CN105503804B - 槲皮素‑3‑o‑乙酸酯的合成及在抗肿瘤方面的应用 - Google Patents

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Abstract

槲皮素具有祛痰、止咳、平喘、降低血压、抗癌、抗病毒、抗菌、抗氧化等药理活性。利用化学方法对槲皮素的结构进行修饰改造，有望提高槲皮素的生物利用度，并增强其药理活性。本发明利用苄溴选择性保护的槲皮素，并利用Williamson反应在槲皮素的3位引入乙酸酯，合成了一系列槲皮素‑3‑O‑乙酸酯衍生物。MTT法证实，与槲皮素相比，该类化合物可以显著地抑制食管癌细胞的生长，是一个很有潜力的新型抗肿瘤候选化合物。

Description

槲皮素-3-O-乙酸酯的合成及在抗肿瘤方面的应用
技术领域
本发明涉及化学领域，具体来说涉及一类新型的槲皮素衍生物及其合成方法。
背景技术
槲皮素(quercetin，3，3ˊ，4ˊ，5，7五羟基黄酮)是一种广泛分布于植物王国的黄酮类化合物，很多日常食用的蔬菜、水果及中草药中都富含槲皮素，如洋葱、苹果、草莓、槐米、三七、红酒、绿茶、黑茶等。槲皮素的平均含量约为6mg/kg，在某些含量高的蔬菜中可达到85.6mg/kg，如洋葱。研究表明，槲皮素具有抗肿瘤、抗氧化、平喘、抗炎、抗过敏、解痉、降血压、扩张冠状动脉、降血脂、抗心律失常、抗血小板聚集等广泛的药理作用，是一种极具药用价值的天然黄酮类化合物。
近年来，天然抗肿瘤药物的开发是研究热点。自1971年美国NCI组织首次发现槲皮素对白血病的抑制作用后，槲皮素的抗肿瘤活性逐渐成为研究的热点之一。国内外学者研究发现，槲皮素有较强的抗肿瘤作用，其机制是通过多途径抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，如阻段细胞周期，调节Bcl-2/Bax的表达，阻遏热休克蛋白70的表达，抑制端粒酶活性等等。然而，由于槲皮素为平面型分子,分子堆砌较紧密,不易被溶剂或溶质分散,所以槲皮素生物利用度较低(血浆浓度峰值仅为0.13-7.6μmolL-1),使得槲皮素的体内药理活性受到了极大的限制。为此，国内外学者对其结构进行修饰、改造，合成出了大量生物利用度改善的槲皮素衍生物，以期开发出活性更高、更具有临床应用价值的药物。
目前，对槲皮素的结构修饰主要有槲皮素醚类衍生物，槲皮素糖苷类衍生物，槲皮素金属配合物及槲皮素酯类衍生物等。从生物活性来看，槲皮素酯类衍生物的活性有较明显的提高。如佘戟等[佘戟，莫丽儿，康铁邦，等.槲皮素水溶性衍生物的制备及生物活性[J].中国药物化学杂志,1998,8(4):287-289.]通过对槲皮素硫酸酯化,合成出槲皮素-7-硫酸酯钠和槲皮素-7,4′-二硫酸酯二钠两种水溶性化合物。体外活性实验表明:这两种新化合物虽解决了槲皮素水溶性的问题,但都在一定程度上降低了槲皮素对HL-60细胞的抑制作用。这提示封闭4′-OH和7-OH会降低槲皮素的活性。伍贤学等[WU Xian,CHENG Li,XIANG Dong,et al.Syntheses of carbamate derivatives of quercetin byreactionwith amino acid ester isocyanates[J].Letters in Organic Chemistry,2005,2:535-538.]利用光气对氨基酸甲酯进行异腈酸酯化，合成了一系列槲皮素-O-3′-氨基甲酸酯，也改善了槲皮素的水溶性,但对活性的改善不明显。Rongsheng.Wang等[Rongsheng E.Wang,Jeffrey L.-F.Kao,Carolyn A.Hilliard.Inhibition of Heat Shock Induction ofHeat Shock Protein 70 and Enhancement of Heat Shock Protein 27Phosphorylationby Quercetin Derivatives[J].J Med Chem.2009,52(7):1912–1921.]以槲皮素为原料，经选择性保护合成了槲皮素-O-3′-乙酸甲酯，活性研究显示，槲皮素-O-3′-乙酸甲酯是很好的抑制热休克蛋白HSP70的表达。但此法的产率较低，不利于工业化生产。为此特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是为了提高槲皮素的生物利用度，提供一类新型的槲皮素-3-O-乙酸酯类衍生物。
本发明还提供了该类化合物的合成方法。
本发明提供了下列通式的槲皮素-3-O-乙酸酯类衍生物。
本发明的槲皮素-3-O-乙酸酯类衍生物可按照以下步骤制备：
第一步：以芦丁为原料，利用溴化苄将芦丁的3′,4′,7位羟基保护，水解脱掉3位糖苷得到3′,4′,7-O-三苄基槲皮素(1)。
第二步：利用Williamson反应在3′,4′,7-O-三苄基槲皮素的3位引入乙酸乙酯基(2)。
第三步：经催化加氢脱去保护基，得到槲皮素-3-O-乙酸乙酯(3)。
具体实施方式
下面的实施例子可以更详尽的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例一 化合物槲皮素-3-O-乙酸乙酯的合成
1实验仪器和材料
1.1仪器设备
旋转蒸发仪：RE-52AA，上海亚荣生化仪器厂；循环水真空泵：SHZ-(Ⅲ)型，天津华鑫仪器厂；
恒温磁力搅拌器：85-2型，上海司乐仪器有限公司；红外光谱仪，iS10FT-IR型，美国尼高力；超导核磁共振仪，400MHz型，Bruker(DMSO-d6或CDCl3为溶剂，TMS为内标)；加氢装置：
