ES2217878T3 - Composiciones y procedimientos para la mejora de la disfuncion sexual femenina humana. - Google Patents

Composiciones y procedimientos para la mejora de la disfuncion sexual femenina humana.

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Abstract

Composición adecuada para aplicación tópica que comprende: una cantidad eficaz de agente vasoactivo, un espesador del polímero, un componente lipófilo, un potenciador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, glicerol, laurato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, dioxolanos, cetonas macrocíclicas, oxazolidonas, alcanoatos de alquil-2-(amino N, N-disustituido), alcanoatos de alcanol (amino N, N- disustituido) y mezclas de los mismos; y un sistema de tampón en el que el pH de la composición está comprendido entre 3, 0 y 7, 4.

Description

Composiciones y procedimientos para la mejora de la disfunción sexual femenina humana.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para su administración a través de la piel y de las mucosas, así como a la utilización de dichas composiciones para su administración a través de la piel y de las mucosas. La invención se refiere asimismo a composiciones adecuadas para la mejora de la disfunción sexual femenina humana.
Antecedentes de la invención
La disfunción sexual ha sido un problema persistente, más frecuente en una población envejecida, que ha sido estudiada sólo recientemente con evaluación franca, investigación científica y tratamiento eficaz. La impotencia masculina, especialmente la disfunción eréctil masculina ha recibida la mayor parte de la atención. La disfunción sexual femenina se ha considerado en el contexto de la disfunción eréctil masculina, en parte debido a paralelismos anatómicos y fisiológicos entre los sistemas genitales masculina y femenino, y en parte, con la esperanza de que tratamientos eficaces para la disfunción eréctil masculina pudieran proporcionar algún alivio para la disfunción sexual femenina.
Tanto el comportamiento sexual masculino como el femenino se ven desde el punto de visto de un ciclo de respuesta sexual de cuatro fases consistente en las etapas de deseo, excitación, orgasmo y resolución. Los estudios han demostrado que mientras que existen muchas similitudes entre la respuesta sexual masculina y femenina, existen diferencias significativas. Las disfunciones específicas se han correlacionado con las fases del modelo. La respuesta sexual femenina y sus disfunciones continúan siendo poco comprendidas.
El trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) es la incapacidad persistente o recurrente para alcanzar, o mantener, la excitación sexual suficiente, lo cual ocasiona angustia personal. Se puede expresar como una falta de excitación subjetiva, pérdida de respuesta genital, tal como de lubricación e hinchazón, o pérdida de otras respuestas somáticas. El trastorno de la excitación sexual femenina es una forma de disfunción sexual femenina y está asociado a la fase de excitación.
Aunque el aumento de la compresión de la patofisiología de la disfunción eréctil masculina ha progresado rápidamente en la pasada década y condujo a nuevas modalidades terapéuticas, se ha hecho poco para estudiar similares cuestiones en las mujeres. Se ha demostrado que los factores de riesgo cardiovascular se correlacionan con los síntomas de la disfunción vaginal y del clítoris. Goldstein, M. K. et al.,: Gynecological factors in sexual dysfunction of the older woman. Clin. Geriatr. Med. 7: 41-61, (1991); Sadeghi-Nejad, H., et al,: Impotence is a couple's disease: studies in female sexual dysfunction. J. Urol. 155: 677A, (1996); Slob, A. K., et al,: Sexuality and psychophysiological functioning in women with diabetes mellitus. J. Sex Marital Ther: 59-69, (1990).
La correlación de los factores de riesgo cardiovasculares y los síntomas de la disfunción vaginal y del clítoris han conducido a sugerencias en las que un grado significativo de la disfunción sexual femenina se debe a la insuficiencia vascular y por consiguiente es susceptible de tratamiento con agentes vasoactivos. Los fundamentos subyacentes de la respuesta sexual femenina normal y disfuncional se deben considerar en el contexto de la anatomía y fisiología, resumidos a continuación. Véase, en general, Goldstein, I., y Berman, J. R., Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes, Int. J. Impotence Research 10: Supl. 2, S84-S90 (1998).
Anatomía de la vagina
La vagina es el canal que une el útero con los órganos genitales externos. Su diseño se adapta fácilmente a la penetración de una erección rígida del pene. En el extremo posterior el cuello redondeado del útero, el cuello uterino, se proyecta en el espacio conocido como fondo del saco o bóveda vaginal. En la parte anterior, dos pliegues de tejido sensible, los labios menores, rodean la abertura de la vagina y están protegidos además por pliegues mayores conocidos como labios mayores.
Las paredes de la vagina constan de tres capas -una capa interna, epitelio membranoso de mucosa aglandular, una intermedia, capa muscular muy vascularizada y una malla externa fibrosa de soporte. La mucosa vaginal es un epitelio celular escamoso estratificado de tipo mucoso que experimenta cambios cíclicos relacionados con las hormonas, tal como una ligera queratinización de las células superficiales durante el ciclo de la menstruación. La parte muscular comprende músculo liso y una ramificación extensa de vasos sanguíneos que puede hincharse durante el coito. La capa fibrosa circundante proporciona soporte estructural a la vagina; esta capa consta de fibras de elástina y colágeno que permiten la expansión de la bóveda vaginal durante la excitación sexual o el parto. Grandes vasos sanguíneos recorren el interior de la mucosa, y los plexos nerviosos están presentes dentro de las capas muscular y adventicia. La vagina tiene muchas rugosidades o pliegues que son necesarios para la distensión del órgano durante el coito y el parto. Arrugas más pequeñas son aptas para la tensión friccional que existe durante el coito.
El aporte arterial a la vagina se deriva de una red extensa de vasos ramificados que la rodean por todas partes. La ramificación anterior de la arteria ilíaca interna se bifurca continuamente a medida que desciende por la pelvis con una serie de vasos recién generados, regando cada uno a la vagina en algún grado. Después de la salida de un ramal obturador de la arteria, las arterias umbilical y rectal media se separan para proveer de una arteria vesical superior e inferior respectivamente. Entre los ramales umbilical y rectal medio existe una generación de una arteria uterina, que además se bifurca para dar lugar a la arteria vaginal. La arteria genital interna y la genital accesoria también envían un ramal a la arteria vaginal. Por último, la arteria común del clítoris envía un ramal a la musculatura vaginal.
La inervación neurológica de la vagina se origina a partir de dos plexos separados, el plexo hipogástrico superior y el plexo sacro. El plexo nervioso hipogástrico desciende sobre los grandes vasos extendiéndose en un plexo hipogástrico inferior, que se ramifica además de forma generalizada en un nervio uterovaginal. El nervio somático genital origina los ramales viscerales pélvicos del plexo de segregación. La ramificación genital inerva la vagina hacia la abertura del introito como nervios perineal y labial posterior.
Se han utilizado estudios de inmunohistoquímica para comprender mejor la inervación de la mucosa vaginal humana. En un estudio de Hilliges et al. que utiliza el producto 9.5 génico de proteína, las áreas más distales de la vagina presentaban significativamente más fibras nerviosas en comparación con las partes más próximas y la pared anterior presentó una inervación más densa que la pared posterior (Hilliges, M. et al., Innervation of the human vaginal mucosa as revealed by PGP 9.5 immunohistochemistry, Acta Anatomica 153: 119 (1995)). Graf et al. estudiaron los modelos de distribución y la aparición de helospectina y la inmunorreactividad del polipéptido activador adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP) (Graf, A.H., et al. Helospectin and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in the human vagina, Regul. Pept. 55: 277 (1995)). Confirmaron una red densa de fibras nerviosas inmunorreactivas de péptido intestinal vasoactivo (VIP) que presentaba subpoblaciones de helospectina y PACAP de tipo LI. Las fibras nerviosas de la vagina han demostrado anteriormente ser activas en asociación con péptidos específicos que incluyen VIP, péptido histidina metionina (PHM), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGPP) y galanina. Se ha observado vasodilatación genital y posterior aumento de la circulación sanguínea vaginal y lubricación por exposición de los vasos a VIP. VIP ha estado implicado como neurotransmisor en la vasodilatación vaginal mediadora y en la formación de fluido lubricante durante la excitación sexual. Helospectina y PACAP, potente vasodilatador, pertenecen a la misma familia de péptidos que VIP y PHM, y recientes observaciones se han realizado al efecto de que las distribuciones y se han descrito localizaciones conjuntas de helospectina y VEP, así como de PACAP y VIP en el tracto gastrointestinal de mamíferos.
El canal vaginal está lubricado principalmente a partir de un transudado que se origina en el lecho vascular subepitelial transportado de forma pasiva a través de los espacios interepiteliales denominados a veces canales intercelulares. El humedecimiento adicional durante el coito procede de la secreción de las glándulas vestibulares mayores pareadas o de Bartholin.
Los efectos estrógenos en el mantenimiento y la función del sistema genital femenino se han documentado bien en los estudios. Se ha demostrado que los receptores de estrógeno existen en todo el epitelio vaginal, en las células del estroma y en las fibras lisas del músculo en la musculatura. Conformaciones más débiles de estrógeno, como por ejemplo, estriol parecen más eficaces para estimular la vagina en comparación con el útero. El espesor y las rugosidades de la pared vaginal, así como la lubricación vaginal, se ha demostrado que dependen del estrógeno. Aunque esta producción de fluido ha demostrado ser dependiente de la hormona tanto en estado de reposo como durante la excitación sexual, no tienen lugar aparentemente cambios cuantitativos durante el ciclo menstrual. Una cantidad insuficiente de estrógeno producirá paredes delgadas vaginales más fácilmente susceptibles de traumatismo con una capacidad reducida para cicatrizar, así como un ambiente vaginal más seco y menos ácido, más vulnerable a la infección. La sequedad vaginal está asociada a la insuficiencia ovárica y está controlada de forma eficaz por la terapia de sustitución de estrógenos. Algunas mujeres que no son sexualmente activas pueden no notar la extensión de la atrofia vaginal, pero cuando el coito la hace volver a sentir, el dolor y la incomodidad en el coito puede ser considerable.
Anatomía del clítoris
El clítoris es el homólogo del pene que surge del tubérculo genital embriológico. El clítoris consta de un órgano cilíndrico, eréctil compuesto por tres partes: las glándulas más externas o cabeza, el cuerpo medio o cuerpo y los ramales más internos. Las glándulas del clítoris se visualizan a medida que afloran de los labios menores, que se bifurcan para formar el prepucio superior en la parte anterior y el frónulo inferior en la parte posterior. El cuerpo de clítoris consta de dos pares de cuerpos cavernosos de aproximadamente 2,5 cm de longitud y carece de un cuerpo esponjoso. El cuerpo se extiende bajo la piel en la corona a los ramales. Los dos ramales del clítoris formados a partir de la separación de las partes más próximas de los cuerpos en el perineo, se unen bilateralemente a la superficie inferior de la sínfisis del pubis en el ramal isquiopúbico.
Una túnica albugínea fibrosa encierra cada corpúsculo corporal hecho de sinusoides con espacios lagunares rodeados por trabécula de músculo vascular liso y tejido conectivo colágeno. No existe ningún músculo retráctil en el clítoris en los seres humanos como existe en otros animales, tal como vacas y ovejas, sin embargo un ligamento suspensor de soporte mantiene el clítoris en la zona introidal.
La arteria principal riega el clítoris procede del lecho arterial hilo-hipogástrico-genital. La arteria genital interna es la última rama anterior de la arteria iliaca interna. Distalmente, la arteria genital interna atraviesa el canal de Alcock, posición del haz obturador y se encuentra en la cara interna en oposición al ramal isquiopúbico. En esta última posición, la arteria es susceptible de traumatismo perineal contuso. La arteria genital interna termina a medida que riega la arteria rectal inferior y la perineal que riega los labios. La arteria del clítoris común continúa hasta el clítoris. Esta arteria se bifurca en una arteria dorsal del clítoris y en una arteria cavernosa del clítoris.
La inervación autonómica eferente del clítoris pasa desde los nervios pélvicos e hipogástricos al clítoris a través del diafragma urogenital. La estimulación nerviosa pélvica produce la relajación del músculo liso del clítoris y la dilatación del músculo liso arterial. Existe un aumento de la afluencia a la arteria cavernosa del clítoris, un aumento de la presión intracavernosa del clítoris que conduce a la tumescencia y extrusión de las glándulas del clítoris.
Estudios anatómicos que utilizan ratas hembra han indicado que la mayor entrada neuronal al clítoris se observó en los segmentos espinales a partir de L5-S1, y en menor extensión en T12-L4 así como en S2-S4. Al inyectar un marcador en el clítoris que se extrae de los terminales nerviosos y se transporta hacia atrás a los cuerpos celulares nerviosos (virus de pseudorabia), se observaron en el cerebro cuerpos celulares nerviosos marcados en muchas posiciones, incluyendo las zonas paragigantecelulares del núcleo, rafe pálido, rafe mayor, núcleo de Barrington, sustancia gris central ventrolateral, hipotálamo y la zona preóptica media. Esto implica que un circuito multisináptico de neuronas puede estar implicado en el control neurológico del clítoris más bien que sólo una conexión simple de reflejo somático.
