JP2015500276A - 心臓血管障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、１日１回の医薬投与剤形に関し、ここで、投与剤形は、徐放性形態のメトプロロールと１種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む。

Description

本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、１日１回の医薬投与剤形に関し、ここで、投与剤形は、徐放性形態のメトプロロールと１種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む。

「心臓血管疾患又は障害」は、これらに限らないが、うっ血性心不全、糖尿病に随伴する合併症、高ホモシステイン血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、炎症性心疾患、心臓弁膜症、再狭窄、高血圧症（例えば、肺高血圧症、動揺性高血圧症、本態性高血圧症、低レニン性高血圧症、食塩感受性高血圧症、低レニン性食塩感受性高血圧症、血栓塞栓性肺高血圧症；妊娠誘発高血圧症；腎血管性高血圧症；高血圧依存性末期腎疾患、心臓血管外科的治療に随伴する高血圧症、左室肥大を有する高血圧症、など）、拡張機能不全、冠状動脈疾患、心筋梗塞、脳梗塞、動脈硬化、アテローム形成、脳血管疾患、狭心症（慢性、安定、不安定及び異型（プリンツメタル）狭心症）、動脈瘤、虚血性心疾患、脳虚血、心筋虚血、血栓症、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に随伴する血管又は非血管合併症、血管又は非血管壁損傷、末梢血管疾患、経皮経管的冠状動脈造影、血管移植、冠状動脈バイパス手術後の新生内膜過形成、血栓イベント、血管形成術後の再狭窄、環状動脈プラーク炎症、塞栓症、脳卒中、ショック、不整脈、心房細動又は心房粗動、血栓性閉塞、並びに再閉塞性脳血管疾患（ｒｅｃｌｕｓｉｏｎ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｃｉｄｅｎｔ）などを含めて、当技術分野において公知である心臓血管疾患又は障害のいずれかを意味するものとする。

多くの個人は、心筋梗塞（心臓発作）、心停止、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患及び／又は跛行のような、生命にかかわる重い心臓血管イベントを患うリスクが高い。これらに対するリスク因子はおびただしく、世の中に広く見られる。それらには、喫煙、糖尿病、高コレステロール血症（高血清コレステロール）、高血圧症、狭心症、全身性エリテマトーデス、心臓発作又は脳卒中の前歴、血液透析、ハイパーホモシステインレベル、肥満、座りがちな生活様式、臓器移植を受けること、アテローム性動脈硬化、及びその他が含まれる。これらのリスク因子を有する個人における心臓血管イベントを招くリスクを効果的に減らすと推定される、安全で便利な医薬製剤が求められている。
多くの個人は、心筋梗塞（心臓発作）、心停止、うっ血性心不全、脳卒中、末梢血管疾患及び／又は跛行のような、生命にかかわる重い心臓血管イベントを患うリスクが高い。これらに対するリスク因子は、非常にたくさんあり、世の中に広く見られる。それらには、喫煙、糖尿病、高コレステロール血症（高血清コレステロール）、高血圧症、狭心症、全身性エリテマトーデス、心臓発作又は脳卒中の前歴、血液透析、ハイパーホモシステインレベル、肥満、座りがちな生活様式、臓器移植を受けること、アテローム性動脈硬化、及びその他が含まれる。これらのリスク因子を有する個人における心臓血管イベントを招くリスクを効果的に減らすと推定される、安全で便利な医薬製剤が求められている。
心臓血管疾患のための、当技術分野において見出された、又は知られている治療及び薬剤には、ベータ遮断剤、例えば、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール；アルファ遮断剤、例えば、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン；アルファ及びベータ混合遮断剤、例えば、ブシンドロール、カルベジロール、及びラベタロールなどが含まれる。

ベータ遮断剤、例えば、メトプロロールは、心臓のアドレナリン刺激を遮断し、こうして、心臓組織の酸素要求量を低下させることによって作用する。明白に、これは、狭心症、及び心筋梗塞における心臓保護作用における、それらの有益な効果を説明する。さらに、ベータ遮断剤は、動脈性高血圧症の患者の大部分における血圧を正常化し、これは、恐らく、血流に対する末梢抵抗の制御への付加的な作用に起因する。

