MXPA99010400A - Terapia en combinacion para modular la respuestasexual humana - Google Patents

Abstract

La invención se dirige a las composiciones y los métodos para modular la respuesta sexual humana. Las composiciones contienen dos o más agentes farmacéuticamente activos que de preferencia incluyen un antagonista alfa-adrenérgico y un inhibidor de fosfodiesterasa.

Description

TERAPIA EN COMBINACIÓN PARA MODULAR LA RESPUESTA SEXUAL HUMANA REFERENCIA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos Serie No. 60/049,947 presentada el 19 de mayo de 1997 la cual se incorpora en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La solicitud se dirige a las composiciones útiles en la modulación de la respuesta sexual humana a solicitud y los métodos para modular la respuesta sexual humana.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La respuesta sexual humana tanto en hombres como mujeres resulta de una interacción de influencias psicológicas, hormonales y otras fisiológicas. Un aspecto importante de la respuesta sexual humana que es común para hombres y mujeres es la respuesta eréctil, que en si misma resulta de una interacción entre el sistema nervioso autónomo, el sistema endocrino y el sistema circulatorio. La deficiencia en la respuesta eréctil es más común en hombres y se conoce como impotencia. La impotencia es la incapacidad de un hombre para lograr o mantener, una erección del pene suficiente para la penetración vaginal y la relación sexual. Numerosos métodos han sido tomados en un intento por tratar la impotencia. Estos métodos incluyen el uso de prótesis de pene implantadas en forma externa o interna. (Véase, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,065,744 de Zumanows y) . En los intentos por tratar la impotencia se han utilizado también una serie de medicamentos y métodos para administrar los medicamentos. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 3,943,246 de Stürmer se dirige al tratamiento de la impotencia en hombres por administración bucal y peroral de dosis diarias de 300-1500 unidades internacionales (U.I.) de oxitocina o dosis diarias divididas de 150-250 U.I. de desamino-oxitocina. La patente establece que la administración bucal de 100 U.I. tres veces al dia durante 14 dias da como resultado el mejoramiento de impotentia erectionis de 12 de 16 pacientes tratados . La Patente de los Estados Unidos No. 4,530,920 de Néstor et al . sugiere la posibilidad de que la administración de los análogos nonapéptidos y decapéptidos de los agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante pueden ser útiles en la inducción o mejoramiento del comportamiento sexual o terapia para la impotencia o frigidez. Néstor et al . sugieren numerosas vias de administración de los análogos, que incluyen la via bucal, sublingual, oral, parenteral (como la subcutánea, intramuscular e intravenosa), rectal, vaginal y otras. La Patente de los Estados Unidos No. 4,139,617 de Grun ell et al . sugiere la via de administración bucal y otras vias de administración de 19-oxigenado-androst-5-enos para el mejoramiento, mediado por compuestos endocrinos, de la libido en humanos. La Patente de los Estados Unidos No. 4,863,911 de Anderson et al . menciona los métodos para el tratamiento de la disfunción sexual en mamíferos utilizando un derivado estrógeno que penetra la barrera sangre-cerebro, biooxidable. Uno de los objetivos propuestos de la invención de Anderson et al . es el tratamiento de "la impotencia psicológica" en machos. Los resultados de la prueba mostraron que los medicamentos utilizados en el estudio estimularon el comportamiento de monta, la intromisión y la latencia de la monta en ratas castradas . Numerosas publicaciones han propuesto el uso de diversos vasodilatadores para el tratamiento de la impotencia en machos. Los intentos para utilizar vasodilatadores para el tratamiento de la impotencia fueron propuestos por el hecho de que un porcentaje significativo de casos de impotencia fueron observados como vasculogénicos, es decir, resultantes de la insuficiencia vascular. Voss et al . Patente Estadounidense No. 4,801,857, publicada el 31 de enero de 1989 proponen el uso de un ungüento que contiene un vasodilatador y un agente portador para aplicación tópica al pene de hombres impotentes. La patente de Voss et al . también describe la aplicación de este ungüento en la uretra del pene utilizando un catéter, asi como un régimen de múltiples pasos para aplicar un vasodilatador a la piel del pene. Además, Voss et al . propone la escisión quirúrgica de una porción de la vaina fibrosa que rodea el cuerpo cavernoso, facilitando por este medio la penetración de un ungüento que contenga el vasodilatador en el cuerpo cavernoso. Los vasodilatadores sugeridos para uso por Voss et al . incluyen papaverina, hidralazina, nitroprusiuro de sodio, fenoxibenzamina y fentolamina. La Patente de Voss et al . , no obstante, no proporciona información con respecto a la eficacia real de los tratamientos propuestos o la naturaleza de la respuesta de estos tratamientos . La Patente de los Estados Unidos No. 4,127,118 de Latorre describe el tratamiento de la impotencia masculina por inyección directa de los medicamentos vasodilatadores en el cuerpo cavernoso y en el cuerpo esponjoso del pene utilizando una jeringa y una o más agujas hipodérmicas. Más específicamente, la patente de Latorre propone la inyección intracavernosa e intraesponjosa de las aminas simpatomiméticas como clorhidrato de nilidrina, agentes bloqueadores adrenérgicos como clorhidrato de tolazolina, y vasodilatadores de acción directa como clorhidrato de isoxsuprina y nicotinil alcohol. Brindley, G. S. (Br. J. Pharmac. 87:495-500, 1986) mostró que, cuando fueron inyectados directamente en el cuerpo cavernoso utilizando una aguja hipodérmica, ciertos medicamentos relajadores del músculo liso, incluida la fenoxibenzamina, fentolamina, timoxamina, imipramina, verapamil, papaverina y naftidrofuril causaron erección. Este estudio "observó que la inyección de una "dosis adecuada de fenoxibenzamina o papaverina es seguida por una erección persistente que dura horas". La inyección de otros medicamentos estudiados indujo erecciones con duración desde aproximadamente 11 minutos a aproximadamente 6.5 horas. Zorgniotti et al . r J. Urol . 133:39-41 (1985) demostraron que la inyección intracavernosa de una combinación de papaverina y fentolamina podria dar origen a una erección en hombres de otra manera impotentes. De la misma manera, Althof et al . J. Sex. Mari tal Ther. 17(2): 101-112 (1991) reportaron que la inyección intracavernosa de clorhidrato de papaverina y mesilato de fentolamina dieron origen a _ una capacidad eréctil mejorada en aproximadamente 84% de los pacientes inyectados. No obstante, en este estudio la tasa de deserción fue de 57%, se desarrollaron nodulos fibróticos en 26% de los pacientes, 30% de los pacientes desarrollaron valores anormales de la función hepática y el desánimo se presento en 19% de los pacientes. Otros estudios que describen la inyección intracavernosa de los medicamentos utilizando agujas hipodérmicas para el tratamiento de la impotencia incluyen: Brindley, J. Physiol . 342:24P (1983); Brindley, Br. J. Psychíatr. 143/312-337 (1983); Virag, Lancet ii:978 (1982); y Virag, et al . , ?ngiology 35:79-87 (1984) . Aunque la inyección intracavernosa puede ser útil para inducir erecciones en hombres impotentes, la técnica tiene numerosas desventajas. Los inconvenientes obvios incluyen dolor, riesgo de infección, inconveniencia e interferencia con la espontaneidad del acto sexual. El priapismo (erección prolongada y además dolorosa) también aparece como un problema potencial cuando se utilizan los métodos de inyección. Véase, por ejemplo Brindley, (1986) . Otro problema que surge en algunos casos de inyección intracavernosa incluyen la formación de lesiones fibróticas en el pene. Véase, por ejemplo Corriere, et al . , J. ürol . 140:615-617(1988) y Larsen, et al . , J. ürol . 137:292-293 (1987) . La fentolamina, que ha mostrado tener el potencial para inducir erección cuando se inyecta por via intracavernosa, también ha sido administrada por via oral para probar sus efectos en hombres que presentan insuficiencia eréctil no especifica (Gwinup, Ann. Int . Med. 15 de julio de 1988, pp. 162-163) . En este estudio, 16 pacientes ingirieron un placebo o una dosis de_ 50 mg administrados por via oral de fentolamina. Once de los 16 pacientes (incluidos 3 pacientes tratados con placebo) presentaron tumescencia, se volvieron más sensibles al estimulo sexual y pudieron lograr una erección suficiente para la penetración vaginal después de esperar 1.5 horas para intentar la relación sexual. Sonda et al . J. Sex & Mari tal Ther. 16(1):15-21 reportaron que la ingestión de yohimbina dio origen a un mejoramiento subjetivo en la capacidad eréctil en 38% de hombres impotentes tratados, pero solo 5% de los pacientes tratados reportó satisfacción completa. De interés para el antecedente de la invención es la descripción de Stanley et al . , Patente Estadounidense No. 4,885,173 que describe los métodos para administrar medicamentos con actividad cardiovascular o nefrovascular mediante el uso de un caramelo que según se afirma facilita la absorción del medicamento a través de los tejidos de la mucosa bucal, la faringe y el esófago. La patente de Stanley et al . propone que una gran cantidad de medicamentos administrados como caramelo pueden mej_orar la función cardiovascular, incluidos los medicamentos que presentan efectos vasodilatadores directos, que incluye los bloqueadores del canal de calcio, los agentes bloqueadores ß-adrenérgicos, agentes bloqueadores receptores de serotonina, agentes bloqueadores de la angina, otros agentes anti-hipertensivos, agentes estimuladores cardiacos y agentes que mejoran la función nefrovascular . La Patente Estadounidense No. 5,059,603 de Rubin describe la administración tópica al pene de isoxsuprina y cafeína, y nitroglicerina y cafeína junto con compuestos portadores adecuados para el tratamiento de la impotencia. Giocco y Zorgniotti, Patente Estadounidense No. 5,565,466 describen la administración transmucosa de una serie de vasodilatadores que incluyen mesilato de fentolamina para modular la respuesta sexual humana. El sildenafil, (Viagra™, Pfizer, Inc.) 5- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-1-ilsulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-6, 7-dihidro-1-H-pirazolo [4, 3-d]pirimidin-7-ona también ha demostrado ser útil como un tratamiento oral para la disfunción eréctil en machos. [Martel et al . , Sildenafil , Drugs of the Future, 22: 138-143 (1997) la cual se incorpora en su entereza en la presente como referencia.] Véase también, Boolell et al . , Int 'l . J. Impot . Res . , 8:47-52 (1996) y Boolell et al . , Br. J. ürol . , 78:527-261 (1996) las cuales se incorporan en la presente en su entereza como referencia. El Sildenafil y los compuestos relacionados están descritos en EP 0702555B1, la cual se incorpora en la presente como referencia, es un inhibidor de la fosfodiesterasa V y, más específicamente, un inhibidor de la fosfodiesterasa especifica de GMP. La patente de los Estados Unidos No. 5,731,339 de Lowrey describe composiciones de acción rápida que pueden administrarse por via oral y que consisten en vasodilatadores como mesilato de fentolamina, clorhidrato de fentolamina y otros que permiten el mejoramiento en la capacidad eréctil o la respuesta sexual tanto en hombres como mujeres. Por lo común, las composiciones que pueden administrarse por via oral, antes mencionadas, muestran tasas de resultados exitosos menores que 100% en las poblaciones tratadas . Los resultados también muestran que la calidad de la respuesta sexual en pacientes es decir, la rigidez relativa de las erecciones logradas con, por ejemplo Sildenafil, es variable. [Véase, Boolell et al., Br. J. Urol., 78:257-261 (1996).] Por tanto, sigue habiendo la necesidad en la técnica, de composiciones eficaces y métodos para modular la respuesta sexual humana y especialmente para mejorar la capacidad eréctil en individuos que sufren de disfunción eréctil, y para quienes la calidad de su respuesta sexual es menos que satisfactoria. En teoria, este medio seria conveniente y de uso sencillo, no requerirla un régimen de dosificación constante o aún múltiples dosis para lograr los resultados deseados (es decir, estaría a disponible a solicitud) , no sería invasivo, permitiría una capacidad rápida y predecible para mejorar la respuesta sexual y mejoraría la calidad de la respuesta sexual.