1.2药品和试剂
芦丁：纯度＞95％，河南省平舆馨星生化有限公司；溴乙酸乙酯：纯度98％，上海晶纯试剂有限公司；溴化苄：99％，上海晶纯试剂有限公司；钯碳：10％Pd，上海晶纯试剂有限公司；N,N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，无水碳酸钾(AR)，天津市科密欧化学试剂有限公司；无水乙醇，无水甲醇(AR)：天津市风船化学试剂科技有限公司；浓盐酸：洛阳市化学试剂厂；柱硅胶：青岛海洋化工厂分厂。
2实验方法
2.1 3′,4′,7-O-三苄基槲皮素(2)的合成
将芦丁置于80℃的真空干燥箱中干燥10h，脱去结晶水，取4.88g(8mmol)芦丁溶于40ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入3.86g(28mmol)无水K2CO3，室温搅拌30min，冰浴下慢慢滴加溴化苄3.4ml(28mmol)，转室温反应16h。用冰乙酸调节pH至6-7，加蒸馏水200ml，搅拌3h，至固体析出且水层变澄清。弃水层，加入乙醇80ml溶解，再加浓盐酸18ml，水浴回流2h，析出大量黄色沉淀，过滤，水洗得到粗品，经氯仿/甲醇重结晶得到3.72g纯品1，收率81.2％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H，5-OH),9.72(s,1H,3-OH),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.40(m,15H,Ar-CH2),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),6.46(d,J＝2.1Hz,1H),5.25(s,4H,Ar-CH2),5.21(s,2H,Ar-CH2)。
2.2 3′,4′,7-O-三苄基槲皮素-3-O-乙酸乙酯(2)的合成
将2.3g(4mmol)干燥的化合物1溶于60ml DMF中，加入无水K2CO3 690mg(5mmol)，室温搅拌30min，然后慢慢滴加溶有735mg(4.4mmol)溴乙酸乙酯的DMF(15ml)溶液，室温下反应2h。用冰乙酸调节pH至6-7，再用乙酸乙酯/水(100/80ml)萃取，并用饱和食盐水洗，酯层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤、减压浓缩，过短柱(丙酮/石油醚1:4)得到1.98g化合物2，收率78.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49(s,1H，5-OH),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.53–7.28(m,15H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),5.27(d,J＝5.6Hz,4H，Ar-CH2-),5.13(s,2H，Ar-CH2-),4.69(s,2H，OCH2-CO),4.16(q,J＝7.2Hz,2H,CH2-CH3),1.24–1.18(m,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.05(C＝O),168.77(COO),164.54,161.93,156.53,155.39,151.35,148.23,137.14,136.98,136.64,135.75,128.77,128.65,128.55,128.40,128.04,127.87,127.49,127.32,127.18,123.16,122.86,115.44,113.58,105.97,98.67,93.04,71.24,70.82,70.47,68.41(OCH2),61.07(OCH2CH3),14.13(CH3)。
2.3槲皮素-3-O-乙酸乙酯(3)的合成
将1.32g(2mmol)化合物2溶于40ml二氯甲烷及60ml甲醇，加入10％的钯碳316mg，催化加氢6h。反应结束后，过滤除去钯碳，减压浓缩，以二氯甲烷/甲醇20:1(V/V)柱层析，得到635mg化合物4,收率81.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.54(d,J＝5.2Hz,1H,5-OH),10.90(s,1H,7-OH),9.83(s,1H,4′-OH),9.34(s,1H,3′-OH),7.58–7.49(m,2H,2′H,6′H),6.91–6.83(m,1H,5′H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H,8H),6.20(d,J＝2.0Hz,1H,6H),4.76(d,J＝6.5Hz,2H,COCH2),4.12(q,J＝7.1Hz,2H，CH3-CH2),1.17(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ177.79(C＝O),168.85(COO),164.64,161.63,156.69,155.77,149.22,145.58,136.28,121.62,121.20,116.15,115.99,104.45,99.10,94.03,68.51(C＝OCH2),60.94(OCH2),14.42(CH3)；IR(KBr):3233,1737,1660,1613,1569,1505,1459,1344,1300,1239,1170,1116,1047,806,643cm-1.