メトプロロール（式Ｉ）は、ベータ選択性（心臓選択性）アドレナリン受容体−遮断剤である。それは、２種の塩の形で市販されている；それらの１つは、ロプレッサー錠剤として入手可能な酒石酸塩であり、他方は、トプロール−ＸＬ錠剤として入手可能なコハク酸塩である。トプロール−ＸＬ錠剤は、それぞれ、２５、５０、１００及び２００ｍｇの酒石酸メトプロロール（ＵＳＰ）に等価な、２３．７５、４７．５、９５及び１９０ｍｇのコハク酸メトプロロールを含む。メトプロロールは、高血圧症、心不全及び狭心症の治療に適応がある。

式Ｉ

利尿薬又はベータ遮断剤による初期の治療は、心臓血管障害を治療するための、通常の最初のアプローチである。抗高血圧剤の固定用量のいくつかの組合せが、市販されている。心臓血管剤の市販されている組合せの１つは、ロプレッサーＨＣＴ（登録商標）（メトプロロール及びヒドロクロロチアジド）を含む。
これらの心臓血管剤の組合せ又は個々の薬剤は、また、心臓保護剤、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤のような他の薬剤と一緒に処方される。
抗血小板剤は、血小板凝集を減らし、血栓生成を阻害する医薬品類である。それらは、血栓性の脳血管又は心臓血管疾患の一次及び二次予防に、広く用いられる。一般に用いられる抗血小板剤には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリン、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、例えば、クロピドグレル（プラビックス（登録商標））；プラスグレル（エフィエント（登録商標））；チカグレロル（ブリリンタ（登録商標））；チクロピジン（チクリッド（登録商標））；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、シロスタゾール（プレタール（登録商標））；アデノシン再取り込み阻害剤、例えば、ジピリダモール（ベルサンチン（登録商標））などが含まれる。

アスピリンは、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成に必要なシクロオキシゲナーゼ酵素の、その不可逆的な不活性化のせいで、プロスタグランジン及びトロンボキサンの産生を抑える。低用量で長期間のアスピリンの使用は、血小板中のトロンボキサンＡ２の生成を不可逆的に遮断し、血小板凝集への阻害効果を生じる。この抗血栓性により、アスピリンは、心臓発作の発生率の低下に、役立つ。
クロピドグレルは、ＡＤＰ受容体のＰ２Ｙ₁₂サブタイプを、特異的に、不可逆的に阻害し、このサブタイプは、血小板の凝集及びフィブリンタンパク質による架橋に重要である。この受容体の遮断は、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ経路の活性化を遮断することによって、血小板凝集を阻害する。
世界心臓連合によれば、高血圧症は、脳卒中に対する単独の最も重要なリスク因子である。それは、虚血性脳卒中の約５０パーセントを引き起こし、また、出血性脳卒中のリスクを増大させる。
高血圧症は、全ての血管に歪みを生じ、こうして、それらを弱くし、それらが損傷を受け易くする。このような状況において、心臓は、また、血液循環を保つために、より激しく働く。一旦、血管が弱くなると、それらは、一層、遮断を起こしがちである。これは、虚血性脳卒中又は一過性脳虚血発作を引き起こすことがある。頻度は劣るが、高血圧症は、脳内の血管が破裂し、血液が脳内に漏れる時、出血性脳卒中に影響を与える。

したがって、一過性脳虚血発作を防ぐために、抗高血圧症剤を、１種又は複数の抗血小板剤と一緒に含む、固定用量の組合せが求められている。
心臓血管剤、例えば、メトプロロールを単独で用いることの欠点は、身体におけるいくつかのプロスタグランジンの放出であり、これは、メトプロロールの投与のすぐ後で起こり得る。通常、プロスタグランジンの産生は、アスピリン、クロピドグレルなど、又はこれらの組合せのような抗血小板剤により抑えられる。
したがって、ベータ遮断剤と抗血小板剤の組合せが、様々な心臓血管疾患に渡る、より良好な制御をもたらすと予想される。これらの組合せは、同時に又は異なる時機に、別々に投与される２種の別個の薬剤として与えることができる。
他方において、組合せ製品では、各成分は、相対リスク減少率を生じさせる。リスクは、血圧及びコレステロール低下治療の最初の１〜２年では、少しだけ反転されるにすぎないので、長期間での利点は、一層大きく、恐らく７５パーセントを超える全リスク減少率があるであろう。