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones mejoradas _ y métodos para modular la respuesta sexual humana, tanto en hombres como en mujeres, administrando dos o más agentes farmacéuticamente activos a la circulación, la combinación de los cuales daría origen a una mejor respuesta sexual, por ejemplo, mejorando el flujo sanguíneo a los genitales por diferentes mecanismos fisiológicos. En una modalidad de la invención, la respuesta sexual humana de hombres y mujeres se modula a solicitud mediante la administración de una cantidad, eficaz para la modulación de la respuesta, de dos o más agentes farmacéuticamente activos, uno de los cuales es inhibidor de la fosfodiesterasa (es decir, inhibidores de fosfodiesterasa específica de cGMP o cAMP) y el otro u otros de los cuales es un antagonista a-adrenérgico y/o un agonista dopaminérgico, juntos en una formulación que puede administrarse por vía oral. De preferencia, la formulación consiste en dos agentes farmacéuticamente activos en una tableta administrable por vía oral. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de un primer agente farmacéuticamente activo y un segundo farmacéuticamente activo, en donde el primer agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en: fentolamina, mesilato de fentolamina, clorhidrato de fentolamina, fenoxibenzamina, yohimbina, nitratos orgánicos (por ejemplo nitroglicerina) , timoxamina, imipramina, verapamil, isoxsuprina, naftidrofuril, tolazolina y en donde el segundo agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de fosfodiesterasa o un agonista dopa inérgico . El primer agente farmacéuticamente activo, actualmente preferido, es mesilato de fentolamina. Los inhibidores de fosfodiesterasa preferidos incluyen derivados de xantina, amrinone, Vesnarinone, mílrinone, rolipram, RO-1724, 8-metoximetil IBMX, cilosta ida, Zapranast, MY-5445, M&B 22, 948, fenoximone, dipiridamol, IBMX, las 5-(2'-alcoxifenil) pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-onas, es decir Sildenafil, (Viagra™) también conocido como 5- [2-etoxi-5- (4-metilpiperazin-1-ilsulfonil) fenil] -l-metil-3-propil-6, 7-dihidro-lH-pirazolo [4, 3-d]pirimidin-7-ona (véase, Drugs of the Future 22 (2) : 138-143 (1997)), o 1- [4-etoxi-3- (6, 7-dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo [4, 3-d]pirimidin-5-il) fenilsulfonil] 4-metilpiperazina (véase Boolell et al., Int. J. Impot. Res., 8:47-52 (1996)) y sus sales y papaverina. Un agonista dopaminérgico preferido, útil en la práctica de la invención, es apomorfina Pentech Pharmaceuticals) . Otros agentes farmacéuticamente activos que son útiles en la combinación de la presente _ invención incluyen atipemazol, clorhidrato de deacetilmoxisilite, clorhidrato de delequamine, alprostadil. La invención también contempla las formulaciones que contienen un antagonista a-adrenérgico como mesilato de fentolamina, en combinación con un agente que mejora la actividad de la óxido nítrico cintaza en un humano. En todavía otra de las modalidades de la presente invención, dos o más agentes farmacéuticamente activos pueden ser administrados por separado, a condición de que los dos o más agentes estén presentes en las circulaciones al mismo tiempo para ejercer sus efectos combinados. Una formulación oral preferida contiene en combinación, cuando menos un primero y un segundo agente farmacéuticamente activo en una tableta de disolución rápida, que puede administrarse por vía oral. Las tabletas de disolución rápida, preferidas, tienen un tiempo de desintegración desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos. Más preferidas son las tabletas de disolución rápida que tienen tiempos de desintegración menores que 1 minuto. Las dosis orales preferidas de mesilato de fentolamina en las formulaciones de la presente invención son de preferencia desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, mientras que las dosis preferidas de, por ejemplo, Sildenafil, en la misma tableta son de preferencia desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg. Las dosis preferidas de papaverina, cuando se utiliza en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, son 75 mg, 150 mg y 300 g. La " presente invención también se dirige a una formulación de vasodilatador que contiene en combinación cuando menos un primero y un segundo agente vasodilatador en una tableta masticable. La presente invención también se dirige a los métodos mejorados para tratar la impotencia masculina o modular la respuesta sexual masculina, administrando las composiciones de la invención en una cantidad eficaz para permitir el flujo sanguíneo incrementado al pene en donde la capacidad eréctil mejora a solicitud. De preferencia, la cantidad de los agentes farmacéuticamente activos que se utilizan en la práctica de la invención para el tratamiento de la impotencia masculina o para mejorar de otra manera la respuesta sexual en hombres o mujeres es eficaz para mejorar la respuesta durante desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 60 minutos después de la administración del agente. La invención también se dirige a los métodos para mejorar la respuesta sexual en mujeres (es decir, la excitación, el estado estable y las fases orgásmicas de la respuesta sexual femenina) a solicitud mediante la administración oral de una cantidad eficaz de las composiciones de la presente invención. Los métodos y composiciones de la presente invención también son útiles en la preparación para la relación sexual en virtud de la capacidad de mejorar la respuesta sexual en hombres y mujeres en menos que una hora después de la administración. La presente invención también se dirige al uso de cuando menos un primero y un segundo agente farmacéuticamente activo, o una combinación de agentes farmacéuticamente activos, uno de los cuales potencia la respuesta sexual mejorando la capacidad de uno o más de los otros agentes. Los agentes farmacéuticamente activos pueden, en combinación, ser _ utilizados para la fabricación de un medicamento para administración oral a hombres o mujeres para mejorar, a solicitud, la respuesta sexual en un humano y, más específicamente, para mejorar la capacidad eréctil en respuesta al estímulo sexual. Los primeros agentes farmacéuticamente activos útiles para la fabricación del medicamento incluyen, pero no están limitados a, antagonistas -adrenérgicos, más específicamente, a los agentes farmacéuticamente activos que incluyen mesilato de fentolamina, clorhidrato de fentolamina, fenoxibenzamina, yohimbina, nitratos orgánicos, timoxamina, imipramina, verapamil, isoxsuprine, naftidrofuril, tolazolina, atepamezol, deacetilmoxisilite, delequamine y las sales de los mismos . Otros agentes farmacéuticamente activos, útiles en las composiciones __ de la presente invención, incluyen los inhibidores de fosfodiesterasa como pueden ser, pero no limitados a, derivados de xantina, amrinone, milrinone, rolipram, Vesnarinone, RO-1724, 8-metoximetil IBMX, cilostamide, Zapranast, MY-5445, M&B 22, 948, fenoximone, dipiridamol, IBMX, Sildenafil y su citrato, y papaverina. Todavía otros agentes farmacéuticamente activos, útiles en las composiciones de la presente invención, incluyen los antagonistas dopaminérgicos, por ejemplo, apomorfina. También se reconoce que cualquiera, de los agentes farmacéuticamente activos, útiles en la práctica de la invención, pueden ser utilizados como una base libre, como sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y otras formas como se describe con respecto a fentolamina. Otras numerosas ventajas de la presente invención serán evidentes a partir, de la siguiente descripción detallada de la invención que incluye los ejemplos anexos y las reivindicaciones que le acompañan.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La respuesta sexual humana en hombres y mujeres incluye una interacción compleja entre componentes endocrinos, neuroiógicos y psicológicos que dan origen a ciertas respuestas fisiológicas y anatómicas en hombres y mujeres. Aunque han diferencias obvias en la respuesta sexual entre hombres y mujeres, un aspecto común de la respuesta sexual es la respuesta eréctil. La respuesta eréctil en hombres y mujeres es resultado del congestionamiento de los tejidos eréctiles de los genitales con sangre, en respuesta al estímulo sexual (físico, psicológico o ambos) . La vasculatura que irriga el tejido eréctil en hombres y mujeres es semejante. En particular, en hombres y mujeres la circulación arterial para los tejidos eréctiles de los genitales proviene de la arteria iliaca común que se ramifica desde la aorta abdominal. La arteria iliaca común se bifurca en las arterias iliacas interna y externa. La arteria púdica interna surge de la más pequeña de dos ramificaciones terminales del tronco anterior de la arteria iliaca interna. En las mujeres, la artería púdica interna se ramifica en la arteria perineal superficial que suministra el labio pudendo. La arteria púdica interna también se ramifica en la arteria del bulbo que irriga los bulbos del vestíbulo y el tejido eréctil de la vagina. La arteria del cuerpo cavernoso, otra rama de la arteria púdica interna irriga el cuerpo cavernoso del clítoris. Todavía otra rama de la artería púdica interna es la arteria dorsal del clítoris que irriga el dorso del clítoris y termina en el glande y los pliegues membranosos que rodean el clítoris, que corresponden al prepucio de los hombres . En los hombres, la arteria púdica interna se ramifica en la arteria dorsal del pene (que se ramifica en una rama izquierda y una derecha) y la arteria de cuerpo cavernoso, las cuales suministran la sangre al cuerpo cavernoso. La arteria dorsal del pene es análoga a la arteria dorsal del clítoris en la mujer, mientras que la arteria del cuerpo cavernoso en los hombres es análoga a la arteria del mismo nombre en las muj eres . La respuesta eréctil masculina es regulada por el sistema nervioso autónomo que controla el flujo sanguíneo hacia el pene a través de la interacción de los nervios periféricos asociados con los vasos arteriales en y alrededor del cuerpo cavernoso. En el estado no excitado o no erecto, las arterias que sirven al cuerpo cavernoso se mantienen en un estado relativamente constreñido limitando por este medio el flujo sanguíneo hacia el cuerpo cavernoso. No obstante, en el estado excitado, los músculos lisos asociados con las arterias se relajan bajo la influencia de las catecolaminas y el flujo sanguíneo hacia el cuerpo cavernoso se incrementa en gran medida, provocando la expansión y rigidez del pene. Según la hipótesis de Brindley, supra (1986) la contracción del músculo liso abre las válvulas a través de las cuales puede fluir la sangre desde el cuerpo cavernoso hacia las venas extracavernosas . De acuerdo con Brindley (1986) , cuando los músculos lisos pertinentes se relajan, las válvulas se cierran disminuyendo la efusión venosa del cuerpo cavernoso. Cuando se presenta flujo sanguíneo arterial incrementado hacia el cuerpo cavernoso, esto da origen a un congestionamiento del cuerpo cavernoso y erección. La respuesta sexual pre-orgásmica en mujeres puede dividirse en fases distintas. Tanto la fase de excitación como la fase estable incluyen la .vasodilatación y congestionamiento (vasocongestión) de los genitales con sangre arterial, en una forma análoga a la respuesta eréctil masculina. La fase de excitación de la respuesta sexual femenina se caracteriza por vasocongestión en las paredes de la vagina lo cual da origen a la transudación de los fluidos vaginales y lubricación vaginal, Además, una tercera parte del interior del conducto vaginal se extiende y el cuello y cuerpo del útero se elevan. Esto se acompaña por aplanamiento y elevación del labio mayor y un incremento en el tamaño del clítoris. [Kolodny et al . , Textbook of Sexual Medicine, Little y Brown, Boston, MA (1979) ] .