Se han realizado estudios morfológicos utilizando aglutinina de germen de trigo conjugada con peroxidasa de rábano picante (WGA/HRP) inyectado en el clítoris del gato hembra para comparar las vías aferentes a la población entera de nervios aferentes genitales. Las proyecciones centrales de los aferentes del clítoris se identificaron en los segmentos L7-S3 con el marcador más sobresaliente en S1-S2. En el mismo estudio, se realizó el análisis electrofisiológico del clítoris bajo estimulación constante de presión mecánica indicaron tanto descargas fásicas como de tono en L7-S2 pero de forma más sobresaliente en S1. En cambio la estimulación eléctrica del clítoris provocó descargas solamente en S1. Los neurotransmisores que median la dilatación del músculo liso del clítoris y de las arterias permanecen sin determinar, sin embargo los estudios preliminares sugieren que está implicado el óxido nítrico. Estudios histoquímicos han puesto de manifiesto nervios inmunorreactivos a VIP y al neuropéptido Y (NPY) en los tejidos eréctiles del clítoris. Las vías sensoriales somáticas se originan en la piel del clítoris. Existe una densa colección de corpúsculos pacinianos inervados por aferentes con mielina que se adaptan rápidamente, así como de corpúsculos de Meissner, discos táctiles de Merckel, y terminales nerviosas libres. Estos aferentes sensoriales pasan desde el nervio dorsal del clítoris al nervio genital.
Fisiología de la excitación sexual femenina
La fase de la respuesta sexual femenina de la excitación no se distingue con facilidad de la fase del deseo hasta que los cambios fisiológicos comienzan a tener lugar en la vagina y el clítoris así como en otros órganos sexuales. La excitación sexual y el placer se acompañan de la vasocongestión pélvica y del esponjamiento de los órganos genitales externos, incluyendo la congestión vaginal y la erección del clítoris.
La congestión vaginal permite que tenga lugar un proceso de transudación de plasma, permitiendo un flujo a través del epitelio y sobre la superficie vaginal. La transudación de plasma procede del aumento de la presión en el lecho capilar vaginal durante el estado de excitación. Además existe un aumento de la longitud vaginal y del diámetro luminal, especialmente en los 2/3 distales del canal vaginal.
Disociación de los reflejos genitales de la excitación subjetiva
Las áreas del sistema nervioso central implicadas principalmente en la excitación sexual, basadas en la investigación animal, incluyen la zona hipotalámica anterior, preóptica media y las estructuras limbohipocámpicas relacionadas. Se han investigado los efectos cognitivos y en un estudio los resultados sugieren que la contribución mayor a la excitación sexual en las hembras resulta del procesamiento cognitivo del contenido y significado del estímulo y no de la retroalimentación vasocongestiva periférica (Laan, E., et al., Determinants of subjective experience of sexual arousal in women. Feedback from genital arousal an erotic stimulus content, Psychophysiol 32: 44- (1995)).
La distinción entre aspectos fisiológicos locales de la respuesta sexual, tales como la vasocongestión genital medida por fotoplesmografía vaginal y la excitación sexual subjetiva medida por escalas e inventarios de estimación autodescriptivos han demostrado claramente tanto en mujeres normales como con disfunción sexual (Palace, E. M. y Goralka, B. B. Differential patterns of arousal in sexually functional and dysfunctional women: Physiological and subjective components of sexual response, Arch. Sexual Behav, 21: 135-159 (1992)). Varios inventarios fiables y autodescripciones validados son reconocidos para la función sexual femenina (Derogatis, L. R. y Conklin-Powers, B., Psychological assessment measures of female sexual functioning in clinical trials, Int. J. Impot Res. 10 Supl. 2: S111-S116 (1998)).
No parece que exista una relación entre las fases de la menstruación y la capacidad de excitación fisiológica. Meuwissen y Over (Habituation and Dishabituation of Female Sexual Arousal, Behav. Res. Ther. 28: 217- (1990)) han observado que ni los niveles de excitación sexual provocados por películas ni los niveles provocados por la fantasía variaron de forma significativa en todo el ciclo menstrual. Existen informes contradictorios así como la habituación a la respuesta sexual femenina. Algunos alegan que los niveles de excitación sexual subjetiva y fisiológica disminuyen durante la exposición repetida a los estímulos sexuales. Otros no pueden aclarar resultados similares incluso después de 21 pruebas, aunque ambos coinciden en que la presentación posterior de un nuevo estímulo aumentará la respuesta sexual femenina. El deseo de un aumento de la actividad sexual o de la excitación sexual en las mujeres activas se ha observado que facilita respuestas genitales de forma más destacada en el estímulo de la fantasía erótica contrario a las películas eróticas. De manera interesante, la frecuencia de la masturbación no ha afectado a las respuestas genitales a pesar de su significado en los informes subjetivos de la excitación (Laan et al, 1995; Meuwissen y Over, 1990).
Los médicos e investigadores han supuesto que el sistema nervioso simpático inhibe la excitación sexual, mientras que la facilitación y el mantenimiento se realizan a través del sistema nervioso parasimpático. Sin embargo, los estudios han probado estas ideas en la mujer. El ejercicio intenso, consistente en sesiones de montar en bicicleta de veinte minutos, aumentaron la excitación sexual fisiológica medida por fotopletismografía vaginal. Esto probó la idea de que la estimulación del sistema nervioso simpático inhibía la excitación sexual en las mujeres y además proporcionó pruebas de que la excitación sexual fue facilitada realmente por el sistema nervioso simpático. Otro estudio examinó el efecto temporal de la activación simpática a través del ejercicio de corta duración sobre la excitación sexual retardada inmediata y residual. La excitación sexual se evaluó de forma objetiva mediante pletismografía vaginal. Se observó una relación entre el sistema nervioso simpático y la excitación sexual, de modo que la capacidad de excitación sexual se inhibió cinco minutos después del ejercicio y se facilitó quince minutos después del ejercicio y solamente aumentó de forma marginal treinta minutos después del ejercicio. Los dos estudios sugieren que la activación de la estimulación del nervio simpático desempeña un papel importante facilitador en las etapas primeras de la excitación sexual.
El clítoris puede desempeñar un papel principal durante la actividad sexual porque no sólo forma parte de lo que hace placentero el acto sexual para la mujer sino que además aumenta su respuesta al coito en el momento de la estimulación del clítoris. La estimulación del clítoris puede producir reflejos locales autónomos y somáticos que producen vasocongestión vaginal, congestión y transudación posterior lubricando el canal introidal que hace al acto sexual más fácil, más cómodo y más placentero. Cuanto mayor es la estimulación, mayor es el nivel de excitación y es más fácil aumentar más las estimulaciones.
Disfunción sexual femenina vasculógena
La disfunción sexual femenina ha incluido tradicionalmente trastornos de deseo/libido, trastornos de excitación, trastornos pélvicos con dolor y orgasmo inhibido. Por sondeos a pacientes se estima que el 18 al 76% de las mujeres adultas presentan dichos síntomas durante la actividad sexual. La disfunción sexual femenina que puede tener su origen en la circulación arterial anormal en la vagina o en el clítoris durante la estimulación sexual, normalmente en enfermedades vasculares ateroescleróticas se puede considerar un trastorno de la excitación. Esta disfunción sexual femenina vasculógena puede incluir dichos síntomas clínicos como por ejemplo retardo de la congestión vaginal, disminución de la lubricación vaginal, dolor o la incomodidad en el coito, disminución de la sensación vaginal, disminución del orgasmo vaginal, disminución de la sensación del clítoris o disminución del orgasmo del clítoris. La lesión traumática en el lecho arterial ilio-hipogástrico-genital de las fracturas pélvicas o del traumatismo perineal contuso puede producir también disminución de la circulación sanguínea vaginal/del clítoris después de la estimulación sexual y estar comprendida en esta categoría vasculógena.
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son una serie de derivados cíclicos de determinados ácidos grasos insaturados. Se encuentran en una variedad de tejidos, incluyendo la glándula próstata, las vesículas seminales, los pulmones y el cerebro. Estas prostaglandinas naturales se derivan por ciclación de ácidos grasos insaturados de 20 átomos de carbono, como por ejemplo el ácido araquidónico. Véase Lehninger, Albert L., Biochemistry, 2ª ed. (1975), pág. 300 (en lo sucesivo "Lehninger").
Las prostaglandinas como clase de compuestos presentan diversa actividad farmacológica, incluyendo la estimulación de los músculos lisos gastrointestinal y reproductor, la relajación y contracción del músculo liso respiratorio, la actividad hipotensora, la inhibición de la lipólisis de ácidos grasos, la inhibición de la acumulación de plaquetas y la inhibición de la secreción de los ácidos gástricos. La utilidad terapéutica de las prostaglandinas es en general consecuentemente amplia. Como para la prostaglandina E_{1} ("PGE_{1}") en particular, este compuesto, sus sales, y sus ésteres de alquilo inferior son bien conocidos y están descritos, p. ej. en las patentes U.S. nº 3.069.322 (Bergstrom et al.), nº 5.219.885 (Froelich et al.) y en J. Org. Chem. 1974, 37, 2921. Se ha descubierto la utilidad de PGE_{1} en el tratamiento de enfermedades oclusivas periféricas, en el infarto agudo de miocardio, angina de pecho, apoplejía isquémica aguda, asma, úlceras gastrointestinales, úlceras de la piel y en el rechazo de órganos. Se han descrito varias vías de administración, incluyendo la oral, intravenosa, bucal, rectal, intra-arterial, subcutánea y sublingual. La vía de administración preferida de PGE_{1} dependerá desde luego del particular uso terapéutico pretendido.
Las prostaglandinas son bien conocidas por los expertos en esta técnica. Esta clase de fármacos incluye los derivados del ácido prostanoico (ácido 5-octilciclopentano-heptanoico) denominadas prostaglandinas de la serie A-I. La nomenclatura de la protaglandina es bien conocida y se describe, por ejemplo en la página 409, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, 1990, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. El término "prostaglandina" tal como se utiliza genéricamente en la presente memoria se refiere a la prostaglandina exenta de ácido y a sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo PGE_{1}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1\alpha}, 19-hidroxi-PGA_{1}, 19-hidroxi-PGB_{1}, PGE_{2}, PGA_{2}, PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2}, 19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3}, PGF_{3\alpha}, carboprost trometamina, dinoprost trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostona y tiaprost, así como las sales y los ésteres de los mismos. Las prostaglandinas preferidas para su utilización en las formulaciones de la presente invención incluyen aquellas prostaglandinas que comprenden un grupo \beta-hidroxicetona, incluyendo las prostaglandinas de la serie B y de la serie E, preferentemente las prostaglandinas de la serie E, tal como la prostaglandina E_{1}, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres alquílicos (el término "alquilo inferior" tal como se utiliza en la presente memoria significa un alquilo con cadena lineal o ramificada que contiene uno a cuatro átomos de carbono). De los ésteres de alquilo inferior, se prefiere el éster etílico de la prostaglandina E_{1} (disponible en el comercio en Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo, y que se puede preparar tal como se describe, por ejemplo en la patente U. S.
nº 5.219.885).
La biosíntesis de las prostaglandinas se ha caracterizado bien. Véase, p. ej. Lehninger en la pág. 687. En una vía biosintética típica, ejemplificada por la producción de PGE_{2}, el ácido graso esencial, ácido linoleico, se transforma en el ácido araquidónico de 20 átomos de carbono que actúa a continuación, mediante una prostaglandina sintetasa, una enzima dioxigenasa. Se añaden átomos de oxígeno en los átomos de carbono 9 y 15 y se cicla el producto mediante la formación de un enlace entre los átomos de carbono 8 y 12. En presencia de glutatión reducido, este producto ciclado experimenta la transformación en la prostaglandina PGE_{2}. Otros tipos de prostaglandinas naturales se derivan de diferentes ácidos grasos poliinsaturados.
Hacia 1960, se aislaron las prostaglandinas de una especie particular de coral caribeño, lo que las hizo más ampliamente disponibles para la investigación. Catanzarite, Valerian A. y Gary Aisenbrey, Contemporary OB/GYN (Octubre 1987), pág. 22. Actualmente se conocen un gran número de análogos naturales y sintéticos de las prostaglandinas. Lehninger en la pág. 687.
