的性反应可以以更主观的方式通过直接要求女性试验对象描述用本发明方法服用血管扩张剂后产生的任何感觉变化来测定。还应进行适当的安慰剂对照试验，以确定该效力是否直接起因于服用血管扩张剂。

本发明的一项优选实施方案包括在性交前约1分钟至1小时和准备性交时，透粘膜施用约5-约150mg甲磺酸酚妥拉明，优选约15-约100mg甲磺酸酚妥拉明，更优选约25-约80mg甲磺酸酚妥拉明，最优选40mg甲磺酸酚妥拉明。优选的是，在实施本发明中用来改进女性性反应的血管扩张剂的用量能够在用药后约1分钟至1小时内有效地改善性反应。更优选该血管扩张剂的用量能在用药后约5-约45分钟内改善女性的性反应。还优选血管扩张剂的用量能在施用后约15-30分钟内改善女性的性反应。属于本发明范围内的其它血管扩张剂和其它给药途径也在考虑之中。

目前优选的透粘膜施药方法是使用阴道栓剂。阴道栓剂是本领域所熟知的，它以许多种物理形式销售。最常见的是球形或卵形的栓剂或阴道药栓，各重约5g。最近，与经典的栓剂概念不同的霜剂、凝胶剂或液体剂已可买到，并可用于实施本发明。阴道给药的组合物也可以制成阴道片剂，或包封在软明胶中制成塞入剂。另外，可以将用于阴道给药的组合物制成溶液，然后冷冻干燥。在用药前向冷冻干燥的溶液中加水，这种冷冻干燥的溶液提供了一种有效的施药手段。所有这些物理形式均可考虑使用。

一种典型的阴道栓剂含有约86％聚乙二醇1000 NF、10％聚乙二醇3350NF和4％甲磺酸酚妥拉明的混合物。这样形成的阴道栓剂为经由阴道粘膜释放一定剂量的甲磺酸酚妥拉明提供了有效的媒介物。

一种典型的40mg甲磺酸酚妥拉明药片塞入剂含有约61％微晶纤维素，NF；30％氢化植物油，NF；4％交联的羧甲基纤维素钠，NF；4％甲磺酸酚妥拉明；0.5％硬脂酸镁，NF；和0.04％胶体二氧化硅的混合物。该混合物被压成片状，形成的药片塞入剂随后用本领域公知的方法包封在软明胶中。这种包封的塞入剂经由阴道粘膜向妇女施药。

用于本发明施药的一种典型的阴道凝胶剂包括约75％水，15％甘油，7％甲磺酸酚妥拉明和不到1％的羟乙基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯及葡糖酸-δ-内酯的混合物。形成的阴道凝胶剂为经由阴道粘膜释放一定剂量的甲磺酸酚妥拉明提供了有效的媒介物。

一种典型的用于冷冻干燥的溶液含有甲磺酸酚妥拉明、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇和硬脂酸镁。在冷冻干燥后，加入水使其重新水化，随后经由阴道粘膜向妇女施用。

另一种典型的溶液剂含有约83％饮用水、13％甲磺酸酚妥拉明和4％D-甘露醇的混合物。所形成的溶液为经由阴道粘膜释放一定剂量的甲磺酸酚妥拉明提供了另一有效的媒介物。

其它的栓剂、凝胶剂、霜剂、溶液剂或塞剂也包括在本发明的范围内。

虽然已通过优选实施方案对本发明作了说明，但这里叙述的实施例并非是要限制本发明的范围，本发明考虑使用在利用透过粘膜，包括阴道粘膜、透皮、鼻内或直肠施药时，能吸收到全身循环系统中的任何药理的血管扩张药物。

Claims (100)

1.一种通过向血液循环系统中给予能增加流向生殖器的血液的有效量的血管扩张剂来调节人的性反应的方法，其中的改进包括以透粘膜给予有效量药物的方式根据要求即时调节性反应。