La fase estable sigue a la fase de excitación en la respuesta sexual femenina y se caracteriza por vasocongestión prominente en el tercio externo de la vagina, causando un estrechamiento del orificio de la vagina y una retracción del cuerpo y el glande del clítoris contra la sinfisis púvica. Estas respuestas también se acompañan por una marcada vasocongestión de los labios, [Kolodny, supra (1979) ] . Los aspectos vasocongestivos de la respuesta sexual femenina no están limitados a los genitales en cuanto a que también ocurre congestionamiento areolar, en ocasiones hasta el grado en que enmascara la erección precedente del pezón que normalmente acompaña la fase de excitación. La deficiencia en la respuesta eréctil en hombres hasta el grado en que la penetración vaginal y relación sexual no puede lograrse se denomina impotencia. La impotencia tiene numerosas causas posibles que pueden dividirse en algunas clasificaciones generales. La impotencia relacionada con el funcionamiento endocrino puede resultar de deficiencia gonadal primaria, diabetes mellitus avanzada, hipotiroidismo y como una de las secuelas secundarias de adenoma pituitario, hipogonadismo idiopático o adquirido, hiperprolactinemia y otras anomalías endocrinas. Enfermedades sistémicas crónicas como cirrosis, deficiencia renal crónica, malignidades y otras enfermedades sistémicas también pueden causar impotencia. La impotencia neurogénica tiene origen .en el sistema nervioso central y puede ser causada por trastornos en el lóbulo temporal causados por trauma, epilepsia, neoplasmas y ataque o crisis, lesiones espinales intramedulares, paraplegia y trastornos desmielinizantes . Las causas neurogénicas de la impotencia que se originan en el sistema nervioso periférico incluyen neuropatías somáticas o autonómicas, neoplasmas pélvicos, granulomas, traumas y otros. Las causas urológicas de la impotencia incluyen prostatectomía completa, trauma local, neoplasmas, enfermedad de Peyronie y otros. Además, como ya se describió, un porcentaje significativo de las causas de impotencia son de naturaleza vasculogénica. Aproximadamente la mitad de los casos de impotencia masculina pueden ser psicogénicas porque no hay una causa orgánica fácilmente discernible para el trastorno. Aún cuando parece ser una causa orgánica subyacente de impotencia, los factores psicológicos pueden desempeñar una función en el trastorno . La presente invención esta diseñada para modificar los aspectos circulatorios de la respuesta eréctil a solicitud utilizando agentes vasoactivos administrados a la circulación utilizando una formulación que puede ser administrada por vía oral, de disolución rápida. Es posible utilizar diversos agentes farmacéuticamente activos en la práctica de la presente invención, con base en la eficacia sistémica demostrada como vasodilatadores u otros con capacidad demostrada para actuar como vasodilatadores y/o para mejorar la respuesta sexual. Los agentes farmacéuticamente activos, útiles en las composiciones de la presente invención, incluyen aquellos generalmente clasificados como antagonistas a-adrenérgicos, agonistas dopaminérgicos, aminas simpatomiméticas y aquellos agentes que presentan relajación directa del músculo liso vascular. Los antagonistas a-adrenérgicos ejemplares incluyen fentolamina, clorhidrato de fentolamina, mesilato de fentolamina, fenoxibenzamina, tolazolina, dibenamina, yohimbina, y otros. El mesilato de fentolamina es un agente vasodilatador a-adrenérgico preferido para uso en la práctica de la presente invención. Otros agentes a-adrenérgicos útiles en las composiciones de la invención incluyen atipamezol, deacetilmoxisilite, y delequamíne, y las sales de los mismos. La fentolamina puede existir en formas no solvatada y solvatada, incluidas las formas hidratadas, por ejemplo, el semihidrato. En general, las formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para propósitos de la invención. La fentolamina puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de los ácidos adecuados para la formación de la sal son ácidos hidroámicos como clorhídrico y bromhídrico; así como otros ácidos como el ácido sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, metansulfónico, tóluensulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de la base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional. Las formas base libre pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución acuosa, diluida de la base adecuada como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio acuosos, diluidos. Las formas base libre difieren de sus formas sales respectivas en ciertas propiedades físicas, como puede ser la solubilidad en disolventes polares, pero las sales de otra manera son equivalentes a su forma base libre respectiva para propósitos de esta invención. La fentolamina también puede formar polimorfos cristalinos o formas cristalinas de los mismos utilizando procedimientos de cristalización adecuados o convencionales. Una amina simpatomimética ejemplar, contemplada para uso en el método de la presente invención es nilidrina y el uso de otras aminas simpatomiméticas que tengan actividad vasodilatadora también está comprendido por la invención.