Se sabe que las prostaglandinas producen a menudo efectos impredecibles sobre un amplio espectro de actividades biológicas de naturaleza hormonal o reguladora. Se ha descrito que las prostaglandinas tanto en la presión sanguínea como en la alta, inhiben la secreción gástrica, dilatan los bronquios, inhiben la lipólisis, antagonizan la antidiarresis provocada por la vasopresina, contraen la pupila, aumentan y disminuyen la presión intraocular y producen la contracción del útero. Véase, p. ej., Ganong, William F. Review of Medical Physiology, 7ª ed. (1975), pág. 226 (en los sucesivo "Ganong"). Las prostaglandinas naturales parecen todas capaces de afectar el control de las contracciones vasculares y de otros músculos lisos. En el sistema nervioso central, las prostaglandinas son conocidas porque modifican las respuestas a determinados transmisores sinápticos. Se ha descrito que simulan las acciones de algunas hormonas e inhiben las acciones de determinadas otras. Véase Ganong en la pág. 226.
Dos de las prostaglandinas más extensamente estudiadas son la PGE_{2} y la PGF_{2\alpha}. Ambas moléculas se sintetizan dentro del útero embarazado y no embarazado. Mientras que PGE_{2} y PGF_{2\alpha} son similares en la mediación de algunos efectos, son diferentes con respecto a determinados otros. Ambas producen contracciones uterinas, pero predominan en diferentes puntos dentro del útero-PGE_{2} en el segmento uterino inferior, PGF_{2\alpha} en la zona del fondo. Ambas desempeñan importantes papeles durante el parto, pero PGE_{2} tiene su efecto mayor en la maduración cervical, mientras que PGF_{2\alpha} es más importante en la generación de las contracciones uterinas. PGE_{2} eleva la temperatura del cuerpo, mientras que PGF_{2\alpha} no tiene efecto aparente sobre la temperatura del cuerpo. PGF_{2\alpha} es vasodilatadora y broncodilatadora, mientras que PGF_{2\alpha} es broncoconstrictora y vasoconstrictora. Véase Catanzarite en las pág. 21 a 22.
Las prostaglandinas se han utilizado en ginecología durante el final del embarazo. Al preparar el cuello uterino con un supositorio de prostaglandina se ha observado que reduce la frecuencia de desgarro cervical y de hemorragias importantes. Véase Catanzarite en la pág. 22. Análogos sintéticos de prostaglandina PGE_{2} tales como 16-16-dimetil PGE_{2} y 9 metileno PGE_{2} se han demostrado útiles para la provocación de abortos en el primer trimestre. Dichos procedimientos utilizan de forma típica supositorios vaginales que contienen 20 miligramos de PGE_{2} ó 3 miligramos de 15-metil PGF_{2\alpha} o mediante inyecciones intramiometriales repetidas de 15-metil PGF_{2\alpha} o por infusión de una mezcla de PGF_{2\alpha}-urea (20 miligramos de PGF_{2\alpha} y 40 miligramos de urea en 100 mL de destrosa al 5% en agua) dentro del saco amniótico.
En obstetricia, se han utilizado prostaglandinas para la maduración cervical, la provocación del parto y el control de la hemorragia después del parto. Catanzarite en la pág. 29. Para la maduración cervical, se ha administrado por vía intravenosa PGE_{2}, por vía oral y por vía vaginal, pero la vía preferida es la intracervical. Un gel de PGE_{2} está actualmente disponible en el comercio en Escandinava y otro gel de PGE_{2} se está investigando en los Estados Unidos. El gel de PGE_{2} se puede también utilizar para provocar el parto (se coloca en la vagina 3 a 5 mg de PGE_{2}, preparado por mezcla de un supositorio de 20 mg con 60 mL de gelatina lubricante y utilizando de 9 a 15 mL de la mezcla). Catanzarite en la pág. 32. Las prostaglandinas también se han utilizado para controlar la hemorragia después del parto.
Las formulaciones de fármacos tópicos y transdérmicos se diseñan para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de fármaco a o a través de la piel de un paciente. Los dispositivos conocidos en la técnica incluyen dispositivos de tipo depósito que implican membranas que controlan la cantidad de liberación de fármaco en la piel, geles y cremas y dispositivos que implican una dispersión del fármaco en una matriz como por ejemplo un adhesivo sensible a la presión. Como la piel presenta una barrera al fármaco es a menudo deseable o necesario incorporar determinados materiales que mejoren la velocidad a la que el fármaco pasa a través de la piel. Para cualquier fármaco determinado, sin embargo el tipo de dispositivo, la velocidad de flujo transdérmico que es adecuada y los componentes de la formulación adecuados, dependen del fármaco concreto que se ha de administrar.
La administración tópica y transdérmica de los PGE_{1} y de los derivados de PGE_{1} también se ha descrito p. ej. en las patentes U. S. nº 4.889.845 (Ritter et al), nº 4.515.810 (Chow et al.); y nº 5.219.885 (Froelich et al.) y en la patente japonesa nº 2-264725 (Morimoto et al.) y nº 63-135333 (Nakano et al.). Para que una formulación transdérmica de PGE_{1} o de un derivado del mismo sea eficaz y adecuada es deseable que la formulación tenga una gran velocidad de flujo transdérmica, que permita una concentración del fármaco en la sangre terapéuticamente eficaz para que se consiga o se mantenga cuando se aplique la formulación en un área relativamente pequeña de la piel. Además PGE_{1} experimenta fácilmente determinadas reacciones y reestructuraciones (véase p. ej. J. Chromatography, 1991. 555, 73 (Lee et al.). Esta inestabilidad de la prostaglandina puede ser problemática para proporcionar una formulación transdérmica adecuada.
Sumario de la invención
La invención proporciona composiciones adecuadas para su aplicación tópica. La invención también se refiere a la utilización de las composiciones tópicas de la invención para la preparación de composiciones farmacéuticas para mejorar la disfunción sexual femenina mediante la modulación de la excitación y para aumentar la excitación sexual femenina.
La composición de la invención es adecuada para la aplicación tópica y comprende un agente vasoactivo, preferentemente una prostaglandina, más preferentemente prostaglandina E_{1}, un espesador del polímero, un componente lipófilo, un potenciador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, glicerol, laurato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, dioxolanos, cetonas macrocíclicas, oxazolidonas, alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido), alcanoatos de alcanol (amino N,N-disustituido) y mezclas de los mismos y un sistema de tampón ácido. En varias formas de realización preferidas, el polímero espesador es un polímero poliacrílico. En otras formas de realización preferidas, el espesador del polímero es una goma de polisacárido. El componente lipófilo se selecciona de entre el grupo constituido por alcoholes alifáticos de C_{1} a C_{8}, ésteres alifáticos de C_{2} a C_{30} y mezclas de los mismos. El sistema de tampón ácido se selecciona para proporciona un pH adecuado en forma de crema, loción, gel o de otra forma adecuada para la aplicación tópica a la piel y membranas de mucosas.
La prostaglandina está presente en una formulación de la invención en una cantidad terapéuticamente eficaz. La efectividad terapéutica se puede evaluar, en parte, con el aumento de la secreción vaginal, aumento de la congestión vaginal, aumento de la sensibilidad sexual y aumento de la excitación.
La presente invención proporciona la utilización de composiciones que comprenden prostaglandina E_{1} para la preparación de una composición farmacéutica para la administración tópica o transdérmica para modular la respuesta sexual en una hembra humana. La presente invención proporciona además la utilización de composiciones que comprenden prostaglandina E_{1} para la preparación de una composición farmacéutica para la administración tópica o transdérmica para el tratamiento del trastorno de la excitación sexual femenina. La presente invención proporciona además la utilización de composiciones que comprenden prostaglandina E_{1} para la preparación de una composición farmacéutica para administración tópica o transdérmica aumentando la excitación sexual en una hembra humana.
Mientras no se esté ligado a un mecanismo específico, se cree que la prostaglandina E_{1} actúa directamente en los tejidos locales para producir aumentos de la secreción vaginal, aumentos de la congestión vaginal y actúa directamente en el sistema nervioso central para aumentar la sensibilidad y la excitación sexual.
Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para mejorar y potenciar la excitación y la respuesta sexual en las mujeres en las que la respuesta sexual está alterada como se demuestra por la capacidad disminuida para producir suficiente lubricación vaginal para facilitar la penetración cómoda del pene o por otros síntomas de sensibilidad sexual alterada. La invención proporciona de este modo composiciones para mejorar el trastorno de la excitación sexual femenina, en el que las composiciones son adecuadas para la aplicación tópica y comprenden una cantidad eficaz de una prostaglandina, un espesador del polímero, un componente lipófilo, un potenciador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, glicerol, laurato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, dioxolanos, cetonas macrocíclicas, oxazolidonas, alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido), alcanoatos de alcanol (amino N,N-disustituido) y mezclas de los mismos; y un sistema de tampón, normalmente una crema, loción, gel u otra forma adecuada.
Se selecciona la cantidad eficaz de prostaglandina para proporcionar un aumento de la circulación sanguínea a los genitales, que se puede evaluar por inspección visual, fotopletismografía vaginal, lubricación vaginal o congestión. Por otra parte, la cantidad eficaz se selecciona para proporcionar un aumento de la respuesta sexual, que se puede evaluar por inspección visual, fotopletismografía vaginal, lubricación o congestión vaginal de los genitales.
Se selecciona la cantidad eficaz de prostaglandina para aumentar la excitación para proporcionar aumento de excitación medido por auto-dictamen mediante una cuestionario adecuado.
En ausencia de cualquier disfunción diagnosticada clínicamente en la respuesta sexual femenina, las composiciones de la presente invención se pueden utilizar también para potenciar la respuesta en una hembra humana que no padece de una disfunción sexual. Las composiciones de la presente invención permitirán una respuesta más rápida a la estimulación sexual junto con la sensación aumentada asociada a la excitación y a las etapas de la meseta de la respuesta sexual femenina en virtud del aumento de la circulación sanguínea en los tejidos, así como de la potenciación de los aspectos subjetivos, que conducen de este modo a un aumento relativo de la excitación.
La invención también proporciona un artículo manufacturado que comprende un recipiente con un cierre, una composición tópica de la invención y una etiqueta que proporciona instrucciones para su utilización en hembras humanas. Los recipientes adecuados incluyen tubos, botes, viales y formas de dosificación unitarias. El cierre se puede volver a cerrar, por ejemplo, una tapa a rosca o una tapa de cierre hermético instantáneo.
Breve descripción de los dibujos
En los dibujos,
la Figura 1 es una representación gráfica de los resultados de los experimentos en los que la permeación de la prostaglandina E_{1} después de la aplicación de diferentes composiciones a un sistema de modelo, de muda de piel de serpiente;
la Figura 2 es una representación gráfica de los resultados de los experimentos en los que la permeación de la prostaglandina E_{1} después de la aplicación de composiciones que comprenden diferentes concentraciones de prostaglandina E_{1} a un sistema de modelo, de muda de piel de serpiente desprendida;
la Figura 3 es una representación gráfica de los resultados de los experimentos en los que la permeación de la prostaglandina E_{1} se compara con dos sistemas de modelos, piel de serpiente mudada desprendida y membrana vaginal de oveja;
la Figura 4 es una representación gráfica de las respuestas de la referencia y de las respuestas máximas al tratamiento de la circulación sanguínea vaginal;
la Figura 5 es una representación gráfica de las respuestas de la referencia y de las respuestas máximas al tratamiento a la pregunta 2 del cuestionario de evaluación del vídeo;
la Figura 6 es una representación gráfica de las respuestas de la referencia y de las respuestas máximas al tratamiento a la pregunta 3 del cuestionario de evaluación del vídeo;
la Figura 7 es una representación gráfica de las respuestas de la referencia y de las respuestas máximas al tratamiento a la pregunta 4 del cuestionario de evaluación del vídeo;
la Figura 8 es una representación gráfica de las respuestas de la referencia y de las respuestas máxima al tratamiento a la pregunta 5 del cuestionario de evaluación del vídeo;
la Figura 9 es una representación gráfica de las respuestas de la referencia y de las respuestas máximas al tratamiento a la pregunta 6 del cuestionario de evaluación del vídeo;
la Figura 10 es una representación gráfica de las respuestas de la referencia y de las respuestas máximas al tratamiento a la pregunta 9 del cuestionario de evaluación del vídeo;
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Antes de describir la presente invención con detalle, se debe comprender que esta invención no está limitada a determinados fármacos o sistemas de administración de fármacos, como tal puede variar. Se debe entender asimismo que la terminología utilizada en la presente memoria es con el fin de describir determinadas formas de realización únicamente y no se pretende que sea limitativa.
Debe observarse que, tal como se utiliza en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/a" y "el/la" incluyen las correspondientes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a un "agente vasoactivo" incluye una mezcla de dos o más de dichos fármacos, la referencia a "un potenciador de penetración" incluye mezclas de dos o más potenciadores y similares.
