WO2020138935A1 - 근이영양증의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 이들의 의약 용도의 치료, 개선 또는 예방용 유도체 - Google Patents

근이영양증의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 이들의 의약 용도의 치료, 개선 또는 예방용 유도체 Download PDF

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WO2020138935A1
WO2020138935A1 PCT/KR2019/018434 KR2019018434W WO2020138935A1 WO 2020138935 A1 WO2020138935 A1 WO 2020138935A1 KR 2019018434 W KR2019018434 W KR 2019018434W WO 2020138935 A1 WO2020138935 A1 WO 2020138935A1
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muscular dystrophy
present
compound
treatment
prevention
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PCT/KR2019/018434
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유형철
김재선
임지웅
이주영
송문령
김태곤
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제이투에이치바이오텍 주식회사
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds effective for the treatment or prevention of (progressive) muscular dystrophy, including Duchenne muscular dystrophy.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical use for the treatment or prevention of muscular dystrophy of a compound having a specific structure.
  • Muscular dystrophy is a series of genetic disorders belonging to congenital myopathy, clinically showing progressive progressive muscle weakness and muscle atrophy.
  • Duchenne-type muscular dystrophy which inherits sex chromosomes, is one of the most common diseases, and occurs in 1 in 3,500 birth male children. The main symptoms are usually muscle weakness in the proximal muscles first, wake up from a lying down position, getting up from a chair, raising objects, etc., and can be accompanied by cardiomyopathy, muscle tone reaction.
  • the area where muscular dystrophy usually appears is the limbs and degeneration occurs in the muscles, causing the muscles themselves to turn into fat or connective tissue, which reduces the ability of the muscles to contract and relax.
  • the onset of the disease is characterized by a very rapid and rapid progression.
  • dystrophin exists to maintain function in muscles.
  • Duchenne muscular dystrophy DMD
  • DMD Duchenne muscular dystrophy
  • locus Xp21 present on the X chromosome occurs, resulting in a decrease in the concentration of dystrophin and mitochondrial damage of muscle cells due to excessive calcium.
  • Atalurene (trade name: Translarna, Translarna, US Patent 6,992,096) has been approved in Europe.
  • This compound acts directly on the ribosome in the expression process of the mutated gene, making the sub-step of protein synthesis through messenger RNA (mRNA) relatively normal due to less sensitivity to the recognition of the abnormal stop codon of the ribosome By doing so, it has a mechanism that induces to produce proteins having functions similar to those produced by normal gene expression.
  • mRNA messenger RNA
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a new compound that is more effective than the existing attalene, and their treatment and prevention of muscular dystrophy.
  • the present invention provides a new compound, represented by Formula 1 below.
  • L is selected from the group consisting of straight or branched alkyl and benzyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • novel compounds according to the present invention not only improved the bioavailability, absorption rate, drug expression time, crystallinity, physicochemical properties, etc. compared to attalene by additionally introducing a functional group having a specific structure into the existing attalene, but also the introduced structure It can be separated into beta-hydroxy beta-methyl butyric acid (HMB) in the body.
  • HMB is a substance that has been applied in clinical trials for the treatment of sarcopenia.
  • the present invention improves various aspects such as bioavailability, absorption rate, drug expression time, physicochemical properties, crystallinity, etc. of athalene by combining them to have a specific structure while using two pharmacological effects of athalene and HMB.
  • the compound is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • compound of the present invention is meant to include each compound of Formula 1, as well as their clathrates, hydrates, solvates, or polymorphs.
  • polymorph refers to a solid crystalline form of a compound of the invention or a complex thereof. Different crystalline polymorphs of the same compound show different physical, chemical and/or spectral properties. Differences in physical properties include, but are not limited to, stability (eg, thermal or light stability), compressibility and density (important for formulation and product manufacture), and dissolution rate (which may affect bioavailability). It is not. Differences in stability are chemical reactivity changes (e.g.