El ácido nicotínico (o nicotinil alcohol) tiene una actividad vasodilatadora directa útil en la práctica de la presente invención. Los nitratos orgánicos como nitroglicerina y nitrato de amilo tienen actividad vasodilatadora pronunciada en virtud de su capacidad para relajar el músculo liso vascular y, de esta manera, están contemplados para uso de acuerdo con la invención. Otros fármacos vasoactivos útiles en la práctica de la presente invención incluyen, sin limitación, timoxamina, i ipramina, verapamil, naftidrofuril, e isoxsuprine. Los segundos agentes farmacéuticamente activos (como pueden ser los inhibidores de fosfodiesterasa) útiles en la combinación de la presente invención incluyen los inhibidores de fosfodiesterasa como (pero no se limita a) aquellos que inhiben cualquiera de las familias y/o subtipos de fosfodiesterasas establecidos en Beavo et al., In: Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research 22: 1-38 (Greengard et al., Eds., (1988) y otros que son conocidos en la técnica. Los inhibidores de fosfodiesterasa ejemplares incluyen los derivados de xantina, amrinone, milrinone, rolipram, Vesnarinone, RO-1724, 8-metoximetil IBMX, cilostamide, Zapranast, MY-5445, M&B 22, 948, fenoximone, dipiridamol, IBMX, las 5-(2'-alcoxifenil) pirazolo [4, 3-d]pirimidin-7-onas y, en particular Sildenafil, y papaverina. Otros agentes que son útiles en combinación con los antagonistas a-adrenérgicos (por ejemplo, fentolamina) y un inhibidor de fosfodiesterasa (Sildenafil) incluyen los antagonistas a-adrenoceptores atipamezol, clorhidrato de deacetilmoxisilite, y clorhidrato de delequamine. Otras composiciones incluyen fentolamina y/o Sildenafil en combinación con un agonista dopaminérgico como apomorfina. También se contemplan para inclusión en ciertas composiciones de la invención los agentes que mejoran la actividad de la óxido nítrico sintasa. Aunque se prefiere que las combinaciones de la invención sean administradas al mismo tiempo en una sola formulación, también se contempla que sean administradas por separado siempre y cuando estas estén presentes simultáneamente en la circulación. Las composiciones de la presente invención pueden presentar efectos aditivos, efectos sinérgicos con respecto a las acciones de los componentes individuales o cada agente puede potenciar la actividad del otro. Al utilizar las combinaciones de dos o más agentes farmacéuticamente activos, se espera que dosis menores de los agentes individuales puedan ser utilizadas en comparación con las necesarias con un solo agente. Las composiciones también eliminan la necesidad de terapia continua proporcionando una sola dosis para mejorar rápidamente la capacidad eréctil a solicitud. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los agentes farmacéuticamente activos (por ejemplo el agente vasodilatador en combinación con el inhibidor de la fosfodiesterasa) se administran por vía oral en la forma de una formulación de tableta de disolución rápida, una formulación para tableta masticable, de disolución rápida, soluciones, formulaciones efervescentes, obleas, gomas masticables, y otras formulaciones que pueden administrarse por vía oral y que permitan la rápida introducción de las sustancia vasodilatadora a la circulación para mejorar la capacidad eréctil dentro de un tiempo corto después de la administración de una sola dosis de la formulación. No obstante, formas de dosificación alternativas, como pueden ser las tabletas duras normales u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables también están incluidas dentro del alcance de la invención. En otro aspecto de la invención, las combinaciones (o agentes individuales) pueden ser administrados por medio de un supositorio, gel, crema, loción u otro medio de suministro del medicamento por vía vaginal o rectal . Las composiciones y métodos de la presente invención, de esta manera, son más convenientes y ayudan a reducir al mínimo cualquiera de los efectos adversos que pueden surgir como resultado de la administración continua o diaria de los medicamentos. Además, los métodos de la presente invención permiten más espontaneidad en la actividad sexual en comparación con otros métodos como la inyección intracavernosa de los vasodilatadores, aunque ciertas combinaciones de agentes farmacéuticamente activos pueden ser administradas por inyección intracavernosa. Los" ejemplos que se proporcionan más adelante se proponen para ser ilustrativos de la presente invención y no se proponen para limitar el alcance de la misma como se establece en las reivindicaciones anexas. El ejemplo 1 describe las formulaciones de disolución rápida para la administración oral _ de las combinaciones de mesilato de fentolamina con_ biodisponibilidad farmacéutica cuando se administra utilizando una formulación oral de disolución rápida. El ejemplo 2 menciona la práctica de la presente invención en la modulación de la respuesta eréctil en mujeres. El ejemplo 3 describe un estudio sobre el efecto de fentolamina y un inhibidor de fosfodiesterasa en erecciones espontáneas en hombres.