实施例二 化合物槲皮素-3-O-乙酸甲酯的合成
1.1 3′,4′,7-O-三苄基槲皮素-3-O-乙酸甲酯(4)的合成
将2.86g(5mmol)干燥的化合物1溶于60ml DMF中，加入无水K2CO3 900mg(6.5mmol)，室温搅拌30min，然后慢慢滴加溶有735mg(5.5mmol)溴乙酸甲酯的DMF(20ml)溶液，室温下反应2h，TLC监测反应完毕。用冰乙酸调节pH至6-7，再用乙酸乙酯/水(100/80ml)萃取，并用饱和食盐水洗，酯层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤、减压浓缩，过短柱(丙酮/石油醚1:4)得到2.76g化合物4，收率85.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49(s,1H,5-OH),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.54–7.31(m,15H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(dd,J＝20.1,2.2Hz,2H),5.30(d,J＝5.6Hz,4H,Ar-CH2-),5.15(s,2H,Ar-CH2-),4.72(s,2H,OCH2-CO),3.72(s,3H,-CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.02(C＝O),169.18(C＝OO),164.57,161.95,156.56,155.50,151.39,148.26,137.13,136.94,136.64,135.75,128.77,128.64,128.55,128.39,128.04,127.87,127.48,127.30,127.19,123.14,122.83,115.50,113.64,105.98,98.69,93.07,71.26,70.86,70.48,68.32,51.94(CH3).
1.2槲皮素-3-O-乙酸甲酯(5)的合成
将1.29g(2mmol)化合物4溶于40ml二氯甲烷及60ml甲醇，加入10％的钯碳316mg，催化加氢6h。反应结束后，过滤除去钯碳，减压浓缩，以二氯甲烷/甲醇20:1(V/V)柱层析，得到642mg化合物5，收率85.8％。
细胞实验
1仪器与设备
XD-101型倒置显微镜，上海安亭科学仪器厂
酶联反应检测仪，美国Bio Tek公司
BCM-1000A型生物洁净工作台，苏州安泰空气技术有限公司
CO2培养箱，美国Thermo Forma公司
101型电热干燥箱，北京中兴伟业仪器有限公司
微量移液器，德国Eppendorf公司
分析天平，德国赛多利斯
冰箱，青岛海尔股份有限公司
Mili-Q超纯水制造系统，法国MilliPore公司
96孔板，75cm2培养瓶，美国Corning公司
SYQ-DSX-280B不锈钢压力蒸汽灭菌器，上海申安医疗器械厂
pH计，上海雷磁仪器厂
2细胞株与试剂
二甲基亚砜(DMSO)，Sigma公司
四甲基偶氮唑蓝(MTT)，Sigma公司
RPMI-1640培养基，赛默飞世尔生物化学制品(北京)有限公司
胎牛血清，赛默飞世尔生物化学制品(北京)有限公司
胰蛋白酶，杭州吉诺生物医药技术有限公司
人食管鳞癌细胞EC109、人食管鳞癌细胞EC9706、人胃癌细胞SGC7901及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10，购于中国科学院上海生命科学研究所细胞库。
培养基：取RPMI-1640培养基，加入10％胎牛血清、青霉素100U/mL、链霉素100μg/mL，混合均匀，4℃储存备用。
细胞冻存液：向含10％胎牛血清的培养基加入DMSO，使DMSO中浓度为10％，现配现用。
胰酶消化液(0.25％胰蛋白酶+0.02％EDTA)：称取胰蛋白酶粉末0.25g EDTA0.02g，PBS充分溶解，定容至100mL，0.22μm微孔滤器过滤除菌，分装后-20℃保存。
PBS：KCl 0.2g，NaCl 8.0g，Na2HPO4 1.56g，KH2PO4 0.2g溶解于1000mL蒸馏水，高压蒸汽灭菌后4℃储存备用；
MTT液：取MTT 250mg加入50mLPBS，磁力搅拌器上避光搅拌1h充分溶解，终浓度为50mg/mL，0.22μm为空滤器过滤除菌，分装后﹣20℃避光保存。