  • differential oxidation such as discoloring faster when composed of one polymorph than when composed of another polymorph
  • mechanical properties e.g., kinetic
  • Tablet fragments stored as preferred polymorphs result in thermodynamically more stable polymorphs) or both (tablets of one polymorph are more sensitive to degradation at high humidity).
  • Other physical properties of crystalline polymorphisms can affect their processing. For example, one crystalline polymorph may be more likely to form a solvate than another crystalline polymorph, for example due to its shape or particle size distribution, or it may be more difficult to filter or wash.
  • solvent compound refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by the forces of non-covalent molecules.
  • Preferred solvents are volatile, non-toxic, and can be administered in very small amounts to humans.
  • hydrate refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by the forces of non-covalent molecules. .
  • clathrate is a compound of the present invention in the form of a crystal lattice including a space (eg channel) that encloses a guest molecule (eg, solvent or water). Or its salt.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of muscular dystrophy, particularly advanced muscular dystrophy, comprising the compound according to the present invention as an active ingredient.
  • the muscular dystrophy is Duchenne-type muscular dystrophy.
  • treatment means any action in which symptoms of muscular dystrophy are eradicated, controlled, eliminated, controlled, improved or cured by administration of a composition according to the present invention.
  • improved means any action in which the degree of (progressive) muscular dystrophy symptoms is reduced, improved or progressed by administration of the composition according to the present invention.
  • prevention means the prevention, expansion or prevention of the recurrence of (progressive) muscular dystrophy by administration of the composition according to the invention.
  • Effective amount refers to an amount of a compound of the invention sufficient to treat muscular dystrophy, slow or minimize the expansion of muscular dystrophy, or provide a therapeutic benefit in the treatment or management of muscular dystrophy.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain the compound represented by Formula 1 alone or may further contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may further include, for example, a carrier for oral administration or a carrier for parenteral administration.
  • Carriers for oral administration may include lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid, and the like.
  • the carrier for parenteral administration may include water, a suitable oil, saline, aqueous glucose and glycol, and the like, and may further include a stabilizer and a preservative.
  • Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite or ascorbic acid.
  • Suitable preservatives include benzalkonium chloride, methyl- or propyl-parabens and chlorobutanol.
  • Other pharmaceutically acceptable carriers well known to those skilled in the art can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any method to mammals, including humans. For example, it can be administered orally or parenterally.
  • the parenteral administration method is not limited to this, but intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual or rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as a method of preparing the injection-type formulation, lightly pricking the skin with a 30-gauge thin injection needle, or directly applying to the skin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated as a formulation for oral administration or parenteral administration according to the administration route as described above.
  • compositions of the present invention may be formulated using methods known in the art as powders, granules, tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions, etc.
  • an oral preparation can obtain tablets by combining the active ingredient with a solid excipient and then grinding it and adding a suitable adjuvant to the granule mixture.
  • suitable excipients are sugars including lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, etc.
  • cellulose Fillers such as cellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, and the like may be included, including methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose, and hydroxypropylmethyl-cellulose.
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as a disintegrant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anti-coagulant, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifying agent and a preservative.
  • injections, creams, lotions, external ointments, oils, moisturizers, gels, aerosols and nasal inhalants can be formulated by methods known in the art.
  • the total effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a patient in a single dose, and can be administered by a fractionated treatment protocol that is administered for a long time in multiple doses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can vary the content of the active ingredient according to the symptoms of the disease.
  • the preferred total dose of the composition of the present invention may be about 0.01 ⁇ g to 1,000 mg per kg of patient body weight per day, most preferably 0.1 ⁇ g to 100 mg per kg of body weight of the patient per day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention considers the effective dosage for the patient in consideration of various factors such as the patient's age, weight, health status, sex, disease severity, diet and excretion rate, as well as the administration route and number of treatments.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited in its formulation, route of administration and method of administration as long as it shows the effects of the present invention.
  • composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents.
  • composition of the present invention and other therapeutic agents may be administered simultaneously, individually or sequentially.
  • the other therapeutic agent may be a substance that is already known to have an effect of treating or improving progressive muscular dystrophy.