EJEMPLO 1 FORMULACIONES PARA DISOLUCIÓN RÁPIDA, PARA ADMINISTRACIÓN ORAL DE AGENTES VASODILATADORES Un aspecto de la presente invención se refiere a las composiciones que pueden administrarse por vía oral, de disolución rápida para la rápida liberación de los agentes farmacéuticamente activos a la circulación sistémica, permitiendo por este medio un rápido inicio (a solicitud) de la capacidad eréctil mejorada en respuesta al estímulo sexual. De preferencia, la composición comprende una combinación de dos o más agentes farmacéuticamente activos . De preferencia, uno de los dos o más agentes es un inhibidor de fosfodiesterasa y el otro es un antagonista a-adrenérgico y/o agonista dopaminérgíco. La invención también se refiere a las otras formulaciones administradas por vía oral para mejoramiento "a solicitud" en la capacidad eréctil en respuesta al estímulo sexual, que incluye tabletas masticables, formulaciones efervescentes, obleas, goma masticable, soluciones, grageas, trociscos, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones o polvos encapsulados o cristales encapsulados cuya cápsula puede ser del tipo de gelatina u otros tipos. Como es evidente a partir de lo anterior, las composiciones pueden ser administradas por otra vía además de la oral, aunque se prefiere la vía oral.

