ES2272084T3 - Proceso para la obtencion de un derivado de un acido naftiridina carboxilico (metanosulfonato sesquihidrato). - Google Patents
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Abstract
Proceso para la producción de sesquihidrato metanosulfonato de ácido 7- (3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo- 1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxílico que comprende la reacción de ácido 7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxílico y ácido metanosulfónico en un disolvente que comprende al menos un codisolvente miscible en agua y agua, y el aislamiento del producto sólido resultante.
Description
Proceso para la obtención de un derivado de un
ácido naftiridina carboxílico (metanosulfonato sesquihidrato).
La presente invención se refiere a un proceso
para la producción de un derivado de ácido naftiridina carboxílico
que presenta actividad antibacteriana.
La EP 688772 describe nuevos derivados de ácido
naftiridina carboxílico, incluido el ácido anhidro
(R,S)-7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico,
de fórmula I, que tiene actividad antibacteriana.
La WO 98/42705 (publicada después de la fecha de
prioridad de la presente solicitud) describe un metanosulfonato del
ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
y sus hidratos, incluyendo el sesquihidrato (el "sesquihidrato
metanosulfonato"). La WO 98/42705 describe un proceso para la
producción del sesquihidrato de metanosulfonato que comprende la
reacción de la base libre correspondiente con ácido metanosulfónico
en diclorometano/etanol, seguida de una recristalización del la sal
anhidrato bruta resultante a partir de agua:acetona (10:7
volumen/volumen) o de agua:etanol (1:2 volumen/volumen). El
rendimiento global de este proceso en dos etapas es del
70-80%. Un proceso alternativo para la producción
de sesquihidrato del metanosulfonato descrito en la WO 98/42705
comprende la exposición de un solvato del metanosulfonato (etanol
0,11%) a una humedad relativamente alta (nitrógeno > 93% de
humedad). En otro proceso para la producción de hidratos de
metanosulfonato, la WO 96/39406 describe la formación de la sal
metanosulfonato mediante reacción del etil éster de gemifloxacina
con ácido metanosulfónico, seguida de la formación posterior de los
hidratos requeridos.
La presente invención se refiere a un proceso
para la producción del sesquihidrato metanosulfonato mejorado que
comprende la formación directa de la sal y del hidrato.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
proceso para la producción de sesquihidrato metanosulfonato del
ácido
7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
que comprende la reacción del ácido
7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
y ácido metanosulfónico en un disolvente que comprende al menos un
codisolvente miscible en agua y agua, y el aislamiento del producto
sólido resultante.
El ácido
7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(denominado en adelante como "la base libre") utilizado en el
proceso de la invención puede prepararse tal como se describe en la
EP 688772.
Codisolventes miscibles en agua que pueden
utilizarse en el proceso de la invención incluyen los alcoholes de
1 a 8 átomos de carbono, acetonitrilo y dimetilformamida. El
codisolvente miscible en agua es preferentemente alcoholes de 1 a 4
átomos de carbono o una mezcla de los mismos, por ejemplo metanol,
etanol y propanol; el alcohol de 1 a 4 átomos de carbono preferente
es isopropanol.
Además de al menos un codisolvente miscible en
agua y agua, el disolvente puede contener otros componentes tales
como haloalcanos de 1 a 4 átomos de carbono. Sin embargo, el
disolvente preferentemente se compone esencialmente de un
codisolvente miscible en agua y agua.
Las proporciones adecuadas codisolvente miscible
en agua:agua para su utilización en el proceso de la invención
incluyen proporciones en el rango de 10:1 a 1:2 en volumen/volumen,
las proporciones preferentes se encuentran en el rango de 10:1 a
1:1 en volumen/volumen, en particular se utiliza una relación
codisolvente miscible en agua:agua de 2:1 en volumen/volumen.
\newpage
Se puede utilizar cualquier proporción adecuada
de base libre con respecto al disolvente, por ejemplo, una relación
de hasta 1:100 en peso/volumen, particularmente una relación de
aproximadamente 1:9 en peso/volumen.
El proceso de la invención puede utilizar
adecuadamente de 0,7 a > 3 moles equivalentes de ácido
metanosulfónico, preferentemente de 0,7 a 1,5 equivalentes, en
especial de 0,9 a 1,5 equivalentes, en particular aproximadamente
1,0 equivalente de ácido metanosulfónico (con respecto a la base
libre).
La mezcla de base libre y ácido metanosulfónico
puede calentarse en el disolvente para ayudar a la disolución.
Cuando se enfría, el sesquihidrato metanosulfonato cristalizará
fuera de la solución. Para ayudar a la cristalización, la solución
se puede sembrar con una pequeña cantidad de sesquihidrato
metanosulfonato sólido. Con el fin de obtener sesquihidrato
metanosulfonato polimórficamente puro, es preferible que la siembra
de la solución se haya completado antes de que empiece la
cristalización. La siembra de la solución de cristalización se
realiza preferentemente a una temperatura \geq 25ºC, por ejemplo a
una temperatura de aproximadamente 30ºC.
El proceso de la invención puede emplearse para
producir sesquihidrato metanosulfonato racémico o para la
producción de sesquihidrato metanosulfonato enantioméricamente
enriquecido o enantioméricamente puro utilizando la base libre
racémica o enantioméricamente enriquecida o enantioméricamente pura.