  • the other therapeutic agents include all other anti-cancer therapies other than drug therapy such as radiation therapy
  • composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered in combination with another therapeutic agent, the composition of the present invention and the other therapeutic agent may be formulated separately in separate containers, or may be formulated together in the same container.
  • Compounds A and B presented below refer to substances presented as active ingredients for treating, improving or preventing muscular dystrophy in the present invention.
  • Composition 1 (unit: mg per tablet)
  • Composition 2 (unit: mg per tablet)
  • Microcrystalline cellulose 10
  • a method of treating or preventing progressive muscular dystrophy comprising administering to a subject a compound or composition of the invention.
  • each term has the same meaning as described above in the pharmaceutical composition for the treatment or prevention of progressive muscular dystrophy unless otherwise specified.
  • the term "individual” includes any human or non-human animal.
  • the term “non-human animal” can be a vertebrate, such as a non-human primate, sheep, dog, and rodent, such as mice, rats, and guinea pigs.
  • the subject may preferably be a human.
  • the term “object” is used interchangeably with “subject” and “patient” herein.
  • the composition of the present invention may be administered to an individual simultaneously, sequentially, or separately with other therapeutic agents.
  • the "simultaneous” administration means that the composition of the present invention and other therapeutic agents are administered at the same time through the same infusion method.
  • the “sequential” administration means administering the composition of the present invention and another therapeutic agent using a separate injection method, but relatively continuous administration, allowing a minimum amount of time as a time spent in the administration interval.
  • the “individual” administration means administering the composition of the present invention and other therapeutic agents at regular intervals.
  • the method of administering the composition of the present invention and other therapeutic agents may be appropriately selected by a person skilled in the art in consideration of the treatment efficacy and side effects of the patient.
  • the compounds according to the invention provide significant treatment, prevention and improvement effects on (progressive) muscular dystrophy. Therefore, the composition comprising the compound according to the present invention can be applied as a pharmaceutical composition for preventing or treating (progressive) muscular dystrophy.
  • the compound according to the present invention has an improved effect compared to the existing attalene.
  • FIG. 1 shows the concentration-time trend of blood atalurene by single oral administration of the compound of Example 3.
  • ⁇ is the Example 3 compound administration group
  • ⁇ is the attalene standard product administration group.
  • Example 3 The pharmacokinetics test for the compound was carried out as follows. That is, the efficacy of the compound of the present invention was demonstrated by tracking the kinetics of the drug released in the blood by metabolic processes after oral administration of the test substance to SD (Sprague-Dawley) rats and comparing it with a standard product. Specifically, after preparing the test substance (Example 3 compound and each of the standard of attalene), the rats were orally administered once in a dose of 0.141 mol/kg, blood was collected at a fixed time, and plasma was separated.
  • the pretreatment method 100 ⁇ l of the plasma sample was transferred to a centrifuge tube, and 10 ⁇ l of the internal standard solution and 300 ⁇ l of methanol were added and mixed for about 30 seconds. The tube was centrifuged at 3000 xg (4°C) for about 5 minutes, the supernatant was taken, transferred to an LC vial, and injected into the instrument. In addition, the concentration of the active ingredient, that is, the amount of attalene, in the rat plasma was quantified by applying a pre-verified assay.
  • Pharmacokinetic parameters were used WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) program, AUC 0-t , AUC 0- ⁇ , C max , T max , t 1/2 was calculated by Noncompartment modeling (best fit). Pharmacokinetic parameter results were expressed as mean (Mean) and standard deviation (SD), and were statistically processed using the SPSS program (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA).
  • the average T max of Atalene was 2.00 hr, and the average t 1/2 was 3.93 hr, and the bioavailability of the Atalurene standard compared to oral administration was 123.1%.
  • Example 3 After oral administration of the compound, the tendency of the concentration of attalene blood over time is as shown in FIG. 1.