La composición puede ser administrada por vía tópica, transmucosa, por inyección, transdérmica y por otros métodos por otros medios de suministro de medicamento. Otros medios para el suministro del medicamento también pueden ser utilizados para administrar las composiciones de la invención incluidos los supositorios (rectal o vaginal) , cremas, geles u otro medio para el suministro del medicamento bien conocidos en la técnica. Las formulaciones ejemplares de una tableta con disolución rápida que incluye mesilato de fentolamina y Sildenafil se establece a continuación.

TABLA 1 Los ingredientes establecidos en la Tabla 1 (y las formulaciones para tableta utilizadas que se mencionan a continuación) se dividen finamente y se mezclan perfectamente antes de ser formados por compresión en tabletas con un peso total de aproximadamente 400 mg. Otros métodos de mezclado y formación de tabletas serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Las características físicas de la tableta preparada por este método incluyen una dureza promedio de 10.7 Kp, un espesor promedio de aproximadamente 0.20 pulgadas y un tiempo de desintegración promedio de aproximadamente 0.71 minutos. Como se muestra en la Tabla 1, el desintegrante, croscarmelosa de sodio NF (disponible como Ac-Di-Sol®, de FMC Corporation) fue utilizado para acelerar la disolución de la tableta, aunque otros desintegrantes como los descritos a continuación pueden ser utilizados para obtener el mismo efecto. Las tabletas útiles en la práctica de la presente invención pueden incluir otros excipientes farmacéuticos, sales farmacéuticamente aceptables, portadores y otras sustancias bien conocidas en la técnica. Los agente amortiguadores, agentes saborizantes y materiales de carga inertes como lactosa, sacarosa, almidón de maíz, aglutinantes como acacia, almidón de maíz o gelatina. Los desintegrantes como almidón de papa y ácido analgético, así como otros desintegrantes disponibles en el comercio que incluyen Explotab® glicolato de almidón de sodio, Polyplasdone _ XL® crospovidone NF, Starch 1500® almidón NF pregelatinizado. Gissinger et al., "A Coitiparative Evaluation of the Properties of Some Tablet Disintegrants", Drug Development and Industrial Pharmacy 6(5):511-536 (1980) también describen otros desintegrantes y métodos para medir el tiempo de desintegración de las tabletas y se incorporan en la presente como referencia. Un método para medir- los tiempos de desintegración de las tabletas también se establece en la European Pharmacopeia 1980 y la U. S. Pharmacopeia que también se incorporan en la presente como referencia. Los tiempos de desintegración preferidos para la práctica de la presente invención son menores que aproximadamente 20 minutos. Son más preferidos los tiempos de desintegración de 2 minutos o menos. Más preferido es un tiempo de disolución de menos que 1 minutos. Los tiempos de disolución preferidos pueden variar dependiendo de las propiedades farmacocinéticas del propio agente vasodilatador. Las formulaciones útiles en la práctica de la presente invención pueden variar siempre y cuando la formulación mantenga las propiedades de rápida disolución y mejor biodisponibilidad del ingrediente o ingredientes activos. Otro ejemplo de una formulación de tableta de rápida desintegración se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,298,261 de Pebley et al., (la patente 261) que se incorpora en la presente como referencia. La patente ?261 describe una tableta de disolución rápida que contiene un medicamento y una red de matriz que ha sido secada al vacío abajo del punto de congelamiento en equilibrio de la matriz pero arriba de su temperatura de colapso. La red matriz que se menciona en la patente ?261 de preferencia incluye una goma, un carbohidrato y el medicamento. Las gomas preferidas incluyen acacia, guar, xantina, carragenina o tragacanto. Los carbohidratos preferidos descritos en la patente ?261 incluyen manitol, dextrosa, sacarosa, lactosa, maltosa, maltodextrina o sólidos del jarabe de maíz. Otro portador de medicamentos, de disolución rápida, se describe en la Patente Estadounidense No. 5,079,017 de Ecanow (la patente ?018) la cual se incorpora en la presente como referencia. La patente ?018 describe un portador que se disuelve fácilmente y que contiene un medicamento, una estructura esqueletal intermedia y un gel hidratable, soluble en agua o material formador de espuma, de preferencia un materíal proteináceo. Otras formulaciones ilustrativas se establecen a continuación.

Tabla 2 Tabla 3 Después de mezclar los ingredientes, las tabletas se preparan por compresión directa. Las características físicas de las tabletas preparadas de acuerdo con las Tablas 2 y 3 son muy semejantes a las descritas para las tabletas preparadas de acuerdo con la Tabla 1. Se reconoce que los inhibidores de fosfodiesterasa, los agonistas dopaminérgicos y los potenciadores de la óxido nítrico sintasa de la presente invención pueden tener características de biodisponibilidad que difieren del mesilato de fentolamina. No obstante, la información antes mencionada identifica las características particulares útiles en la optimización de ciertas formulaciones para administración oral de la invención. Aunque los estudios antes descritos fueron realizados utilizando una formulación de disolución rápida (como una modalidad preferida) , otras formulaciones que permitan la absorción rápida de la combinación de los agentes activos y el mejoramiento correspondiente en la capacidad eréctil están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, la presente invención también incluye una formulación de tableta masticable mostrada en la Tabla 4.

Tabla 4 Diversos agentes farmacéuticamente activos pueden ser utilizados en las composiciones de acuerdo con la práctica de la presente invención con base en su eficacia demostrada como vasodilatadores . Los medicamentos vasodilatadores útiles incluyen aquellos generalmente clasificados como antagonistas a-adrenérgicos, aminas simpatomiméticas, agonistas dopaminérgicos y aquellos agentes que presentan relajación directa del músculo liso vascular. Como ya se describió, los antagonistas a-adrenérgicos ejemplares, útiles en las composiciones de la presente invención, incluyen clorhidrato de fentolamina, mesilato de fentolamina, fenoxibenzamina, tolazoline, dibenamina, yohimbina, y otros. Se prefiere mesilato de fentolamina en la práctica de la presente invención. Una amina simpatomimétíca ejemplar contemplada para uso en el método de la presente invención es nilidrina, aunque otras aminas simpatomiméticas que tengan actividad vasodilatadora también están comprendidas por la invención. Entre los agonistas dopaminérgicos útiles en las composiciones de la invención esta apomorfina. El ácido nicotínico (o nicotinil alcohol) tiene una actividad vasodilatadora directa que es útil en las composiciones de la presente invención. La papaverina también es relajante del músculo liso no específico que tiene actividad vasodilatadora y ha sido utilizado para tratar la impotencia masculina por inyección directa en el cuerpo cavernoso, sólo o en combinación con otros medicamentos como fentolamina. Los nitratos orgánicos como nitroglicerina y nitrato de amilo también tienen actividad vasodilatadora pronunciada en virtud de su capacidad para relajar . el músculo liso vascular. Otros medicamentos vasoactivos de uso en la práctica de la presente invención incluyen, pero no están limitados a timoxamina, imipramina, verapamil, naftidrofuril, isoxsuprine, y otros.