Al describir y reivindicar la presente invención, se utilizará la siguiente terminología según las definiciones indicadas a continuación.
El término "fármaco" o "agente farmacológicamente activo" tal como se utiliza en la presente memoria tiene la finalidad de significar un compuesto o composición de materia que, cuando se administra a un organismo (humano o animal) produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado mediante la acción local y/o generalizada. Como se indicó anteriormente, los agentes farmacológicamente activos utilizados juntamente con la presente invención son agentes vasoactivos.
Por administración "transdérmica" del fármaco, el solicitante está utilizando el término en su sentido convencional, es decir, para indicar la administración de un fármaco por paso dentro de y a través de la piel y de los tejidos subyacentes y en el torrente circulatorio. Por administración del fármaco "a través de la mucosa", el solicitante pretende la administración de un fármaco mediante el paso de un fármaco a través del tejido de la mucosa y el subyacente en el torrente circulatorio. Las composiciones, sistemas y procedimientos de la invención, a menos que se indique de forma explícita de otro modo, debería suponerse que son igualmente aplicables a cualquiera de los dos modos transdérmico o a través de la mucosa de administración del fármaco.
"Aumento de la penetración" o "aumento de la permeación" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un aumento en la permeabilidad de la piel o del tejido de la mucosa a un agente farmacológicamente activo seleccionado, es decir, de modo que aumenta la velocidad a la que el fármaco penetra a través de la piel o del tejido de la mucosa. "Excipientes" o "vehículos" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a materiales portadores adecuados para la administración transdérmica o a través de la mucosa del fármaco, e incluyen cualquiera de dichos materiales conocidos en la técnica, p. ej.: cualquier líquido, gel, disolvente, diluyente líquido, solubilizante o similares, que no sea tóxico y que no interactúe con otros componentes de la composición de forma perjudicial.
Cantidad "eficaz" de un fármaco o de un agente farmacológicamente activo significa una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o del agente para proporcionar el efecto deseado.
Una composición adecuada para la aplicación tópica de la presente invención que comprende un agente vasoactivo seleccionado se administra aproximadamente quince minutos a aproximadamente una hora antes del tiempo de efecto deseado. Preferentemente, la composición tópica se aplica una, dos o tres veces en un periodo de veinticuatro horas.
Los agentes vasoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a: nitratos tales como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de eritritilo, nitrato de amilo, nitroprusida de sodio, molsidomina, clorhidrato de linsidomina y S-nitroso-N-acetil-d, l-penicilamina ("SNAP"); alfa-boqueantes de efecto prolongado y breve tales como fenoxibenzamina, dibenamina, doxazosina, terazosina, fentolamina, tolazolina, prazosín, trimazosín, alfuzosín, tamsulosín e indoramín; alcaloides del cornezuelo tales como ergotamina y análogos de ergotamina, p. ej.: acetergamina, brazergolina, bromergurida, cianergolina, delorgotrilo, disulergina, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, etisulergina, lergotrilo, lisergida, mesulergina, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergolida, propisergida, protergurida y tergurida; agentes antihipertensores, tales como diazoxido, hidralazina y minoxidilo; vasodilatadores tales como nimodepina, pinacidil, ciclandelato, dipiridamol e isoxsuprina; clorpromazina; haloperidol; yohimbina; trazodona y péptidos intestinales vasoactivos. Prostaglandina E_{1} y fentolamina son agentes vasoactivos particularmente preferidos para su utilización juntamente con el presente procedimiento.
Se administra a una mujer por vía tópica una dosis de una prostaglandina E_{1} en una cantidad suficiente para aumentar la congestión o la secreción vaginal. Las dosis apropiadas del agente vasodiltador determinado se pueden determinar fácilmente utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 3 y 4, más adelante. La respuesta femenina se puede medir utilizando los procedimientos descrios en Masters, W. H. y Johnson, V.E., Human Sexual Response, Little, Brown and Co., Boston (1966) que se incorpora a la presente memoria como referencia. La congestión y el enrojecimiento de los órganos genitales externos se pueden evaluar por inspección visual. Se pueden utilizar procedimientos para evaluar la circulación sanguínea, incluyendo la velocimetría ultrasónica de Doppler, termografía utilizando por ejemplo un transductor isotérmico de circulación sanguínea, procedimientos radiocentelleográficos, fotopletismografía vaginal, así como otros procedimientos bien conocidos en la técnica. Además, la medición de la contracción del 1/3 distal como es característico de la fase meseta de la respuesta sexual femenina de la vagina se puede medir utilizando procedimientos y equipos bien conocidos en la técnica incluyendo pero sin limitarse a calibradores de distensión muscular u otros dispositivos para medir la contracción muscular o la tensión del músculo.
Además, el aumento de la respuesta sexual y el aumento de la excitación se pueden medir utilizando un cuestionario que solicite que la persona femenina describa cualquier cambio en la sensación ocasionado por la administración de la composición de prostaglandina por los procedimientos de la presente invención. En la determinación de la dosis eficaz adecuada, se pueden utilizar controles del placebo apropiados para determinar si el efecto observado es o no atribuible directamente a la administración de la composición de prostaglandina. En el Ejemplo 4 se proporciona más adelante un cuestionario adecuado para la medición del aumento de la respuesta sexual y el aumento de la
excitación.
Una forma de realización preferida implica la administración tópica desde al menos 0,5 mg hasta aproximadamente 6 mg de prostaglandina E_{1} a una mujer desde aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 1 hora antes de, y en la preparación para, el coito. En una forma de realización más preferida, se administra aproximadamente 0,7 mg a aproximadamente 6 mg de prostaglandina E_{1} por vía tópica a una mujer. En otra forma de realización preferida, se administra aproximadamente 1,4 mg a aproximadamente 6 mg de prostaglandina E_{1} por vía tópica a una mujer. En otra forma de realización preferida, se administra aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de prostaglandina E_{1} por vía tópica a una mujer.
Una composición preferida comprende aproximadamente 0,07 por ciento en peso a aproximadamente 0,4 por ciento en peso de prostaglandina E_{1} y un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una composición adecuada para aplicación tópica.
Más particularmente, en una forma de realización preferida, la composición adecuada para la aplicación tópica de la presente invención comprende:
a)
aproximadamente 0,07 por ciento en peso de la composición total a aproximadamente 0,4 por ciento en peso de la composición total de prostaglandina E_{1};
b)
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición total de un polímero adecuado;
c)
aproximadamente 70 a aproximadamente 90 por ciento en peso de la composición total de un tampón;
d)
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de la composición total de un componente lipófilo;
e)
un potenciador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido), alcanoatos de alcanol alquil-2-(amino N,N-disustituido) y mezclas de los mismos; y
f)
aproximadamente 50 a aproximadamente 90 por ciento en peso de la composición total de agua, en la que el pH de la composición es de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,4. En otras formas de realización preferidas, el pH de la composición es aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6. Típicamente, la composición comprende además aproximadamente 0,4 a 5 por ciento en peso de la composición total de un emulsionante.
La composición tópica descrita anteriormente es para su utilización en el tratamiento de una hembra humana que padece de disfunción sexual mediante la aplicación de una cantidad eficaz de la composición tópica a la zona genital de una hembra humana. Preferentemente la composición tópica se aplica a los labios, clítoris y zona vulvar de la vagina.
La composición estable, uniforme, adecuada para aplicación tópica de la presente invención contiene preferentemente prostaglandina como agente vasoactivo. La "prostaglandina" tal como se utiliza en la presente memoria incluye PGE_{1}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1\alpha}, 19-hidroxi-PGA_{1}, 19-hidroxi-PGB_{1}, PGE_{2}, PGA_{2}, PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2}, 19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3}, PGF_{3\alpha}, así como derivados semisintéticos o sintéticos de prostaglandinas naturales, incluyendo la carboprost trometamina, dinoprost trometamina, dinoprostona, lipoprost, gemeprost, metenoprost, sulprostona y tiaprost. La prostaglandina E_{1} es una prostaglandina preferida. La prostaglandina está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,07 por ciento en peso de la composición total a aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición total. Preferentemente, la prostaglandina E_{1}, está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,07 por ciento en peso de la composición total a aproximadamente 0,4 por ciento en peso de la composición total.
La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía según la prostaglandina concreta que se ha de administrar, el indicio que se ha de tratar, el área superficial de la piel y de la membrana de la mucosa sobre la que se ha de colocar la formulación y con los demás componentes de la composición. Por consiguiente, no es práctico enumerar cantidades preferidas concretas, pero tales pueden ser determinadas fácilmente por expertos en la materia con la debida consideración de estos factores. En general, sin embargo, la prostaglandina está presente en una cantidad de aproximadamente 0,07 a aproximadamente 1 por ciento, preferentemente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 por ciento en peso referida en el peso total de la composición. En una forma de realización preferida, la prostaglandina E_{1} está presente en una cantidad de aproximadamente 0,07 a aproximadamente 0,4 por ciento en peso referida al peso total de la composición. La prostaglandina puede estar disuelta o dispersada sustancialmente de forma uniforme en la composición tópica. Es preferentemente soluble (y está disuelta) en una composición tópica.
La composición tópica de la invención contiene uno o más potenciadores de penetración seleccionados de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, glicerol, laurato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, dioxolanos (descritos en la patente U.S. nº 4.861.764), cetonas macrocíclicas, HP-101, oxazolidonas, alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido), p. ej.: isopropionato de dodecil N,N-dimetilamino (DIAP), alcanoatos de alcanol (amino N,N-disustituido) y mezclas de los mismos. El potenciador de penetración está presente en una cantidad suficiente para mejorar la penetración de la prostaglandina E_{1}. La cantidad específica varía necesariamente según la velocidad de liberación deseada y la forma específica de prostaglandina E_{1} utilizada. En general, el potenciador de penetración está presente en una cantidad que oscila desde aproximadamente 0,5 por ciento en peso hasta aproximadamente 20 por ciento en peso referida al peso total de la composición. Preferentemente, el potenciador de penetración está presente en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 por ciento en peso hasta aproximadamente 10 por ciento en peso de la composición. Más preferentemente, el potenciador de penetración está presente en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 por ciento en peso hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición.
Las composiciones tópicas de la invención pueden comprender además potenciadores de penetración seleccionados de entre sulfóxidos, alcoholes, ácidos grasos, ésteres de ácido graso, polioles, amidas, tensioactivos, terpenos, alcanonas y mezclas de los mismos. Véase en general Chattaraj, S.C. y Walker, R.B., Penetration Enhancer Classification, págs. 5-20 en Maibach, H.I., y Smith, H.E., (eds.), Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press Inc., Boca Ratón, FL (1995) y Büyüktimkin, N., et al. Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement, en Gosh T.K., et al., (eds.) Transdermal and Topical Drug Delivey Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL (1997). Los sulfóxidos adecuados incluyen el sulfóxido de dimetilo, el sulfóxido de decilmetilo y las mezclas de los mismos. Los alcoholes adecuados incluyen etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, octanol, nonanol, decanol, 2-butanol, 2-pentanol, alcohol bencílico, alcohol caprílico, alcohol decílico, alcohol láurico, alcohol 2-láurico, alcohol mirístico, alcohol cetílico, alcohol esteárico, alcohol oleico, alcohol linólico, alcohol linolénico y mezclas de los mismos. Los ácidos grasos adecuados incluyen los ácidos valérico, heptanoico, pelargónico, caproico, cáprico, láurico, mirístico, esteárico, oleico, linoleico, linolénico, caprílico, isovalérico, neopentanoico, neoheptanoico, neononanoico, trimetil hexanoico, neodecanoico e isoesteárico y mezclas de los mismos.
Los ésteres de ácido graso adecuados incluyen n-butirato de isopropilo, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de octildodecilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, valerato de metilo, propionato de metilo, sebaceato de dietilo, oleato de etilo, laurato de etilo y mezclas de los mismos. Los polioles adecuados incluyen el propilenglicol, polietilenglicol, etilénglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, propanodiol, sorbitol, dextranos, butanodiol, pentanodiol, hexanotriol y mezclas de los mismos.