  • Example 3 0.141 mmol/kg 327,171 335,533 26,560 2.00 3.93 Atalurene standard 0.141 mmol/kg 265,692 266,618 28,049 8.00 2.08
  • the bioavailability of the compound according to the present invention was not only improved much compared to attalene, but also shortened the drug expression time, and increased the half-life, particularly confirming the advantage of extending the drug duration. Became.

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Abstract

본 발명은 신규 화합물 및 이러한 신규 화합물의 의약 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 뒤셴형 근위축증을 포함한 근이영양증의 치료 및/또는 예방에 유용한 신규 화합물 및 이러한 신규 화합물의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

근이영양증의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 이들의 의약 용도의 치료, 개선 또는 예방용 유도체
본 발명은 뒤셴형 근위축증 (Duchenne muscular dystrophy)을 포함한, (진행성) 근이영양증의 치료 또는 예방에 효과적인 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 구조를 가지는 화합물의 근이영양증의 치료 또는 예방용 의약 용도에 관한 것이다.
근이영양증 (muscular dystrophy)은 선천성 근육병에 속하는 일련의 유전질환인데, 임상적으로는 점진적으로 진행하는 근력 저하와 근육 위축을 나타낸다. 성 염색체 유전을 하는 뒤셴형 근위축증이 그 중 대표적인 질환으로서, 3500명의 출생 남자 아이 중 1명의 빈도로 발생된다. 주요 증상은 일반적으로 근위부 근육의 근력약화가 먼저 나타나며, 누운 자세에서 일어나기, 의자에서 일어나기, 물건 올리기 등이 힘들어지며, 심근병증, 근육긴장반응 등을 동반할 수 있다. 근이양증이 주로 나타나는 부위는 팔다리이며, 근육에 변성이 일어나 근육 자체가 지방이나 결합조직으로 변화되어 근육의 수축과 이완으로 힘을 내는 기능이 저하된다. 본 질환의 발병은 매우 빠르고 급속히 진행되는 특징을 가진다.
근육에는 기능을 유지하기 위해 디스트로핀 (dystrophin)이라는 단백질이 존재하는데, 특히 뒤셴형 근위축증 (Duchenne muscular dystrophy, DMD)의 경우 유전적인 변화로 이 단백질이 부족하여 근육의 허약감이 나타난다. 구체적으로는, X 염색체에 존재하는 로커스 Xp21이라고 하는 디스트로핀 유전자의 변이가 일어나서 디스트로핀 농도가 저하되고 과다한 칼슘에 의한 근육 세포의 미토콘드리아 손상이 발생된다.
한편 저분자 화합물로 개발된 DMD 치료제로는 아탈루렌 (ataluren, 상품명: 트랜스라나, Translarna, 미국특허 6,992,096)이 유럽에서 승인된 바 있다. 이 화합물은 변이된 해당 유전자의 발현 과정에서 리보솜에 직접 작용하여, 리보솜의 비정상적인 정지 코돈 (stop codon) 인식을 덜 민감하게 함으로 인해 메신저 RNA (mRNA)를 통한 단백질 합성의 하위 단계가 비교적 정상적으로 진행되게 함으로써, 정상 유전자 발현에 의해 생성되는 단백질과 유사한 기능을 가지는 단백질을 생성하도록 유도하는 기전을 가진다.
한편 아탈루렌의 경우 유럽에서는 보행 장애를 가진 5세 이상의 환자에 대한 DMD 치료제로서 조건부 승인되었는데, 같은 약물에 대하여 미국 FDA의 의견은 본 의약품의 효능이 실질적으로 입증되었다고 보기 어렵다는 결론을 내린 바 있다. (참조: Muscular Dystrophy News Today, 2017. 10) 이는 임상시험의 효율적인 재구성이 필요함과 동시에, 보다 확실한 약효의 발현이 요구됨을 의미한다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 기존 아탈루렌 보다 효과가 더 뛰어난 새로운 화합물 및 이들의 근이영양증 치료 및 예방 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 새로운 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019018434-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
L은 탄소수 1 내지 3의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 벤질로 이루어진 군에서 선택됨.