Entre los inhibidores de la fosfodiesterasa útiles en las combinaciones de la presente invención están los inhibidores de fosfodiesterasa como pueden ser, pero no están limitados a, aquellos que inhiben cualquiera de las familias y/o subtipos de isozi as de fosfodiesterasa como se menciona en Beavo et al. In: Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research 22:1-38 (Greengard et al., Eds.) (1988) . Los inhibidores de fosfodiesterasa ejemplares incluyen derivados de xantina, amrinone, milrinone, rolipram, Vesnarinone, RO-1724, d^metoximetil IBMX, cilostamide, Zapranast, MY-5445, M&B 22, 948, fenoximone, dipiridamol, IBMX, Sildenafil y papaverina. En un aspecto de la práctica de la presente invención, estos agentes farmacéuticamente activos son administrados en formulación para vía oral de disolución rápida u otras formulaciones como trociscos, grageas, tabletas masticables, formulación efervescente, polvos, soluciones y otras formulaciones que proporcionen la rápida administración del agente vasodilatador a la circulación sistémica y que proporcionen mejoramiento rápido en la capacidad eréctil de acuerdo con la presente invención. No obstante, las combinaciones del agente farmacéuticamente activo de acuerdo con la presente invención pueden ser administradas en otras formas de dosificación oralmente disponibles o por otro medio de suministro de medicamentos como se describe con mayor detalle en lo anterior. Las dosis adecuadas de cada uno de los agentes farmacéuticamente activos para cada vía de administración se determinan fácilmente por los expertos en la técnica. A manera de ilustración, para determinar la dosis adecuada de cada uno de los agentes vasodilatadores de la presente invención, un experto en la técnica puede utilizar, como punto inicial, la dosis publicada, normal del vasodilatador o el inhibidor de fosfodiesterasa. Las dosis orales normales para vasodilatadores disponibles en el comercio pueden encontrarse en Physician' s Desk Reference, publicada anualmente por Medical Economic Data, Montvale New Jersey y la literatura médica disponible. Como ejemplo, el clorhidrato de papaverina oral Pavabid®, disponible de Marión Merrell Dow y normalmente administrada a 150 mg cada 12 horas para obtener sus efectos vasodilatadores . La dosis oral de Calón® (clorhidrato de verapamil) disponible de Searle se determina triturando al paciente individual con desde 120 mg hasta aproximadamente 240 mg del medicamento cada 12 horas, la dosis específica depende de la respuesta del paciente individual al medicamento. El clorhidrato de yohimbina disponible como Daytohimbin® (Dayton Pharmaceuticals) , Yocon® (Palisades Pharmaceuticals) , y Yohimex® (Kramer) todas se administran por vía oral como 5.4 mg tres veces al día. El clorhidrato de imipramina, disponible como Tofranil® de Geigy y se administra por vía oral 4 veces al día para una dosis total en el rango desde 50 mg a aproximadamente 150 mg por día. El pamoato de imipramina, también disponible de Geigy se administra en dosis de mantenimiento oral de 150 mg por día.

La dosificación oral común del inhibidor de fosfodiesterasa, Vesnarinone, es aproximadamente 60 mg. El Sildenafil ha demostrado ser eficaz en diferentes dosis que incluyen 25 mg y 50 mg (véase Boolell et al., Br. J. Urology, 78:257-261 (1996)). Una modalidad preferida de la invención contiene aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 100 mg de mesilato de fentolamina en combinación con aproximadamente 5 mg a aproximadamente 125 mg de Sildenafil. Con el uso de las dosificaciones orales establecidas como puntos iniciales, la dosificación óptima para la vía de administración específica puede ser determinada midiendo el flujo sanguíneo arterial de la línea base en la circulación genital del paciente antes de la administración del medicamento utilizando un velocímetro de ultrasonido doppler como se describe en Gioco et al., Patente Estadounidense No. 5,565,466. Otros métodos como la termografía, pletismografía utilizando, por ejemplo, un RigiScan® (Dacomed Corp., Minneapolis, MN) , los métodos radiométricos o cintigráficos y otros métodos bien conocidos en la técnica también pueden ser utilizados para valorar el flujo sanguíneo en los genitales. Véase Boolell et al., Br. J. Uri., 78:257-261 (1996) y Boolell et al., Int. J. Impot. Res., 8:47-52 (1996) . Habiendo establecido el flujo sanguíneo en la línea base, es posible administrar varias dosis de los vasodilatadores respectivos utilizando las composiciones comprendidas por la presente invención y es posible medir su efecto sobre el flujo sanguíneo. La magnitud del incremento en el flujo sanguíneo necesario para modular o potenciar la respuesta sexual en humanos puede variar de persona a persona, pero se determina fácilmente como se describe en Zorgniotti et al PCT/US94/09048. Además, los pacientes individuales pueden ser titulados con diversas dosis de los vasodilatadores respectivos hasta determinar la dosis óptima. Los estudios del flujo vascular también pueden ser asociados con valoraciones de la respuesta sexual' como evidencia del mejoramiento de la capacidad eréctil medida por el índice Internacional de la Función Eréctil (Rosen et al., Urology, 49:822-830 (1997); que se incorpora en la presente como referencia) . Las modalidades preferidas de la presente invención para uso en hombres y mujeres incluye la administración desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de mesilato de fentolamina y aproximadamente 5 a aproximadamente 150 mg de Síldenafil en una formulación oral de disolución rápida de la presente invención, desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora antes de, y en la preparación para la relación sexual.

EJEMPLO 2 MODULACIÓN DE LA RESPUESTA SEXUAL FEMENINA Como ya se describió, hay algunos aspectos paralelos entre la anatomía vascular de los genitales de hombres y mujeres y en la respuesta sexual facilitada por esta vasculatura. En hombres y mujeres la respuesta eréctil se lleva a cabo cuando se encuentran bajo estímulo físico o psicológico, el flujo sanguíneo a los genitales se incrementa en virtud de la relajación de los músculos lisos en las arterias «que dan servicio a los genitales. Los métodos y composiciones de la presente invención pueden ser utilizados para mejorar o potenciar la respuesta sexual en" mujeres cuya respuesta sexual esta dañada, como es evidente por la capacidad disminuida para producir suficiente lubricación vaginal a fin de facilitar la penetración del pene y por otros síntomas de respuesta sexual deteriorada que puede estar correlacionada con la respuesta eréctil .