これら固定用量の組合せに付随する問題は、それが、医師に、患者の必要に合わせて、これら固定用量の組合せの範囲内で、薬剤の用量を調節する選択肢を与えないことである。
心臓血管障害は、多くの場合、事実上慢性であり、いくつかの薬剤を含む複雑な薬剤投与法は、患者の生活に悪影響があり、ノンコンプライアンスにつながる。さらに、複数薬剤投与、複雑な薬剤投与法、及び時間間隔の短い投与は、患者のコンプライアンスを難しくする。さらに、組み合わせて用いる場合、医師が、異なる薬剤の適切な用量を処方することが困難になる。
米国特許第４８４７２６５号及び米国特許第４５２９５９６号は、クロピドグレルを開示し、ドイツ特許第２１８４６７号は、アスピリンを開示する。

ベータ−アドレナリン遮断剤及び／又は抗血小板剤を含む組合せは、先行技術において示唆されている。
米国特許第５１５６８４９号は、アテノロール、アスピリン、及びアスピリンとアテノロールの間の相互作用を防ぐための、アテノロールの周りのバリアを含むカプセルを開示する。
米国特許出願第２００４／０１９８８３９号は、ベータ遮断剤と血小板凝集の単一投与剤形を開示する。しかし、この出願は、単一投与剤形の形成条件も、その放出プロファイル（これは、心臓血管患者における治療上の相乗効果の原因であり得る）も開示していない。
米国特許出願第２０１０／０２６１６８４号は、舌下錠剤として、アスピリン又はクロピドグレル、メトプロロール、及びニトログリセリンの医薬組合せを開示する。
先行技術文献は、徐放性形態のメトプロロールと抗血小板剤の固定用量との組合せ、及び心臓血管疾患の治療のための、このような組成物の使用を開示していない。

メトプロロールは、生物薬剤学分類スキーム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｃｈｅｍｅ、ＢＣＳ）によりクラスＩ物質（それが、高度に溶解性であり、高度に透過性であることを意味する）と分類された心臓選択性ベータ遮断剤である。この薬剤は、腸管の全体を通して、容易に、完全に吸収されるが、不十分な生物学的利用能（約５０％）を生じる、大きな初回通過代謝を受ける。他方、クロピドグレルは、抗血小板剤類の代表例であり、水溶解性の劣る薬剤である。クロピドグレルは、大部分、アルブミンタンパク質に結合し（９４〜９８％）、肝臓において大きな初回通過代謝を受け、低い生物学的利用能を有する。このため、徐放性メトプロロールと、水溶解性の劣るクロピドグレルとを含む、固定用量の組合せとして、高度に水溶性のメトプロロールの１日１回投与剤形を製剤することは、製薬者にとって、難しい骨の折れる仕事である。

前記先行技術のどれも、徐放性メトプロロールと抗血小板剤を含む、１日１回の固定用量製剤（これは、安全であり、既存の個別薬剤療法を凌ぐ、向上した治療効果を有する）を、十分には記載していない。先行技術に開示されている組合せは、また、１日１回投与剤形に製剤された時、メトプロロール又は抗血小板剤のいずれの均一放出及び生物学的利用能に関する側面を検討していない。さらに、徐放性の投与剤形としてメトプロロールを含む固定用量の組合せを調製することは、組み合わせて１つの単位投与剤形にされた時、組合せに望まれる治療効果のある放出を実現することは困難であるので、また、主な努力目標であった。したがって、徐放性メトプロロールと抗血小板剤を含む、安全で効果的な、新しい投与剤形の開発が求められている。

本発明の一般的な一態様において、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、１種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、１日１回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形が提供される。
本発明の別の一般的態様において、心臓血管障害の治療のための、１日１回の医薬投与剤形が提供され、ここで、投与剤形は、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのメトプロロール又はその塩と、約５ｍｇ〜約７７０ｍｇの１種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを含む。
本発明の別の一般的態様において、１日１回の医薬投与剤形は、抗血小板剤について即放性を示す。
本発明の別の一般的態様において、投与剤形の徐放性メトプロロール成分は、１種又は複数の速度制御添加剤によりコーティングされた水膨潤性又は水不溶性不活性コアを形作る。

本発明の別の一般的態様において、水膨潤性コアは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン又はこれらの混合物を含む。
本発明の別の一般的態様において、水不溶性不活性コアは、二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子又はこれらの混合物を含む。
本発明の別の一般的態様において、速度制御添加剤は、１種又は複数のポリマー速度制御添加剤、非ポリマー速度制御添加剤、又はこれらの混合物を含む。
本発明の別の一般的態様において、ポリマー速度制御添加剤は、１種又は複数の、セルロース誘導体；多価アルコール；サッカリド、ガム及びそれらの誘導体；ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物；マレイン酸コポリマー；ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマー；アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体；又はこれらの任意の組合せからなる群から選択され、非ポリマー速度制御添加剤は、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコール若しくはそれらのエステル又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される。