2.权利要求1的改进，其中的血管扩张剂选自酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、阿朴吗啡、苯氧基苄胺、硝酸甘油、莫西赛利、吡啶甲醇、丙咪嗪、维拉帕米、苯氧丙酚胺、萘呋胺酯、妥拉唑林和罂粟碱。

3.权利要求1或2的改进，其中用药途径是经由阴道粘膜。

4.权利要求1或2的改进，其中给予的药物选自酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明和盐酸酚妥拉明。

5.权利要求3的改进，其中给予的药物选自酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明和盐酸酚妥拉明。

6.权利要求4的改进，其中用药量为约5mg-约150mg。

7.权利要求5的改进，其中用药量为约5mg-约150mg。

8.权利要求4的改进，其中用药量为约15mg-约100mg。

9.权利要求5的改进，其中用药量为约15mg-约100mg。

10.权利要求4的改进，其中用药量为约25mg-约80mg。

11.权利要求5的改进，其中用药量为约25mg-约80mg。

12.权利要求4的改进，其中用药量为40mg。

13.权利要求5的改进，其中用药量为40mg。

14.权利要求1、2和5-13中任一项的改进，其中的用药量能在用药后约1分钟至约1小时内改善女性的性反应。

15.权利要求3的改进，其中的用药量能在用药后约1分钟至约1小时内改善女性的性反应。

16.权利要求4的改进，其中的用药量能在用药后约1分钟至约1小时内改善女性的性反应。

17.权利要求1、2和5-13中任一项的改进，其中的用药量能在用药后约5-45分钟内改善女性的性反应。

18.权利要求3的改进，其中的给药量能在用药后约5-45分钟内改善女性的性反应。

19.权利要求4的改进，其中的给药量能在用药后约5-45分钟内改善女性的性反应。

20.权利要求1、2和5-13中任一项的改进，其中的给药量能在用药后约15-30分钟内改善女性的性反应。

21.权利要求3的改进，其中的给药量能在用药后约15-30分钟内改善女性的性反应。

22.权利要求4的改进，其中的给药量能在用药后约15-30分钟内改善女性的性反应。

23.权利要求5-13、15、16、18、19、21或22中任一项的改进，其中以阴道栓剂形式给药。

24.权利要求3的改进，其中以阴道栓剂形式给药。

25.权利要求4的改进，其中以阴道栓剂形式给药。

26.权利要求14的改进，其中以阴道栓剂形式给药。

27.权利要求17的改进，其中以阴道栓剂形式给药。

28.权利要求20的改进，其中以阴道栓剂形式给药。

29.权利要求5-13、15、16、18、19、21或22的改进，其中以药片塞剂的形式给药。

30.权利要求3的改进，其中以药片塞剂的形式给药。

31.权利要求4的改进，其中以药片塞剂的形式给药。

32.权利要求14的改进，其中以药片塞剂的形式给药。

33.权利要求17的改进，其中以药片塞剂的形式给药。

34.权利要求20的改进，其中以药片塞剂的形式给药。

35.权利要求5-13、15、16、18、19、21或22中任一项的改进，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

36.权利要求3的改进，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

37.权利要求4的改进，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

38.权利要求14的改进，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

39.权利要求17的改进，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

40.权利要求20的改进，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

41.权利要求5-13、15、16、18、19、21或22中任一项的改进，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

42.权利要求3的改进，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

43.权利要求4的改进，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

44.权利要求14的改进，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

45.权利要求17的改进，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

46.权利要求20的改进，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

47.权利要求41的改进，其中凝胶剂含约30-50mg甲磺酸酚妥拉明。

48.权利要求42-46中任一项的改进，其中凝胶剂含约30-50mg甲磺酸酚妥拉明。

49.权利要求47的改进，其中凝胶剂含40mg甲磺酸酚妥拉明。

50.权利要求48的改进，其中凝胶剂含40mg甲磺酸酚妥拉明。

51.一种制造药物的方法，该药物用来通过向血液循环系统给予能增加流向生殖器的血液的有效量血管扩张剂来调节人的性反应，该方法包括以透粘膜方式给予有效量药物即时调节性反应。