Las amidas adecuadas incluyen urea, dimetilacetamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida, 1-alquil-4-imidazolin-2-ona, derivados de pirrolidona, amidas cíclicas, hexametilenlauramida y derivados de las mismas, dietanolamina, trietanolamina y mezclas de las mismas. Los derivados de pirrolidona adecuados incluyen 1-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, 1-lauril-2-pirrolidona, 1-metil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-deciltioetil-2-pirrolidona (HP-101), 1-metil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, 1-hexil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, 1-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, N-ciclohexil-pirrolidona, N-dimetilaminopropilpirrolidona, N-cocoalquilpirrolidona, N-seboalquil-pirrolidona, ésteres de ácido graso de N-(2-hidroximetil)-2-pirrolidona y mezclas de las mismas. Las amidas cíclicas adecuadas incluyen 1-dodecilazacicloheptano-2-ona (laurocapram, Azone®), 1-geranilazacicloheptan-2-ona, 1-farnesilazacicloheptan-2-ona, 1-geranilgeranil- azacicloheptan-2-ona, 1-(3,7-dimetiloctil)azacicloheptan-2-ona, 1-(3,7,11-trimetiloctil)aza-cicloheptan-2-ona, 1-geranilazaciclohexano-2-ona, 1-geranilazaciclo-pentan-2, 5-diona, 1-farnesilazaciclopentan-2,5-diona y mezclas de las mismas.
Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos, tensioactivos no iónicos, sales biliares y lecitina. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen el laurato de sodio, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen el bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio y mezclas de los mismos. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen copolímeros del bloque \alpha-hidro-\omega-hidroxi-poli(oxietileno)-poli(oxipropil)poli(oxietileno), éteres de polioxietileno, ésteres de polioxietilen-sorbitán, ésteres de alcoholes grasos con polietilenglicol y mezclas de los mismos. Los copolímeros del bloque \alpha-hidro-\omega-hidroxi-poli(oxietileno)-poli(oxipropil)-poli(oxietileno) incluyen los Poloxámeros 231, 182 y 184 y mezclas de los mismos. Los éteres de polioxietileno adecuados incluyen el éter 4-láurico (Brij 30), (Brij 93), (Brij 96), éter 20-oleico (Brij 99) y mezclas de los mismos. Los ésteres de polioxietilen-sorbitán adecuados incluyen el monolaurato (Tween 20, Span 20), el monopalmitato (Tween 40), el monoestearato (Tween 60) y el monooleato (Tween 80) y mezclas de los mismos. Los ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol adecuados incluyen el éster estearato de 8-oxietileno (Myrj 45), (Myrj 51), el éster estearato de 40-oxietileno (Myrj 52) y mezclas de los mismos. Las sales biliares adecuadas incluyen el colato sódico, sales sódicas de los ácidos laurocólico, glicólico y desoxicólico y mezclas de los
mismos.
Los terpenos adecuados incluyen D-limoneno, \alpha-pineno, \beta-enreno, \alpha-terpineol, terpinen-4-ol, carvol, carvona, pulegona, piperitona, mentona, mentol, geraniol, óxido de ciclohexeno, óxido de limoneno, óxido de de \alpha-pineno, óxido de de ciclopenteno, 1,8-cineol, aceite de ylang ylang, aceite de anís, aceite de quenopodio, aceite de eucalipto y mezclas de los mismos. Las alanonas adecuadas incluyen alcanonas derivadas de n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano, n-undecano, n-dodecano, n-tridecano, n-tetradecano, n-hexadecano y mezclas de los mismos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, salicilatos (incluyendo los derivados de metil, etil y propil glicol), ácido tartárico y mezclas de los mismos.
Las gomas de polisacáridos se pueden utilizar como espesadores de polímeros en la presente composición. Las gomas representativas adecuadas son las de la categoría de goma de galactomanano. Un goma de galactomanano es un polímero de carbohidrato que contiene unidades de D-galactosa y D-manosa u otros derivados de dicho polímero. Existe un número relativamente grande de galactomananos, cuya composición varía dependiendo de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una estructura lineal de unidades de \beta-D-manopiranosilo unidas(1\rightarrow4). Las unidades de un solo elemento \alpha-D-manopranosilo, unidas (1\rightarrow6) con la cadena principal, se representan en ramificaciones laterales. Las gomas de galactomanano incluyen la goma guar, que es el endoesperma pulverizado de la semilla de una de las dos plantas leguminosas (Cyamposis tetragonalobus y Cyampsis psoraloids) y la goma de algarroba, que se encuentra en el endosperma de las semillas del algarrobo (Ceratonia siliqua). Para la presente invención se prefiere la goma de algarroba. Otras gomas representativas adecuadas incluyen la goma agar, la goma de carragenina, la goma ghatti, la goma karaya, la goma rhamsan, derivados del ácido algínico, derivados de celulosa y goma xantana. La composición de la presente invención puede contener una mezcla de varias gomas o una mezcla de gomas y polímeros ácidos. Las gomas y las gomas de galactomanano en particular son materiales bien conocidos. Véase por ejemplo, Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. y BeMiller J.N. (eds.) 3ª Ed. Academic Press (1992) y Davidson R. L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). La mayoría de las gomas están disponibles en el comercio en varias formas, corrientemente en polvo, y preparadas para su utilización en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma de algarroba en forma de polvo está disponible en TIC Gums Inc. (Belcamp, MD). Las gomas de polisacáridos están presentes en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 por ciento y aproximadamente 5 por ciento, referido al peso total de la composición siendo el intervalo preferido entre 0,5 por ciento y 3 por ciento. En los Ejemplos, más adelante, se proporcionan composiciones ilustrativas.
En otras formas de realización, la composición tópica contiene un espesador del polímero de ácido poliacrílico en lugar de, o en combinación con, una goma de polisacárido. Una variedad corriente de polímero de ácido poliacrílico se conoce genéricamente como "carbómero". El carbómero son polímeros de ácido poliacrílico ligeramente reticulados con poliéter de polialquenilo. Está disponible en el comercio en B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) bajo la denominación "CARBOPOL^{TM}". Una variedad particularmente preferida de carbómero es la denominada "CARBOPOL 940". Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para su utilización en la puesta en práctica de la presente invención son los disponibles en el comercio bajo las denominaciones "Noveon AA-1^{TM}" (B.F. Goodrich Company), "Pemulen^{TM}" (B.F. Goodrich Company) y "POLYCARBOPHIL^{TM}" (A.H. Robbins, Richmond, VA). Noveon AA-1^{TM} es un polímero de ácido poliacrílico preferido. Los polímeros de Pemulen^{TM} son copolímeros de acrilatos de alquilo de C_{10} a C_{30} y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico o uno de sus ésteres sencillos reticulado con un éter de alilo de sacarosa o un éter de alilo de pentaeritrol. El polímero POLYCARBOPHIL^{TM} es un ácido poliacrílico reticulado con divinilglicol. Cuando están presentes los polímeros de ácido poliacrílico, representan aproximadamente el 0,5 por ciento a aproximadamente el 5 por ciento de la composición, referido a su peso total.
Otro componente importante de la presente invención es un componente lipófilo. El término componente lipófilo tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un agente, preferentemente una mezcla de agentes, que es tanto lipófila como hidrófila. Los alcoholes alifáticos de C_{1} a C_{8}, los ésteres alifáticos de C_{2} a C_{30} y las mezclas de los mismos pueden servir como componente lipófilo. Son alcoholes ilustrativos adecuados el etanol, n-propanol e isopropanol, mientras que son ésteres adecuados el acetato de etilo, acetato de butilo, laurato de etilo, propionato de metilo, palmitato de isopropilo y miristato de isopropilo. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "alcohol alifático" incluye polioles tales como el glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles. Es preferible una mezcla de alcohol y éster y, en particular, la más preferida es una mezcla de etanol y laurato de etilo. La concentración de componente lipófilo requerida varía necesariamente según otros factores tales como la consistencia semisólda deseada y los efectos deseados que favorecen la penetración en la piel. La composición tópica preferida contiene un compuesto lipófilo comprendido en el intervalo entre el 7 por ciento y el 40 por ciento de peso referido al peso total de la composición. Cuando se utiliza un componente lipófilo que consiste en una mezcla de alcohol alifático y éster alifático, la cantidad preferida de alcohol está comprendida en el intervalo entre el 5 por ciento y el 15 por ciento, mientras que el éster alifático está comprendido en el intervalo entre el 2 por ciento y el 15 por ciento (de nuevo referido al peso total de la composición).
Un componente opcional, pero preferido, de la presente invención es un emulsionante. Aunque no es un factor crítico, los emulsionantes preferidos presentan generalmente un índice de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de al menos 9. Los ésteres de sacarosa, y específicamente el estearato de sacarosa, pueden servir como emulsionantes para la composición tópica de la presente invención. El estearato de sacarosa es un emulsionante conocido disponible en varios proveedores comerciales.
Los tensioactivos no iónicos típicos incluyen los polisorbatos, que son mezcas de ésteres parciales de sorbitol y sus mono- y dianhídridos, condensados normalmente con aproximadamente 20 moles de óxido de etileno; éteres y ésteres alquílicos polietoxilados, en los que la cadena de alquilo puede ser saturada, insaturada, ramificada o lineal; alquilfenoles polietoxilados, en los que el grupo hidrófobo es normalmente octilo o nonilfenol; y poloxámeros, copolímeros del bloque polioxietileno-polioxipropileno, en los que la cadena de polioxipropileno actúa como grupo hidrófobo. Algunos tensioactivos no iónicos disponibles en el comercio son Brij 99, Brij 78, estearato de polioxil 40 y polisorbato 80. Brij 99 y Brij 78 son éteres del alcohol graso polietilenglicol. El estearato de polioxil 40 es una mezcla de ésteres de polioxietileno y de polioxietileno libre con mono- y diestearato. El polisorbato 80 es monooleato de polioxietileno (20) sorbitán.
Cuando se utiliza un emulsionante, se prefiere el estearato de sacarosa presente hasta aproximadamente el 2 por ciento, referido al peso total de la composición. La cantidad preferida del emulsionante estearato de sacarosa se puede expresar también como relación en peso de emulsionante a goma de polisacárido. Una relación de 1 a 6 emulsionante a goma es preferible para generar la consistencia semisólida y la resistencia a la separación deseadas.
La presente invención incluye un sistema de tampón. Los sistemas de tampón sirven para mantener o tamponar el pH de las composiciones dentro de un intervalo deseado. El término "sistema de tampón" o "tampón" tal como se utiliza en la presente memoria hace referencia a un agente o agentes de soluto, cuando en una solución acuosa, se estabiliza dicha solución frente a un cambio mayor de pH (o de concentración o de actividad de ión hidrógeno) cuando se añaden a ésta ácidos o bases. Son bien conocidos el agente o los agentes solutos que son responsables por lo tanto de una resistencia al cambio en el pH a partir de un valor de pH tamponado de partida en el intervalo indicado anteriormente. Aunque existen innumerables tampones adecuados, el monohidrato de fosfato de potasio ha demostrado ser eficaz para las composiciones de la presente invención.
El valor del pH final de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dentro de un intervalo fisiológicamente compatible. Necesariamente, el valor del pH final no ha de ser irritante para la piel humana. Sin violar esta limitación, se puede seleccionar el pH para mejorar la estabilidad de la prostaglandina E_{1} y ajustar la consistencia cuando se requiera. Teniendo en cuenta estos factores, el valor de pH preferido es aproximadamente de 3,0 a 7,4. El intervalo de pH más preferido está comprendido entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 6,0.
El componente restante de la composición es agua, que está preferentemente purificada. La composición contiene agua en el intervalo comprendido entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90 por ciento, incluyendo opcionalmente al menos algo de agua en el tampón, referida al peso total de la composición. Sin embargo, la cantidad específica de agua presente no es crítica, siendo ajustable para obtener la consistencia deseada y/o la concentración de los demás componentes.
Además, si se desea, se pueden añadir también potenciadores de penetración transdérmica conocidos. Son ilustrativos el sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetilacetamida (DMA), 2-pirrolidona, N,N-dimetil-m-toluamida (DEET), N,N-dimetil-formamida, N-etil-2-pirrolidona, tiogliclato de calcio, oxazolidonas, derivados de dioxolano, derivados de laurocapram, potenciadores macrocíclicos y mezclas de los mismos.
Se pueden añadir estabilizantes, agentes colorantes, agentes reológicos, fragancias y conservantes en la medida en que no limiten superficialmente la penetración de la prostaglandina E_{1} en la piel o impidan la consistencia semisólida deseada. Cuando dichas sustancias están presentes, se añaden normalmente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,30%. Los conservantes adecuados incluyen los metilparabenos (metil PABA), propilparabenos (propil PABA) y butilhidroxitolueno (BHT). Las composiciones de la presente invención pueden incluir también, si se desea, una pequeña cantidad, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4% en peso, de un anestésico tópico. Los anestésicos tópicos incluyen lidocaína y dibucaína.
Las formas de dosificación contempladas de la composición farmacéutica semisólida de la presente invención son cremas, geles y similares, que incluyen además composiciones adecuadas para su utilización en parches transdérmicos y dispositivos similares.