槲皮素及其衍生物用灭菌水配成10mg/mL的原药液体，4℃保存备用，临用时以RPMI-1640培养基稀释，并用0.22μm微孔滤膜过滤。
3细胞培养
(1)培养：各肿瘤细胞株培养于含10％胎牛血清、100μg/mL链霉素、100U/mL青霉素的改良型RPMI-1640培养基中、置于37℃、5％CO2、饱和湿度的孵育箱中培养。
(2)复苏：从液氮中取出冻存管，迅速投入37℃水浴中，1min内融化，加入5mL完全培养基，800rpm离心4min，弃上清液，加入新鲜完全培养基6mL重悬细胞，将细胞悬液移入细胞培养瓶中放入培养箱中培养，24h后更换培养基。
(3)传代：倒置显微镜观察细胞生长情况，当细胞铺满瓶壁的70％～80％时消化传代。吸出旧培养基，加入PBS 3mL洗涤两次，然后加入1～2mL胰酶消化液。显微镜下观察，当大部分细胞变圆呈雨滴状时加入3mL培养基终止消化，轻轻吹打使之成为单细胞悬液，8000rpm离心5min沉降细胞，加入适量培养基重悬细胞后按1：3或1:4比例传代培养。
(4)冻存：取对数生长期的细胞，PBS洗涤2次，加入胰酶消化收集，离心弃上清液，加入细胞冻存液(含10％DMSO的完全培养基)调整细胞密度，转入1.5mL冻存管中，放入异丙醇冻存盒中置于﹣80℃超低温冰箱中，48h后转入液氮罐中保存。
4细胞增殖抑制实验
(1)用RPMI-1640培养基将槲皮素及其酰胺类衍生物稀释成以下浓度：0.5、1、2、4、8、16、32、64μg/mL。取对数生长期、汇合率约达到80％的细胞，消化收集，调整细胞密度为2.0×104个/mL，每孔200μL接种于96孔板中，放入培养箱中培养。
(2)待细胞贴壁生长，实验组加入上述各浓度的待测化合物。对照组以完全培养基代替待测化合物，每孔加入体积200μL，每组设置6个复孔，培养72小时。96孔板外围孔中加入200μL PBS以减少因培养基挥发造成的实验误差。
(3)药物干预结束后，每孔5mg/mL的MTT 20μL，培养箱中孵育4～6h后小心吸出孔中溶液，向每孔中加入DMSO 150μL，摇匀使沉淀充分溶解。在酶联免疫酶标仪上检测570nm处各孔光吸收值(A值)。实验独立重复三次，取平均值。并按下列公式计算生长抑制率：GI(生长抑制率)＝1-(药物组A值/对照组A值)×100％
根据所得结果，利用SPPS19.0计算IC50值。
表1 槲皮素-3-O-乙酸乙酯和槲皮素-3-O-乙酸甲酯对四株肿瘤细胞抑制作用
5小结
槲皮素及其衍生物对人食管鳞癌细胞EC109、人食管鳞癌细胞EC9706、人胃癌细胞SGC7901及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10四种肿瘤细胞的抑制作用见表1。通过对表中数据分析，得出以下结果：
(1)槲皮素及其衍生物对四株肿瘤细胞具有一定的抑制作用，且有部分目标化合物的抑制作用明显强于母药槲皮素。
(2)对照品氟尿嘧啶(5-FU)对其中三株肿瘤细胞有较好的抑制作用，EC109(IC50＝41.738μmol/L)、EC9706(IC50＝78.431μmol/L)和B16-F10(IC50＝62.562μmol/L)；母药槲皮素仅对EC109细胞株的抑制作用较为显著(IC50＝31.884μmol/L)，对其它三株肿瘤细胞的抑制作用不理想。槲皮素对EC109细胞的抑制作用强于5-FU，是一个很有潜力的抗肿瘤候选化合物。
(3)槲皮素-3-O-乙酸乙酯和槲皮素-3-O-乙酸甲酯对EC109和EC9706的抑制作用明显优于母药槲皮素(IC50＝31.884μmol/L)和5-FU(IC50＝41.738μmol/L)；今后发明人将进行深入研究。其对B16-F10及SGC7901两种肿瘤细胞的抑制作用也均强于母药槲皮素。
槲皮素-3-O-乙酸乙酯和槲皮素-3-O-乙酸甲酯对食管癌细胞具有较好的抑制作用，是一个很有潜力的新型抗肿瘤候选化合物。总之，通过化学方法对槲皮素进行结构修饰，其体外抗肿瘤活性显著增强。我们将进一步对其药理活性进行研究，希望为天然抗肿瘤药物的开发及新型槲皮素前药的寻找提供线索。

Claims (1)

1.一种槲皮素衍生物用于制备抑制人食管鳞癌细胞EC109的生长的药物的用途，所述槲皮素衍生物具有下列通式：
其中R＝-CH3或-CH2CH3。
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