La base libre enantioméricamente enriquecida o enantioméricamente
pura puede prepararse mediante resolución de la base libre racémica,
por ejemplo, en HPLC quiral.
El proceso según la invención tiene la ventaja
de que la formación directa de sal elimina una etapa en la síntesis
y genera un alto rendimiento de sesquihidrato metanosulfonato de
gran pureza. A su vez, estas ventajas resultan en un resultado
mejorado y un ahorro en costes de mano de obra y materiales durante
la fabricación.
Todas las publicaciones, incluidas pero sin
limitarse a, las patentes y solicitudes de patente citadas en esta
especificación están incorporadas aquí como referencia como si cada
publicación individual fuera específica e individualmente indicada
para su incorporación como referencia aquí y se enunciara
completamente.
Se ilustra la invención mediante el ejemplo
siguiente. Se debe entender que el ejemplo pretende ilustrar pero
no limita en modo alguno el alcance de la invención.
A una suspensión de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(20,00 g, 51,4 mmol) en isopropanol (120 ml) y agua (60 ml) se
añadió ácido metanosulfónico (3.300 ml, 50,9 mmol) a
38-40ºC. Se agitó la solución marrón oscuro
resultante durante 15 minutos, después de lo cual se añadió carbón
vegetal (6,00 g de Darco G-60). Se agitó la
suspensión a 38-40ºC durante 4 horas y luego se
filtró. Se dejó enfriar el filtrado a 30ºC y se añadieron cristales
simientes de sesquihidrato metanosulfonato de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
(15 mg). A los 15 minutos empezó a formarse un precipitado. Se dejó
enfriar la suspensión a 20-23ºC durante 90 minutos
y se agitó durante 36 horas. La suspensión se enfrió a
0-5ºC durante 60 minutos, luego se filtró y se lavó
con isopropanol (50 ml y 44 ml). El producto fue aspirado en seco
durante 30 minutos y luego se secó además a 50-55ºC
a vacío. El producto seco se expuso a la atmósfera durante 18 horas
para producir 21,29 g (85%) de sesquihidrato metanosulfonato,
pureza > 99,5% por HPLC.
El modelo de difracción de rayos X del
sesquihidrato metanosulfonato se midió como sigue:
| Tipo de difractómetro: | PW1710 BASED |
| Ánodo del tubo: | Cu |
| Tensión del generador [kV]: | 40 |
| Corriente del generador [mA]: | 30 |
| Longitud de onda Alfa 1 [\ring{A}]: | 1,54060 |
| Longitud de onda Alfa 2 [\ring{A}]: | 1,54439 |
| Relación de intensidad (alfa 1/alfa 2) | 0,500 |
| Rendija de divergencia: | AUTOMATIC (automática) |
| Longitud irradiada [mm]: | 12 |
| Rendija receptora: | 0,1 |
| Rotación: | ON (puesta) |
| Monocromador utilizado: | SÍ |
| Ángulo de inicio [2\thetaº]: | 3,500 |
| Ángulo final [2\thetaº]: | 35,000 |
(Continuación)
| Incremento del paso [2\thetaº]: | 0,020 |
| Intensidad máxima: | 2.970,250 |
| Tiempo por paso [s]: | 2,300 |
| Tipo de exploración: | PASO |
| Anchura mínima de pico: | 0,10 |
| Anchura máxima de pico: | 1,00 |
| Anchura de base de pico: | 2,00 |
| Significancia mínima: | 0,50 |
El modelo de difracción de rayos X del
sesquihidrato metanosulfonato se muestra en la Fig. 1. El compuesto
muestra picos característicos a 2\theta = 8,2; 12,2 y 14,6º.
Claims (10)
1. Proceso para la producción de sesquihidrato
metanosulfonato de ácido
7-(3-aminometil-4-syn-metoxiimino-
pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico que comprende la reacción de ácido 7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico y ácido metanosulfónico en un disolvente que comprende al menos un codisolvente miscible en agua y agua, y el aislamiento del producto sólido resultante.
pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico que comprende la reacción de ácido 7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico y ácido metanosulfónico en un disolvente que comprende al menos un codisolvente miscible en agua y agua, y el aislamiento del producto sólido resultante.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el codisolvente miscible en agua es un
alcohol de 1 a 4 átomos de carbono.
3. Proceso según la reivindicación 2,
caracterizado porque el codisolvente miscible en agua es
isopropanol.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por la relación
codisolvente miscible en agua:agua se encuentra en el rango de 10:1
a 1:2 en volumen/volumen.
5. Proceso según la reivindicación 4,
caracterizado porque la relación codisolvente miscible en
agua:agua es 2:1 en volumen/volumen.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
proporción ácido
7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico:disolvente
es de hasta 1:100 en peso/volumen.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores que utiliza de 0,7 a 1,5 moles
equivalentes de ácido metanosulfónico.
8. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución
de recristalización se siembra con sesquihidrato metanosulfonato de
ácido
7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico
para ayudar a la cristalización.
9. Proceso según la reivindicación 8,
caracterizado porque la solución se siembra mientras se
encuentra a una temperatura \geq 25ºC.
10. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque la solución se siembra mientras se
encuentra a una temperatura de aproximadamente 30ºC.
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