La composición tópica se aplica a los labios, clítoris y vagina y se masagea hasta que la absorción sea completa. Cantidades de la composición tópica que oscilan entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 gramos y preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3 gramos son suficientes para que tengan lugar la vasodilatación y el proceso eréctil. La presente invención se puede utilizar con o sin beneficios de estímulos eróticos. La determinación de una dosis ideal para la composición debería ser determinada para cada individuo por un experto en la técnica, tal como un médico o un sexoterapeuta. La cantidad eficaz que se debe administrar se selecciona para proporcionar un aumento de la circulación sanguínea en los genitales, que se puede evaluar por inspección visual, fotopletismografía vaginal, lubricación vaginal o congestión. El componente activo preferido es la prostaglandina, más preferentemente la prostaglandina E_{1}. Las dosis adecuadas de estos fármacos seleccionados y de otros fármacos adecuados, como por ejemplo fentolamina, son evidentes para los expertos en la técnica, o se pueden deducir a partir de la bibliografía en combinación con las enseñanzas de la presente descripción.
Numerosas otras ventajas de la presente invención serán evidentes en la siguiente descripción detallada de la invención incluyendo los ejemplos adjuntos y las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 Formulación de composiciones adecuadas
La composición I se preparó de la forma siguiente según la Formulación I (Tabla 1, a continuación). La parte A se formó disolviendo aproximadamente 0,4 partes de prostaglandina E_{1} (Alprostadil USP) en aproximadamente 5 partes de alcohol etílico. A continuación, se mezclaron 5 partes de laurato de etilo en la solución alcohol-prostaglandina E_{1}. La parte B se preparó partiendo de una solución agua/tampón a pH 5,5. La solución agua/tampón se preparó añadiendo suficiente monohidrato de fosfato de potasio al agua purificada para crear una solución 0,1 M. Se diluyó la solución agua/tampón hasta una concentración final de aproximadamente 0,05 M y se ajustó el pH a aproximadamente 5,5 con una base fuerte (hidróxido de sodio 1 N) y un ácido fuerte (ácido fosfórico 1 N). Se añadió propilenglicol (aproximadamente 5 partes) a la solución agua / tampón y a continuación se dispersó el polímero poliacrílico (aproximadamente 1 parte) en la solución propilenglicol / agua / tampón. Se mezclaron las partes A y B y se homogeneizaron utilizando un homogeneizador. La Tabla 1, a continuación, contiene una lista de ingredientes y proporciones. La composición resultante fue semisólida, se podía extender, adecuada para la aplicación en la piel y las membranas mucosas sin necesidad de soportar dispositivos tales como parches y tiras adhesivas. La composición fue tanto homogénea en aspecto como resistente a la separación. Se prepararon composiciones basadas en las formulaciones II a V siguiendo el mismo procedimiento. La composición IV es la forma de realización preferida actualmente.
TABLA 1
1
Ejemplo 2 Penetración in vitro de diferentes formulaciones
Se estudió la capacidad relativa de las composiciones preparadas según las formulaciones de la Tabla 1 para proporciona prostaglandina E_{1} en dos sistemas de modelo in vitro correspondientes a las membranas de la piel y de la mucosa: muda de piel de serpiente y membrana vaginal de oveja. Los resultados se presentan en las Figuras 1 a 3.
Se evaluó la penetración de las composiciones en la piel utilizando muda de piel de serpiente como barrera modelo. La muda de piel de serpiente se consiguió en la Animal Care Unit de la Universidad de Kansas. La piel, con las secciones de la cabeza y de la colaeliminadas, se dividió al azar en secciones de ensayo y a continuación se hidrató en remojo.
Se evaluaron las muestras de las composiciones relacionadas en la Tabla 1 utilizando las células de difusión de tipo Franz modificadas (superficie 1,8 cm^{2}). Las piezas de piel se montaron de forma específica en la parte superior de una célula receptora de un conjunto de células de difusión vertical en las que se insertó una pequeña barra magnética y se rellenó con un tampón isotónico. Se colocó un cierre en la parte superior de la sección de la piel seguido de una célula donante. A continuación se sujetaron las dos células conjuntamente. Se aplicaron cantidades conocidas de las formulaciones en el fondo de un pequeño vial tapado (peso aproximadamente 5 gramos) que se ajustó exactamente a la célula donante para asegurar una distribución uniforme. Se colocaron los viales sobre la piel en la célula donante. Para reducir la evaporación de los ingredientes, se encintaron suavemente la célula donante y el vial conjuntamente con una banda adhesiva resistente al agua. Se transfirieron las células a un baño agitado de agua que se mantuvo a 37grados Celsus. Se retiraron las muestras de las células cada hora, durante cuatro horas y se analizó la concentración de prostaglandina E_{1}, con cambios en la concentración que indican la cantidad de penetración. Los ensayos con múltiples muestras de piel procedente de la misma piel proporcionaron datos que se promediaron.
Para un estudio de la utilización de muda de piel de serpiente en la evaluación de la penetración del fármaco, véase la patente U.S. nº 4.771.004 de Higuchi, que se incorpora a la presente memoria como referencia en la medida que no es inconsecuente.
En la Figura 1 y en la Tabla 2, a continuación, se presentan los resultados de la penetración. La prostaglandina E_{1} penetró rápidamente a una velocidad relativamente mantenida durante cuatro horas a partir de las composiciones preparadas basadas en las Formulaciones I, II y III. En cambio, se observó relativamente poca penetración utilizando composiciones basadas en las Formulaciones IV y V.
TABLA 2 Cantidad acumulada media de prostaglandina E_{1} (\Pig/cm^{2})
Hora Formulación I Formulación II Formulación III Formulación IV Formulación V
1 5,00 2,89 1,8 3,55 0,39
2 8,42 6,32 2,11 8,42 0,92
3 12,37 11,58 2,11 16,58 2,11
4 18,68 17,11 1,58 23,82 4,21
Ejemplo 3 Efectos de la concentración sobre la penetración in vitro
Se estudió el efecto de la concentración de la prostaglandina E_{1} sobre la permeación utilizando muda de piel de serpiente desprendida. Se preparó muda de piel de serpiente desprendida eliminando la capa de escamas externa de la muda de piel de serpiente mediante 3 a 5 ciclos de aplicación y retirada de cinta adhesiva (Minnesota Mining and Manufacturing Co., St. Paul, MN). Se prepararon las composiciones probadas según se describe en el Ejemplo 1, y presentaban proporciones (partes) finales de prostaglandina E_{1}, (0,05%, 0,1% ó 0,2%); etanol, aproximadamente 5 partes; propilenglicol, aproximadamente 5 partes; laurato de etilo, aproximadamente 5 partes; polímero poliacrílico, aproximadamente 1 parte; NaOH 1 M aproximadamente 4,75 partes; tampón fosfato 0,005 M, aproximadamente pH 5,5, c.s.p. 100.
Se realizaron estudios de penetración tal como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados se presentan en la Figura 2 y en la Tabla 3, a continuación. Concentraciones mayores de prostaglandina E_{1} producen tanto permeación más rápida como una cantidad mayor liberada.
TABLA 3 Cantidad acumulada de prostaglandina E_{1} (\Pig/cm^{2})
Hora Prostaglandina E_{1} al 0,05% Prostaglandina E_{1} al 0,1% Prostaglandina E_{1} al 0,2%
1 25 33,75 41
2 40 65 81
3 50 85 118
4 58,75 102,5 143
Ejemplo 4 Comparación de permación en dos sistemas modelo de membrana
Se comparó la permeación de prostaglandina E_{1} en una composición típica de la presente invención utilizando la muda de piel de serpiente desprendida del Ejemplo 3 y la membrana vaginal de la oveja en sistema in vitro. La composición tópica utilizada fue la composición del Ejemplo 3 con prostaglandina E_{1} al 0,2%.
Se adquirieron vaginas de oveja de un matadero local. Se refrigeró el órgano recién estirpado y se utilizó inmediatamente. Después de la estirpación, se separó con cuidado la pared externa de la vagina de cualquier tejido adherido, procurando evitar la alteración. Se hizo un corte abierto en la vagina longitudinalmente (en vertical) (Kabadi, M.B. y Chien, Y., Intravaginal controlled administration of Flurogestone acetate. II: Development of an in vitro system for studying the intravaginal release and permeation of Flurogestone acetate, J. Pharm. Sci. 73: 1464-1468 (1984)). Se separó la mucosa vaginal del interior de la pared vaginal, se empapó en agua nanopura, se cortó aproximadamente en piezas clasificadas por tamaños y se montó utilizando células de difusión de tipo Franz modificadas, tal como se describe en el Ejemplo 2.
Se realizaron estudios de penetración tal como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados se presentan en la Figura 3 y en la Tabla 4, a continuación. La penetración medida en muda de serpiente desprendida es comparable a la medida en membrana vaginal de oveja durante las primeras dos horas, divergiendo ligeramente a las tres horas.
TABLA 4 Cantidad media acumulada de prostaglandina E_{1} (\Pig/cm^{2})
Hora Muda de piel de serpiente desprendida (Membrana I) Membrana vaginal de oveja (Membrana II)
1 11,67 8,33
2 30,00 32,92
3 50,00 60,00
4 55,83 85,42
Ejemplo 5 Estudio clínico en mujeres que padecen disfunción sexual
Este estudio se realizó para evaluar la eficacia y la seguridad del placebo y de 3 dosis de crema tópica de prostaglandina E_{1} (composiciones basadas en la Formulación 1 del Ejemplo 1 que contienen prostaglandina E_{1} al 0,05%, 0,1% ó 0,2%) en pacientes femeninos con FDS en una instalalación de laboratorio controlada. Se evaluó la eficacia por fotopletismografía vaginal (Geer Gauge) durante la estimulación sexual visual (VSS) y mediante la utilización de cuestionarios y diarios cuantitativos para el paciente. Se inscriberon pacientes premeopáusicas bajo la suposición de que su magnitud inherente de respuesta fisiológica es mayor que la de las pacientes postmenopáusicas y por lo tanto mejorará la probabilidad de medir los efectos farmacológicos. El estudio evaluó la seguridad de 3 dosis de crema tópica de prostaglandina E_{1} en mujeres con disfunción sexual. El estudio evaluó también la eficacia de 3 dosis de crema tópica de prostaglandina E_{1} en la influencia de la circulación sanguínea vaginal, en los exudados y en el refinamiento de una calidad de vida.
El estudio fue un estudio piloto controlado por el placebo, a dosis escalada, individual a ciegas, en un solo centro, para investigar la acción fisiológica, la eficacia y la seguridad de 3 dosis de crema tópica de prostaglandina E_{1} en mujeres con FSD. Se inscribieron un total de 8 pacientes en este estudio. El estudio midió las características de dosis-respuesta de la seguridad y la eficacia de la crema de prostaglandina E_{1} en términos de respuesta fisiológica así como las señales, síntomas y percepciones de las respuestas fisiológicas.
Antes de firmar la autorización por escrito, en la presentación (Visita 1), las pacientes experimentaron una sesión de adaptación en el laboratorio de evaluación de respuesta sexual. Esta sesión estaba destinada a permitir a la paciente familiarizarse y acomodarse a los procedimientos que se realizarán en posteriores visitas. Se recogieron unos antcedentes médicos completos (incluyendo el Sexual Activity Questionnaire y el Brief Index of Sexual Functioning for Women (BISF-W; Taylor, J.F. et al., Self-report assessment of female sexual function: psychometric evaluation of the Brief Index of Sexual Functioning for Women. Arch Sexual Behavior: 23: 627-643, 1994)). Se registraron todas las medicaciones tomadas por la paciente. Las evaluaciones de la seguridad de referencia incluyeron ECG, examen físico (incluyendo examen pélvico), pruebas clínicas de laboratorio y signos vitales. Las pacientes que reunían todos los criterios de inclusión y no-exclusión continuaron en el estudio.
Los criterios de inclusión para el estudio fueron que las pacientes de 21 años de edad y provistas de autorización por escrito; tenían un historial de disfunción sexual femenina (definida como alteración de la capacidad de la mujer para experimentar lubricación vaginal o congestión suficiente para el coito en al menos el 50% de los intentos) de al menos 6 meses de duración; eran premenopáusicas; utilizaron anticoncepción adecuada (anticonceptivos hormonales orales, implantes hormonales o ligadura de trompas); tenían menstruaciones regulares (ciclos de duración constante \pm 2 días y entre 25 y 31 días de duración; y tenían frotis Pap normal en el último año. Se admitió cualquier paciente con un Pap ASCUS, excepto, "ASCUS, favor dyspiasia". Se admitió cualquier frotis de Pap con cambios de inflamación o inflamatorios en ausencia de vaginitis clínicamente significativa.