52.权利要求18的方法，其中的血管扩张剂是酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、阿朴吗啡、苯氧基苄胺、硝酸甘油、莫西赛利、吡啶甲醇、丙咪嗪、维拉帕米、苯氧丙酚胺、萘呋胺酯、妥拉唑林和罂粟碱。

53.权利要求51或52的方法，其中用药途径是经由阴道粘膜。

54.权利要求51或52的方法，其中给予的药物是选自酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明和盐酸酚妥拉明。

55.权利要求53的方法，其中给予的药物是选自酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明和盐酸酚妥拉明。

56.权利要求54的方法，其中用药量为约5-150mg。

57.权利要求55的方法，其中用药量为约5-150mg。

58.权利要求54的方法，其中的用药量为约15-100mg。

59.权利要求55的方法，其中的用药量为约15-100mg。

60.权利要求54的方法，其中的用药量为约25-80mg。

61.权利要求55的方法，其中的用药量为约25-80mg。

62.权利要求54的方法，其中的用药量为40mg。

63.权利要求55的方法，其中的用药量为40mg。

64.权利要求51、52和55-63中任一项的方法，其中的用药量能在用药后约1分钟至1小时内改善女性的性反应。

65.权利要求53的方法，其中的用药量能在用药后约1分钟至1小时内改善女性的性反应。

66.权利要求54的方法，其中的用药量能在用药后约1分钟至1小时内改善女性的性反应。

67.权利要求51、52和55-63中任一项的方法，其中的用药量能在用药后约5-45分钟内改善女性的性反应。

68.权利要求53的方法，其中的用药量能在用药后约5-45分钟内改善女性的性反应。

69.权利要求54的方法，其中的用药量能在用药后约5-45分钟内改善女性的性反应。

70.权利要求51、52和55-63中任一项的方法，其中的用药量能在用药后约15-30分钟内改善女性的性反应。

71.权利要求53的方法，其中的用药量能在用药后约15-30分钟内改善女性的性反应。

72.权利要求54的方法，其中的用药量能在用药后约15-30分钟内改善女性的性反应。

73.权利要求55-63、65、66、68、69、71或72的方法，其中以阴道栓剂形式给药。

74.权利要求53的方法，其中以阴道栓剂形式给药。

75.权利要求54的方法，其中以阴道栓剂形式给药。

76.权利要求64的方法，其中以阴道栓剂形式给药。

77.权利要求67的方法，其中以阴道栓剂形式给药。

78.权利要求70的方法，其中以阴道栓剂形式给药。

79.权利要求55-63、65、66、68、69、71或72中任一项的方法，其中以药片塞剂的形式给药。

80.权利要求53的方法，其中以药片塞剂的形式给药。

81.权利要求54的方法，其中以药片塞剂的形式给药。

82.权利要求64的方法，其中以药片塞剂的形式给药。

83.权利要求67的方法，其中以药片塞剂的形式给药。

84.权利要求70的方法，其中以药片塞剂的形式给药。

85.权利要求55-63、65、66、68、69、71或72中任一项的方法，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

86.权利要求53的方法，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

87.权利要求54的方法，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

88.权利要求64的方法，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

89.权利要求67的方法，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

90.权利要求70的方法，其中以重新水化的冷冻干燥溶液的形式给药。

91.权利要求55-63、65、66、68、69、71或72中任一项的方法，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

92.权利要求53的方法，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

93.权利要求54的方法，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

94.权利要求64的方法，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

95.权利要求67的方法，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

96.权利要求70的方法，其中以阴道凝胶剂或霜剂的形式给药。

97.权利要求91的方法，其中该凝胶剂含约30-50mg甲磺酸酚妥拉明。

98.权利要求92-96中任一项的方法，其中该凝胶剂含约30-50mg甲磺酸酚妥拉明。

99.权利要求97的方法，其中凝胶剂含40mg甲磺酸酚妥拉明。

100.权利要求98的方法，其中凝胶剂含40mg甲磺酸酚妥拉明。