본 발명에 따른 신규 화합물은 기존 아탈루렌에 특정 구조의 관능기를 추가적으로 도입함으로써 아탈루렌 대비 생체이용률, 흡수율, 약효 발현시간, 결정성, 물리화학적 특성 등을 개선하였을 뿐만 아니라, 도입된 구조는 체내에서 베타-히드록시 베타-메틸부티릭산 (beta-hydroxy beta-methyl butyric acid, HMB)으로 분리될 수 있는데 이러한 HMB는 근육감소증 (sarcopenia) 치료를 위해 임상시험에 적용된 바 있는 물질이며, 아미노산의 일종인 L-류신으로부터 생합성되는 내인성 물질로서, 외부로부터 섭취할 경우 근육량 증가 뿐만 아니라 근위축증을 방지할 수 있는 물질로 알려져 있어 ( Archives of Gerontology and Geriatrics, 2015, 61, 168; Current Protein and Peptide Science, 2017, 18) 근이영양증 치료 또는 예방이라는 본 발명의 목적에 더욱 도움이 될 수 있는 물질이다.
즉, 본 발명은 아탈루렌과 HMB 2가지의 약리 효과를 이용하면서도 이들을 특정 구조를 가지도록 결합하여 아탈루렌의 생체이용률, 흡수율, 약효 발현시간, 물리화학적 특성, 결정성 등 여러 측면을 개선하고, 각각을 분리하여 포함시켰을 때 발생할 수 있는 약물 간의 상호작용, 안정성 저하 등의 여러 문제를 원천적으로 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 일 태양에서, 상기 화합물은
1-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)에틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트;
(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)메틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트;
2-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)에틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트; 또는
4-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)벤질 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트이다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는, 근이영양증(muscular dystrophy), 특히 진행성 근이영양증의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 태양에서 상기 근이영양증은 뒤센(Duchenne)형 근위축증이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 근이영양증의 증상이 근절, 제어, 제거, 통제, 개선 또는 완치되는 모든 행위를 의미한다. 상기 "개선"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 (진행성) 근이영양증 증세의 정도가 감소되거나 호전되거나 진행이 지연되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 (진행성) 근이영양증의 재발의 방지, 확장 또는 발명의 예방을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 근이영양증을 치료하거나, 근이영양증의 확장을 늦추거나 또는 최소화하거나, 또는 근이영양증의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 단독으로 함유하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 통상의 기술자에게 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체가 이용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자(prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 치료제는 진행성 근이영양증의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있다. 상기 다른 치료제는 방사선 치료 등 약물 요법 이외의 기타 항암 요법을 모두 포함한다
본 발명의 약학 조성물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화되거나, 동일한 용기에서 함께 제형화될 수 있다.
본 발명에서 제시된 화합물을 인체에 투여하기 위하여, 대표적인 약학적 방법을 정제를 예시로 설명하면 구체적으로 다음과 같다. 하기 제시된 화합물 A 및 B는 본 발명에서 근이영양증 치료, 개선 또는 예방을 위한 유효 성분으로 제시한 물질을 의미한다.
조성물 1 (단위 : 정제당 mg)
화합물 A : 10
락토오스 : 20
나트륨 라우릴술페이트 (SLS) : 5
폴리비닐 피롤리돈 (PVP) : 2
나트륨 크로스카르멜로스 : 5
스테아르산 마그네슘: 3
총량 : 45
조성물 2 (단위 : 정제당 mg)
화합물 B : 20
락토오스 : 30
나트륨 라우릴술페이트 (SLS) : 10
폴리비닐 피롤리돈 (PVP) : 2
나트륨 크로스카르멜로스 : 5
미세결정성 셀룰로오스 : 10
스테아르산 마그네슘: 3
총량 : 80
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 진행성 근이영양증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 진행성 근이영양증의 치료 또는 예방 방법에서 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 상기 진행성 근이영양증의 치료 또는 예방용 약학 조성물에서 상기와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "개체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 랫트 및 기니 피그일 수 있다. 상기 개체는 바람직하게 인간일 수 있다. 용어 "개체"는 본 명세서에서 "대상체" 및 "환자"와 상호교환적으로 사용 가능하다.