Las pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades o que reunían cualquiera de los criterios siguientes se excluyeron del estudio: disfunción sexual femenina causada por enfermedad endocrina sin tratar, p. ej.: hipopituitarismo, hipotiroidismo, diabetes mellitus; resultados de HCG o UPT positivas al suero beta; antecedentes de infecciones vaginales o del sistema urinario crónicas o complicadas en los 12 meses anteriores; antecedentes de enfermedad inflamatoria pélvica en los 12 meses anteriores; antecedentes de dispareunia no atribuible a sequedad vaginal en los 12 meses anteriores; atrofia vaginal; presencia de vaginitis moderada a grave en el examen pélvico; displasia cervical; cervicitis significativa manifestada por descarga mucopurulenta en el cuello uterino; prueba de enfermedad hepática clínicamente significativa demostrada por tiempos de SGOT o SGPT >3, el límite superior del normal en los últimos 6 meses; prueba de enfermedad renal clínicamente significativa demostrada por una creatinina de suero > 2,5 mg% en los 6 últimos meses; un caso de infarto de miocardio en los 12 meses anteriores; enfermedad sintomática de la arteria coronaria, es decir, angina de pecho; hipotensión sintomática que requirió consulta médica en los últimos meses; psicosis, trastorno dipolar incontrolado, depresión incontrolada; enfermedad aguda o crónica que reqiere cambios frecuentes (cambios en los dos meses anteriores o anticipados en los dos meses siguientes) en medicaciones o dosis de terapia crónica; enfermedades significativas del sistema nervioso central en los últimos 6 meses, es decir, apoplejía, lesión de la médula espinal, etc.; participación en otro estudio con un fármaco o dispositivo en investigación durante los 30 días anteriores al ingreso en el estudio o planificado durante el estudio; cualquier enfermedad que interfiera con la capacidad de la paciente para proporcionar autorización por escrito, para cumplir con las instrucciones del estudio o que pueda confundir la interpretación de los resultados del estudio; o cualquier enfermedad que pueda poner en peligro a la participante si participa en esta prueba.
En la visita 2, las pacientes recibieron una sola dosis intravaginal de placebo, a ciegas. La paciente experimentó estimulación sexual visual en el laboratorio de evaluación de respuesta sexual. Se aplicó el Geer Gauge (fotopletismógrafo vaginal) según las instrucciones del fabricante se registró la fotopletismografía vaginal continuamente desde 15 minutos antes de la dosificación hasta el final de la estimulación sexual visual, aproximadamente 60 minutos después de la dosis. Se evaluó la seguridad a partir de las mediciones de señales vitales y controlando la aparición de casos desfavorables. Se inspeccionaron los genitales externos de las pacientes, la vagina y el cuello del útero. Se administraron cuestionarios.
En la visita 3, las pacientes reciberon una sola dosis a ciegas de crema de prostaglandina E_{1} (conteniendo 0,5 mg de PGE_{1}) aplicada en los labios, clítoris y zona vulvar de la vagina. Se repitieron todos los procedimientos de la visita 2. Si la paciente toleraba esta dosis, continuaba en la próxima visita. Si la paciente no toleraba la dosis en la clínica, sería descartada del estudio pero recibiría cuidados de seguimiento médico apropiados.
En la visita 4, las pacientes volvieron a la clínica y recibieron una sola dosis a ciegas de crema de prostaglandina E_{1} (conteniendo 1,0 mg de PGE_{1}) aplcada en los labios, clítoris y zona vulvar de la vagina. Se repitieron todos los procedimientos de la visita 2. Como anteriormente, si la paciente toleraba esta dosis, continuaba en la próxima visita. Si la paciente no toleraba la dosis en la clínica, sería descartada del estudio pero recibiría cuidados de seguimiento médico apropiados.
En la visita 5, las pacientes volvieron a la clínica y reciberon una sola dosis a ciegas de crema de prostaglandina E_{1} (conteniendo 2,0 mg de PGE_{1}) aplcada en los labios, clítoris y zona vulvar de la vagina. Se repitieron todos los procedimientos de la visita 2. Como anteriormente, si la paciente toleraba esta dosis, continuaba en la próxima visita. Si la paciente no toleraba la dosis en la clínica, sería descartada del estudio pero recibiría cuidados de seguimiento médico apropiados.
Las ocho pacientes tenían una edad media de 40,4 \pm 7,7 años, un peso medio de 150,3 \pm 42,3 libras y una altura media de 63,9 \pm 2,5 pulgadas. Eran seis caucasianas, una negra y una asiática. Las 8 pacientes completaron el estudio. Los resultados se presentan en las Tablas 4 a 14 y en las Figuras 4 a 10.
La medición de circulación sanguínea vaginal, como cambio de amplitud máxima en las mediciones de fotopletismografía, no presentó un aumento estadísticamente significativo (Figura 4, Tabla 5). Sin embargo, no se observaron disminuciones en el tratamiento. La falta de significado estadístico se puede relacionar con los altos niveles de referencia.
TABLA 5
Medición de la circulación sanguínea vaginalCambio de amplitud máxima en la medición de fotopletismografíaMedias para placebo, tratamiento y cambio de placebo en la paciente
2
3
La investigación visual por el investigador puso de manifiesto diferentes aumentos significativos en las mediciones objetivas relacionadas en el tratamiento en la composición tópica en algunos análisis (Tabla 6), en particular un aumento en eritema a todos los niveles de dosis y de aumentos en los exudados en las dos dosis mayores en cada visita. En otros análisis (Tablas 7, 8), los cambios observados no alcanzaron el criterio de significado p=0,05, con la excepción de las observaciones del exudado utilizando PGE_{1} al 0,05% como referencia.
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TABLA 6
Inspección visualMedias del pretratamiento y post-tratamiento en cada visita
4
TABLA 7
Inspección visualComparaciones del cambio medio desde Pre- hasta Post-tratamiento con pacientes, utilizando placebo como referencia
5 
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TABLA 8
Inspección visualComparaciones del cambio medio desde Pre- hasta Post-tratamiento con pacientes, utilizando PGE_{1} 0,05% como referencia
6
Como en las mediciones de circulación sanguínea vaginal, las respuestas al cuestonario de evaluación del vídeo, presentaban respuestas de referencia elevada (p. ej.: Tabla 9). Las diferencias en las respuestas entre la dosis menor de PGE y las dos dosis mayores son significativas para la pregunta 3 (en relación con la lubricación (Tabla 11) y la congestión a la concentración de dosis mayor (Q4, Tabla 11). Los gráficos de las respuestas máximas presentan respuestas aumentadas en comparación con la referencia en todas menos en una paciente (Figuras 6 y 7). Las respuestas a las preguntas 2 (excitación subjetiva) y 6 (sentimientos placenteros) son próximos al nivel p=0,05 si se comparan los niveles de dosis del 0,05% y 0,2% (Tabla 11, compara las Figuras 5 y 9).
TABLA 9
Resultados del cuestionario de evaluación del vídeoMedias de las visitas
7 
\newpage
TABLA 10
Resultados del cuestionario de evaluación del vídeoMedias de diferencias en cada paciente entre placebo y tratamiento
8
TABLA 11
Resultados del cuestionario de evaluación del vídeoMedias de diferencias en cada paciente entre PGE_{1} 0,05% y tratamiento
9 
\newpage
TABLA 12
Señales vitalesMedias al ingreso y al alta en cada visita
10
TABLA 13
Señales vitalesMedias de diferencias del sujeto entre Pre-tratamiento y Post-tratamiento en cada visita
11
Los sucesos desfavorables mínimos y la comparación de las señales vitales (Tablas 13 y 14) indicaron que la medicación era bien tolerada.

Claims (27)

1. Composición adecuada para aplicación tópica que comprende: una cantidad eficaz de agente vasoactivo, un espesador del polímero, un componente lipófilo, un potenciador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, glicerol, laurato de etilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, dioxolanos, cetonas macrocíclicas, oxazolidonas, alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido), alcanoatos de alcanol (amino N,N-disustituido) y mezclas de los mismos; y un sistema de tampón en el que el pH de la composición está comprendido entre 3,0 y 7,4.
2. Composición según la reivindicación 1, en el que el espesador del polímero es un polímero del ácido poliacrílico.
3. Composición según la reivindicación 1, en el que el espesador del polímero es una goma de polisacárido.
4. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente lipófilo se selecciona de entre el grupo constituido por alcoholes alifáticos de C_{1} a C_{8}, ésteres alifáticos de C_{2} a C_{30} y mezclas de los mismos.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente lipófilo comprende etanol.
6. Composición según la reivindicación 1, en la que el componente lipófilo comprende propilenglicol.
7. Composición según la reivindicación 1, en la que el pH de la composición está comprendido entre 3,5 y 6,0.
8. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente vasoactivo se selecciona de entre el grupo constituido por prostaglandina E_{1}, ésteres alquílicos de prostaglandina E_{1}, fentolamina y mezclas de los mismos.
9. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente vasoactivo es prostaglandina E_{1}.
10. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente vasoactivo está presente en una cantidad comprendida entre 0,07 por ciento en peso y 1 por ciento en peso, referido al peso total de la composición.
11. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente vasoactivo es prostaglandina E_{1} presente en una cantidad comprendida entre 0,07 por ciento en peso y 0,4 por ciento en peso, referido al peso total de la composición.
12. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente vasoactivo es prostaglandina E_{1} presente en una cantidad comprendida entre 0,5 mg y aproximadamente 6 mg.
13. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de penetración es un alcanoato de alquil-2-(amino N,N-disustituido).
14. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de penetración comprende de isopropionato de dodecil N,N-dimetilamino (DDAIP).
15. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de penetración comprende de etanol.
16. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de penetración comprende de laurato de etilo.
17. Composición según la reivindicación 1, en la que el potenciador de penetración comprende de glicerol.
18. Composición adecuada para aplicación tópica que comprende de 0,07 por ciento en peso a 0,4 por ciento en peso de prostaglandina E_{1}, referida al peso total de la composición, un espesador del polímero, un componente lipófilo, al menos un potenciador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido), alcanoatos de alcanol (amino N,N-disustituido) y mezclas de los mismos; y un sistema de tampón en el que el pH de la composición está comprendido entre 3,0 y 7,4.
19. Composición según la reivindicación 18, que comprende además un emulsionante.
20. Composición según la reivindicación 18, en la que el pH de la composición está comprendido entre 3,5 y 6,0.
21. Composición adecuada para la aplicación tópica, que comprende:
a) 0,07 por ciento en peso de la composición total a 0,4 por ciento en peso de la composición total de prostaglandina E_{1};
b) 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición total de un polímero adecuado;
c) 70 a 90 por ciento en peso de la composición total de un tampón;
d) 0,5 a 15 por ciento en peso de la composición total de un componente lipófilo;
e) un potenciador de penetración seleccionado de entre el grupo constituido por etanol, propilenglicol, alcanoatos de alquil-2-(amino N,N-disustituido), alcanoatos de alcanol alquil-2-(amino N,N-disustituido) y mezclas de los mismos; y
f) 50 a 90 por ciento en peso de la composición total de agua, en la que el pH de la composición está comprendido entre 3,0 y 7,4.
22. Composición según la reivindicación 21, en la que el pH de la composición está comprendido entre 3,5 y 6,0.
23. Composición según la reivindicación 21, que comprende además 0,4 a 5 por ciento en peso de la composición total de un emulsionante.
24. Utilización de una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de una composición farmacéutica para administración transdérmica o a través de las mucosas.
25. Utilización de una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de un trastorno de excitación sexual femenina.
26. Utilización de una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a aumentar la excitación sexual femenina.
27. Artículo manufacturado que comprende un recipiente con un cierre, una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y una etiqueta que proporciona instrucciones para su utilización en mujeres.
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Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040234606A1 (en) * 1997-09-12 2004-11-25 Levine Howard L. Localized vaginal delivery without detrimental blood levels
US6825234B2 (en) * 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US20070191320A1 (en) * 1998-12-10 2007-08-16 Nexmed Holdings, Inc. Methods of treatment for female sexual arousal disorder
EA008720B1 (ru) * 1998-12-10 2007-06-29 Нексмед (Холдингс), Инк. Применение композиции на основе простагландина для лечения расстройства сексуального возбуждения у женщин
US20050004226A1 (en) * 1998-12-10 2005-01-06 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
MXPA01010021A (es) * 1999-04-06 2002-07-30 Zonagen Inc Metodos para la modulacion de la respuesta sexual humana..