Como en el caso de la respuesta sexual masculina, en ausencia de cualquier disfunción clínicamente diagnosticada en la respuesta eréctil femenina, los métodos de la presente invención pueden ser utilizados para favorecer la respuesta sexual femenina normal . El aspecto "a solicitud" de la presente invención permitirá una respuesta más rápida al estímulo sexual junto con la sensación aumentada, asociada con la excitación, la etapa de estabilización y las etapas orgásmicas de la respuesta sexual femenina en virtud del mayor flujo sanguíneo a los tejidos. En la práctica, el mejoramiento de la respuesta sexual femenina utilizando los métodos y las composiciones de la presente invención se llevan a cabo en la misma forma como la que se describió para hombres ya mencionada. Las dosis adecuadas de las combinaciones particulares de los agentes _ farmacéuticamente activos puede determinarse fácilmente como ya se describió. La respuesta femenina puede medirse utilizando los métodos descritos en Masters, W. H. Y Johnson, V. E. Human Sexual Response, Little, Brown, y Co., Boston (1966) la cual se incorpora en la presente como referencia. Los métodos para medir el flujo sanguíneo, incluida la velocimetría ultrasónica doppler, termografía utilizando por ejemplo un transductor isotérmico del flujo sanguíneo, los métodos radiocintigráficos, la fotopletismografía pueden ser utilizados así como otros métodos bien conocidos en la técnica. Además, la medición de la contracción del tercio distal característico de la fase de estabilización de la respuesta sexual femenina en la vagina puede ser medido utilizando los métodos y el equipo bien conocidos én la técnica, que incluye pero no se limita a medidores de la distensión u otros dispositivos para medir la contracción muscular o la tensión muscular. La respuesta sexual mejorada también puede ser medida en una forma más sujetiva simplemente pidiendo a la mujer que describa cualquier cambio en la sensación después de la administración del vasodilatador por los métodos de la presente invención. También deben realizarse los controles con placebo adecuados para valorar si el resultado es atribuible o no a la administración del vasodilatador. Sin embargo, cualquiera de los agentes farmacéuticamente activos incluidos dentro del alcance de la presente invención pueden ser utilizados y sus dosis determinadas como ya se describió.

EJEMPLO 3 COMBINACIÓN DE FENTOLAMINA Y UN INHIBIDOR DE FOSFODIESTERASA La papaverina, un inhibidor de fosfodiesterasa no específico, conocido, en combinación con mesilato de fentolamina fue compuesto en una formulación de disolución rápida como se establece en la Tabla 5, excepto que la papaverina en las dosis indicadas abajo fue sustituida por Sildenafil. Las dosis fueron como sigue: Tabla 5 Las velocidades de respuesta con mesilato de fentolamina en 40 mg solo en una tableta para administración oral con un tiempo de desintegración menor que 20 minutos es por lo común de 34% a 38%, medido por el índice internacional de función eréctil (Rosen et al. Urology, 49:822-830 (1997) incorporada en la presente como referencia) . No obstante, la combinación de 40 mg de fentolamina en combinación con 150 mg de papaverina dio como resultado la erección espontánea en aproximadamente 10% de los individuos tratados. Los individuos que recibieron 40 mg de fentolamina en combinación con 300 mg de papaverina tuvieron una incidencia de erección espontánea de aproximadamente 30%. Aquellos pacientes que recibieron mesilato de fentolamina solo con ningún estímulo sexual no presentaron erecciones espontáneas. También se observó que la combinación de fentolamina y papaverina dio origen a una incidencia incrementada en somnolencia (70%) , desvanecimiento (30%) , hiperemia conjuntival (40%) , y escalofríos (20%) . De todos los individuos, 10% presentó uno o más de lo siguiente: constipación, sensación de erección, dolor de cabeza, congestión nasal, diarrea, pirosis o enrojecimiento. Aunque esta invención ha sido descrita por medio de las modalidades preferidas, los ejemplos establecidos en la presente no se proponen para limitar el alcance de la invención la cual contempla el uso de cualquier medicamento vasodilatador farmacológico capaz de absorción en la circulación sistémica con la administración del medicamento por una formulación administrada por vía oral capaz de mejorar la capacidad eréctil a solicitud.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que contiene dos o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en: antagonistas a-adrenérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas dopaminérgicos, aminas vasoactivas, péptidos intestinales vasoactivos y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el antagonista a-adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en: fentolamina, clorhidrato de fentolamina y mesilato de fentolamina.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde el inhibidor de fosfodiesterasa es un inhibidor de fosfodiesterasa específica de GMP cíclico tipo V es l-[4-etoxi-3- (6, 7-dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo [4, 3-d]pirimidin-5-il) fenilsulfonil] -4-metilpiperazina (Sildenafil) . 5. Una composición que contiene _desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de fentolamina y desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg de l-[4-etoxi-3- ( 6, 7-dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo [4,3-d]pirimidin-5-il) fenilsulfonil] -4-metilpiperazina (Sildenafil) y un portador farmacéuticamente aceptable. 6. Una composición que contiene desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de fentolamina y desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg de l-[4-etoxi-3- (6, 7-dihidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo [4,3-d]pirimidin-5-il) fenilsulfonil] -4-metilpiperazina (Sildenafil) en una tableta que puede administrarse por vía oral, teniendo la tableta un tiempo de desintegración menor que aproximadamente 20 minutos. 7. La composición de la reivindicación 6, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración menor que aproximadamente 10 minutos. 8. La composición de la reivindicación 6, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración menor que aproximadamente 1 minuto. 9. Una composición que contiene un antagonista a-adrenérgico y un agonista dopaminérgico. 10. La composición de la reivindicación 9, en donde el antagonista a-adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en: fentolamina, clorhidrato de fentolamina y mesilato de fentolamina. 11. La composición de la reivindicación 9, en donde el agonista dopaminérgico es apomorfina. 12. Una composición que contiene mesilato de fentolamina y apomorfina. 13. La composición de la reivindicación 12 además consiste en una tableta que puede administrarse por vía oral con un tiempo de desintegración menor que 20 minutos. 1

4. La composición de la reivindicación 13, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración menor que aproximadamente 10 minutos. 1

5. La composición de la reivindicación 13, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración menor que aproximadamente 1 minuto . 1

6. Una composición que contiene un antagonista a-adrenérgico, un inhibidor de fosfodiesterasa tipo V y agonista dopaminérgico . 1

7. La composición de la reivindicación 16 además consiste en una tableta que puede administrarse por vía oral. 1

8. La composición de la reivindicación 17, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración menor que 1 hora. 1

9. La composición de la reivindicación 18, en donde la tableta tiene un tiempo de desintegración menor que 20 minutos .