본 발명에 따른 진행성 근이영양증의 치료 또는 예방 방법에서, 본 발명의 조성물은 다른 치료제와 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 개체에 투여될 수 있다. 상기 "동시" 투여는 본 발명의 조성물과 다른 치료제를 동일한 주입 방법을 통해 한번에 투여되는 것을 의미한다. 상기 "순차적" 투여는 별개의 주입 방법을 이용하여 본 발명의 조성물과 다른 치료제를 투여하되, 비교적 연속적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로, 투여 간격에 소모되는 시간으로 가능한 최소한의 시간을 허락한다. 상기 "개별적" 투여는 일정 시간 간격을 두고 본 발명의 조성물과 다른 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 상기 본 발명의 조성물 및 다른 치료제의 투여 방법은 환자의 치료 효능 및 부작용을 고려하여 당 분야의 통상의 지식을 가진 자가 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 (진행성) 근이영양증에 대해 유의적인 치료, 예방 및 개선 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물은 (진행성) 근이영양증을 예방 또는 치료하는 약학 조성물로 적용이 가능하다. 특히 본 발명에 따른 화합물은 기존 아탈루렌 대비 향상된 효과를 가진다.
도 1은 실시예 3 화합물의 단회 경구투여에 의해 나타나는 혈중 아탈루렌의 농도-시간별 경향을 나타낸다. 도 1에서 △는 실시예 3 화합물 투여군이며, ▲는 아탈루렌 표준품 투여군이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
먼저, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 실시예를 하기에 기재한다. 구체적인 제조단계와 함께 그에 상응하는 대표적인 예가 하기에 기재되어 있으며, 치환기가 다른 화합물들의 경우에도 유사한 단계를 통해 제조되었으나, 여기에 모든 예를 명시하지는 않았다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 대표적인 예들을 참조하여 치환기가 다른 화학식 1의 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
실시예 1 :
1-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)에틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트
Figure PCTKR2019018434-appb-img-000002
아탈루렌 200mg, 1-클로로에틸 3-히드록시-3-메틸부타노에이트 127mg 및 세슘 카보네이트 688mg을 아세토니트릴 10ml에 현탁시켰다. 환류하에 일야 교반한 다음 농축하였다. 물 10ml로 희석한 후 디클로로메탄 10ml로 3회 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 다시 농축, 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올, 디클로로메탄)으로 정제하여 흰색 고체상태의 상기 화합물 210mg을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3) 1.25 (6H, s), 1.72 (3H, d), 2.40 (2H, s), 5.55 (1H, q), 7.25-7.32 (2H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 8.10-8.25 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.80 (1H, s)
실시예 2 :
(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)메틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트
Figure PCTKR2019018434-appb-img-000003
아탈루렌 200mg, 클로로메틸 3-히드록시-3-메틸부타노에이트 117mg 및 세슘 카보네이트 688mg을 아세토니트릴 10ml에 현탁시켰다. 환류하에 일야 교반한 다음 농축하였다. 물 10ml로 희석한 후 디클로로메탄 10ml로 3회 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 다시 농축, 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올, 디클로로메탄)으로 정제하여 흰색 고체상태의 상기 화합물 190mg을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3) 1.23 (6H, s), 2.33 (2H, s), 6.85 (2H, s), 7.15-7.32 (2H, m), 7.50-7.63 (2H, m), 8.06-8.15 (2H, m), 8.18 (1H, d), 8.76 (1H, s)
실시예 3 :
2-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)에틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트
Figure PCTKR2019018434-appb-img-000004
아탈루렌 200mg, 2-히드록시에틸 3-히드록시-3-메틸부타노에이트 227mg을 테트라히드로퓨란 7ml에 현탁시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 201mg과 디메틸아미노피리딘 86mg을 투입한 후 일야 교반한 다음 농축하였다. 물 10ml로 희석한 후 디클로로메탄 10ml로 3회 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 다시 농축, 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올, 디클로로메탄)으로 정제하여 오일상태의 상기 화합물 314mg을 수득하였다. 여기에 노르말 헥산을 소량 가하여 2일간 방치하여 흰색 고체의 상기 화합물 250mg을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3) 1.28 (6H, s), 2.56 (2H, s), 4.50 (2H, t), 4.59 (2H, t), 7.28-7.35 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 8.18-8.25 (2H, m), 8.39 (1H, d), 8.83 (1H, s)