US20050244520A1 (en) * 1999-07-01 2005-11-03 40J's Llc Topical menthol, or a related cooling compound, to induce lubrication
US6702733B1 (en) * 1999-07-01 2004-03-09 40 J's Llc Expanded clitoral sensitizing compounds with methods and apparatus for the delivery of these compounds
US20010029268A1 (en) * 1999-07-01 2001-10-11 Thompson Ronald J. Clitoral sensitizing arrangement using compound of menthol and L-arginine
US6464628B1 (en) * 1999-08-12 2002-10-15 Obtech Medical Ag Mechanical anal incontinence
IL139457A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US6693135B2 (en) 2000-01-10 2004-02-17 Nexmed (Holdings) Incorporated Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US7105571B2 (en) 2000-01-10 2006-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
US6323241B1 (en) * 2000-01-10 2001-11-27 Nexmed (Holdings) Inc. Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
ES2241780T3 (es) * 2000-02-10 2005-11-01 Potencia Medical Ag Aparato mecanico para el tratamiento de la impotencia.
EP1255513B1 (en) * 2000-02-14 2005-05-25 Potencia Medical AG Penile prosthesis
DE60131644T2 (de) * 2000-05-09 2008-10-30 Nitromed, Inc., Lexington Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen
US20020052370A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
GB2372213B (en) * 2000-11-17 2003-07-16 Icebella Enterpises Ltd Applicator and stimulator device
US8425892B2 (en) * 2001-10-29 2013-04-23 Columbia Laboratories, Inc. Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers
US20030114394A1 (en) * 2001-10-29 2003-06-19 Levine Howard L. Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
US6673841B2 (en) * 2001-12-20 2004-01-06 Whan In Pharm. Co., Ltd. Alprostadil alkyl ester-containing composition for external application
GB0130704D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd New use
WO2003070281A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Nexmed (Holdings), Inc. Prostaglandin composition for the treatment of erectile dysfunction
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
MXPA05004278A (es) 2002-10-25 2005-10-05 Foamix Ltd Espuma cosmetica y farmaceutica.
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
WO2004084861A2 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nexmed (Holdings), Inc. Angiogenesis promotion by prostaglandin compositions and methods
JP2006520792A (ja) * 2003-03-21 2006-09-14 ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド プロスタグランジン組成物によるニューロン生育の増強および方法
CA2520347A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-21 Nexmed Holdings, Inc. Prostaglandin compositions and their use for the treatment of vasospasm
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
US20050113274A1 (en) * 2003-11-22 2005-05-26 Nadir Buyuktimkin Hydrocarbyl aminohydrocarbonoates and aminohydrocarbonol hydrocarbonoates as antimicrobial and antiviral agents
PL1720611T3 (pl) * 2004-02-16 2010-09-30 Proteosys Ag Marker diagnostyczny dla raka
US7276486B2 (en) * 2004-03-15 2007-10-02 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions for vaginal treatment
US20050276865A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-15 Servet Buyuktimkin Peroxide compounds for the prevention and treatment of sexual dysfunction in humans
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
US20070059250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-15 Nawaz Ahmad Sprayable personal lubricant
MX2008005895A (es) 2005-11-02 2008-10-03 Injectica Ag Aparato para infusion implantable con aguja que puede desplazarse hacia delante o retraerse.
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
GB0620685D0 (en) * 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009048382A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Milux Holding Sa Apparatus for treating female sexual dysfunction
EP3925573A1 (en) 2007-10-11 2021-12-22 Implantica Patent Ltd. A system for treating a sexual dysfunctional female patient
EP3925661A1 (en) 2007-10-11 2021-12-22 Implantica Patent Ltd. Apparatus and system for the treatment of female sexual dysfunction
WO2010042045A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Milux Holding S.A. A system, an apparatus, and a method for treating a sexual dysfunctional female patient
LT2211768T (lt) * 2007-10-11 2021-09-10 Implantica Patent Ltd. Aparatas srauto organe valdymui
US8795153B2 (en) 2007-10-11 2014-08-05 Peter Forsell Method for treating female sexual dysfunction
LT2211984T (lt) 2007-10-11 2022-04-25 Implantica Patent Ltd. Aparatas, skirtas moterų seksualinei disfunkcijai gydyti
US8696543B2 (en) * 2007-10-11 2014-04-15 Kirk Promotion Ltd. Method for controlling flow of intestinal contents in a patient's intestines
US8992409B2 (en) * 2007-10-11 2015-03-31 Peter Forsell Method for controlling flow in a bodily organ
WO2009069006A2 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009072007A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Foamix Ltd. Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof
WO2009096855A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Milux Holding Sa Blood clot removal device, system, and method
CA2749778C (en) 2008-01-29 2021-06-15 Milux Holding S.A. A device, system and method for treating obesity
CA2776467A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Peter Forsell Fastening means for implantable medical control assembly
EP2349076B1 (en) * 2008-10-10 2018-06-13 Kirk Promotion LTD. A system, an apparatus for treating a sexual dysfunctional female patient
US8600510B2 (en) 2008-10-10 2013-12-03 Milux Holding Sa Apparatus, system and operation method for the treatment of female sexual dysfunction
US8926572B2 (en) 2008-10-10 2015-01-06 Peter Forsell Stimulation of sexually responsive tissue of the vulva
HUE056076T2 (hu) 2008-10-10 2022-01-28 Medicaltree Patent Ltd Szívsegítõ készülék és rendszer
EP3851076A1 (en) 2008-10-10 2021-07-21 MedicalTree Patent Ltd. An improved artificial valve
US20110196484A1 (en) 2008-10-10 2011-08-11 Milux Holding Sa Heart help method
US20120087872A1 (en) 2009-04-28 2012-04-12 Foamix Ltd. Foamable Vehicles and Pharmaceutical Compositions Comprising Aprotic Polar Solvents and Uses Thereof
DK2952191T3 (en) 2009-06-12 2018-12-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sublingual apomorphine
US10952836B2 (en) 2009-07-17 2021-03-23 Peter Forsell Vaginal operation method for the treatment of urinary incontinence in women
US9949812B2 (en) 2009-07-17 2018-04-24 Peter Forsell Vaginal operation method for the treatment of anal incontinence in women
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
BR112012007473A2 (pt) 2009-10-02 2019-05-07 Foamix Ltd composições tópicas de tetraciclina e respectivo método de uso
CA3116942A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films comprising apomorphine and an organic base
JP2014510156A (ja) 2011-04-07 2014-04-24 ネクスメッド ホールディングス，インコーポレイテッド レイノー病を治療する方法および組成物
CA2745320A1 (en) 2011-07-06 2013-01-06 Duoject Medical Systems Inc. Reconstitution device
WO2015172102A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Nexmed Holdings, Inc. Treating female sexual arousal disorder and related symptoms
CA3127926A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa
US10130578B2 (en) * 2015-07-23 2018-11-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Topical delivery of skin compositions having low pH
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
IL258017B (en) * 2018-03-11 2019-10-31 Aquafit Intimate Ltd Cervical device and its uses

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3069322A (en) 1958-05-28 1962-12-18 Bergstrom Sune Pge and pgf
US3545439A (en) 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
US3639561A (en) 1970-04-29 1972-02-01 Smith Kline French Lab Vaginal suppositories and impregnated tampons
US3852465A (en) 1972-09-21 1974-12-03 Upjohn Co Abortion by myometrial administration of prostaglandins
US4005221A (en) 1974-04-01 1977-01-25 Karim Sultanali M M Use of prostaglandins to induce menstruation
US4217360A (en) 1975-02-27 1980-08-12 Schering Aktiengesellschaft Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US4043339A (en) 1976-02-02 1977-08-23 The Upjohn Company Method of and vaginal insert for prostaglandin administration
JPS52156913A (en) 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
AU519132B2 (en) 1978-01-31 1981-11-12 Kureha Kagaku Kogyo K.K. Prostaglandin-steroid conjugates
US4254145A (en) 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
JPS5573676A (en) 1978-11-30 1980-06-03 Ono Pharmaceut Co Ltd Simulated compound of prostaglandin i2 and its preparation
JPS5589297A (en) 1978-12-28 1980-07-05 Kureha Chem Ind Co Ltd Prostaglandin derivative, its preparation and its drug
SE431821B (sv) 1979-01-29 1984-03-05 Perstorp Ab Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat
US4311707A (en) 1979-02-12 1982-01-19 American Cyanamid Company Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions
USRE30439E (en) 1979-03-12 1980-11-25 The Upjohn Company Treatment of genital tract diseases of domestic animals with prostaglandins
US4317447A (en) 1979-07-19 1982-03-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Drug delivery system
US4289785A (en) 1980-08-06 1981-09-15 The Upjohn Company Method and compositions involving prostaglandins
ZA831186B (en) 1982-03-22 1983-11-30 Upjohn Ltd Gelled pge2/triacetin solutions
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US4515810A (en) 1983-10-06 1985-05-07 American Cyanamid Company Composition of matter
JPS61249934A (ja) * 1985-04-27 1986-11-07 Nitto Electric Ind Co Ltd 外皮投与用組成物
US4820732A (en) 1985-10-04 1989-04-11 The Upjohn Company Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures
US4955878A (en) 1986-04-04 1990-09-11 Biotechnology, Inc. Kit for preventing or treating arterial dysfunction resulting from angioplasty procedures
US4889845A (en) 1986-06-09 1989-12-26 American Cyanamid Company Vehicle for topical application of pharmaceuticals
US4771004A (en) 1986-08-29 1988-09-13 Iprx, Inc. Method for in vitro determination of transdermal absorption
EP0266968A3 (en) 1986-11-03 1988-08-24 Gérard G. Cohen Gelled ointment of vasodilating agent
US4861764A (en) 1986-11-17 1989-08-29 Macro Chem. Corp. Percutaneous absorption enhancers, compositions containing same and method of use
JPS63135333A (ja) 1986-11-26 1988-06-07 Nitto Electric Ind Co Ltd プロスタグランジン類含有貼付剤
US5219885A (en) 1987-02-16 1993-06-15 Froelich Juergen Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration
US4801587A (en) 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5082866A (en) 1988-06-01 1992-01-21 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
US4980378A (en) 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
IT1221826B (it) 1988-06-08 1990-07-12 Medico Harvey Srl Centro Preparato per uso topico per il trattamento terapeutico dell impotentia coeundi
SE463851B (sv) 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
JP2910857B2 (ja) 1989-04-04 1999-06-23 ニチバン株式会社 プロスタグランジンｅ１経皮吸収製剤
JP2926749B2 (ja) * 1989-04-25 1999-07-28 吉富製薬株式会社 プロスタグランジン含有液状組成物
US5208031A (en) * 1989-06-06 1993-05-04 Kelly Patrick D Sexual lubricants containing zinc as an anti-viral agent
US5059603A (en) 1989-06-12 1991-10-22 Centuries Laboratories, Inc. Method and composition for treating impotence
JPH0737389B2 (ja) * 1989-08-29 1995-04-26 久光製薬株式会社 プロスタグランジンｅ１含有の軟膏剤
ATE173603T1 (de) 1990-04-25 1998-12-15 Vivus Inc Behandlung von erektionversagen
US5242391A (en) 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
CA2046069C (en) 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds
WO1993000894A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Scott Nathan E Prostaglandin e2 treatment of impotence
KR930007445A (ko) 1991-10-23 1993-05-20 원본미기재 국소 적용 배합물의 침투 증가방법
BR9203277A (pt) * 1992-08-21 1994-03-01 Cesar Roberto Dias Nahoum Utilizaccao de drogas eretogenicas e respectivas metodologias de aplicacao
US5773457A (en) 1995-02-15 1998-06-30 Cesar Roberto Dias Nahoum Compositions
US5324746A (en) 1993-02-12 1994-06-28 Mckee Rex N Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol
US5698589A (en) 1993-06-01 1997-12-16 International Medical Innovations, Inc. Water-based topical cream containing nitroglycerin and method of preparation and use thereof
US5565466A (en) 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
ES2142409T3 (es) 1993-10-27 2000-04-16 Upjohn Co Prostaglandina e 1 estabilizada.
US5380760A (en) 1993-11-19 1995-01-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal prostaglandin composition
NZ305560A (en) 1995-03-14 1998-11-25 Vivus Inc Method for preventing erectile dysfunction by administering vasoactive agent, particularly a prostaglandin, kit therefor
US5661178A (en) 1995-09-01 1997-08-26 Allergan Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives
US6036977A (en) 1995-09-29 2000-03-14 L.A.M. Pharmaceutical Corp. Drug preparations for treating sexual dysfunction
AU4990797A (en) * 1996-10-24 1998-05-15 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
US20020004529A1 (en) 1997-10-20 2002-01-10 Gary W. Neal Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
US5877216A (en) 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US6031002A (en) 1998-05-01 2000-02-29 Michael Ebert Method for enhancing female sexual response and a composition therefor
US5891915A (en) 1998-05-01 1999-04-06 Wysor; Michael S. Method for enhancing female sexual response and an ointment therefor
US6046240A (en) 1998-05-01 2000-04-04 Harvard Scientific Corporation Methods for treating female sexual dysfunction

Also Published As

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