실시예 4 :
4-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)벤질 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트
Figure PCTKR2019018434-appb-img-000005
아탈루렌 150mg, 4-(히드록시메틸)페닐 3-히드록시-3-메틸부타노에이트 178mg을 테트라히드로퓨란 6ml에 현탁시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 151mg과 디메틸아미노피리딘 65mg을 투입한 후 일야 교반한 다음 농축하였다. 물 10ml로 희석한 후 디클로로메탄 10ml로 3회 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 다시 농축, 실리카겔 크로마토그래피 (3% 메탄올, 디클로로메탄)으로 정제하여 흰색 고체상태의 상기 화합물 242mg을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl 3) 1.38 (6H, s), 2.76 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.11 (2H, d), 7.25-7.35 (2H, m), 7.50 (2H, d), 7.60-7.63 (2H, m), 8.23-8.27 (2H, m), 8.38 (1H, d), 8.85 (1H, s)
실시예 5 :
약동학적 평가
실시예 3 화합물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 즉, 시험물질을 SD (Sprague-Dawley) 랫트에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 아탈루렌 약물의 동태를 추적, 표준품과 비교함으로써 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다. 구체적으로는, 시험물질(실시예 3 화합물 및 아탈루렌 표준품 각각)을 조제한 후 랫드에 0.141 mol/kg 용량으로 단회 경구투여하고, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C 18, Waters, Mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (35:65, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였으며, 랫드 공혈장과 각각의 상용표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫드 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2500 ng/ml 농도로 조제하였다. 전처리 방법은 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하였다. 튜브를 3000 x g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫드 혈장 중 유효성분, 즉 아탈루렌의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였고, Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC 0-t, AUC 0-∞, C max, T max, t 1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계처리하였다.
시험 결과, 실시예 3 화합물을 경구투여 (0.141 mmol/kg, n = 3) 후 혈장 중 아탈루렌의 평균 AUC t는 327171 hr*ng/ml, 평균 AUC i는 335533 hr*ng/ml, 평균 C max는 26560 ng/ml 이었다. 아탈루렌의 평균 T max는 2.00 hr, 평균 t 1/2은 3.93 hr이었으며, 아탈루렌 표준품의 경구투여 대비 생체이용률은 123.1%로 나타났다. 실시예 3 화합물의 경구투여 후 시간별 아탈루렌 혈중 농도의 경향은 도 1에 나타난 바와 같다.
투여 후 혈중 아탈루렌 농도 평가
투여 화합물투여량 (n=3) AUC thr*ng/ml AUCihr*ng/ml Cmaxng/ml Tmaxhr t 1/2hr
실시예 3 0.141 mmol/kg 327,171 335,533 26,560 2.00 3.93
아탈루렌 표준품0.141 mmol/kg 265,692 266,618 28,049 8.00 2.08
상기 표 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생체이용률이 아탈루렌 대비 많이 개선되었을 뿐만 아니라, 약효 발현시간을 앞당길 수 있었고, 특히 반감기가 늘어나 약효 지속시간 또한 연장할 수 있다는 장점이 확인되었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019018434-appb-img-000006
    상기 화학식 1에서,
    L은 탄소수 1 내지 3의 직쇄형 또는 분지형 알킬 및 벤질로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)에틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트;
    (3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)메틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트;
    2-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)에틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트; 또는
    4-(3-히드록시-3-메틸부타노일옥시)벤질 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 근이영양증(muscular dystrophy)의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 근이영양증은 진행성 근이영양증인, 약학 조성물.
  5. 제3항에서 있어서, 상기 근이영양증은 뒤센(Duchenne)형 근위축증인, 약학 조성물.
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