本発明の別の一般的態様において、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、１種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、１日１回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形が提供され、ここで、この組成物は、装置２（ＵＳＰ、溶解、パドル、５０ｒｐｍ）において、５００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を３７℃±０．５℃で溶解媒体として用いて放出速度を測定した時、メトプロロールの６％未満が１時間以内に放出され；３０％〜５０％のメトプロロールが６時間以内に放出され、少なくとも９０％のメトプロロールが２０時間後には放出されているような溶解プロファイルを示す。

本発明の別の一般的態様において、前記医薬組成物は、賦形剤、結合剤、流動化剤、可溶化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、懸濁剤、増粘剤又は味覚マスキング剤からの１種又は複数から選択される、薬学的に許容される添加剤を含む。
本発明の別の一般的態様において、医薬投与剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、タブレットインタブレット（ｔａｂｌｅｔ ｉｎ ｔａｂｌｅｔ）、タブレットインカプセル（ｔａｂｌｅｔ／ｓ ｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）、顆粒インカプセル（ｇｒａｎｕｌｅｓ ｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）、口腔内崩壊錠剤、２層錠剤、３層錠剤、イン−レイ（ｉｎ−ｌａｙ）錠剤、又は懸濁液の形態にある。
本発明の別の一般的態様において、高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓ミオパシー、腎機能不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、及び慢性心不全から選択される１つ又は複数の障害の治療方法が提供され、ここで、この方法は、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、１種又は複数の抗血小板剤又はその塩との固定用量の組合せを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、１日１回の医薬投与剤形を、前記治療を必要としている患者に投与することを含む。

医薬組成物の実施形態は、次の特色の１つ又は複数を含み得る。例えば、薬学的に許容される添加剤には、単独で又はこれらの組合せのいずれかで用いられる、賦形剤、崩壊剤、結合剤、増量剤、付着防止剤、酸化防止剤、緩衝剤、着色剤、香味料、コーティング剤、可塑剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、流動化剤、キレート剤、及び当技術分野において公知である類似物が、含まれ得る。

本発明者等は、徐放性メトプロロールと１種又は複数の抗血小板剤の固定用量との組合せを含む医薬組成物の開発に従事している時、驚くべきことに、本発明の医薬組成物は、約２４時間で治療上有効な薬剤放出をもたらす、予測可能で一様な溶解プロファイルを有することを見出した。
本発明は、徐放性メトプロロールと即放性抗血小板剤を含む、治療上相乗的な固定用量の１日１回の医薬投与剤形を提供し、これらの薬剤は、心臓血管疾患の治療のための、安全で効果的な薬剤であるだけでなく、相乗作用があり、効果が高められることもまた見出された。この高められる効果は、心臓血管疾患の処理を簡単にする。
本発明者等は、今や、徐放性メトプロロール、抗血小板剤及び１種又は複数の速度制御添加剤を含む、治療上相乗的な１日１回の医薬投与剤形を開発し、これは、安全で効果的である。予備的研究から、出願者等は、驚くべきことに、併用療法が、単剤治療に比べると、個人の反応に基づいて、脳卒中のリスクの少なくとも５％の減少を生じることを見出した。
本明細書で用いられる場合、用語「メトプロロール」は、メトプロロール基剤、又は薬学的に許容される任意のその塩を表す。本発明の目的では、メトプロロール塩は、コハク酸又は酒石酸メトプロロールであり得る。

さらなる実施形態において、本発明の固定投与剤形は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇの酒石酸メトプロロールに等価な、又は、９．７５ｍｇ、１９．５ｍｇ、３９ｍｇ及び７８ｍｇのメトプロロール基剤に等価な、それぞれ、２３．７５ｍｇ、４７．５ｍｇ、９５ｍｇ及び１９０ｍｇのコハク酸メトプロロールを含む。
本明細書で用いられる場合、用語「抗血小板剤」は、抗血小板剤基剤、又は薬学的に許容される任意のその塩若しくはエステルを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、本発明に関する化合物の（例えば、酸又は塩基）の薬学的に許容される任意の塩を表し、これは、対象者への投与で、本発明に関する化合物又はその活性な代謝産物若しくは残基を与えることができる。当業者に知られているように、本発明に関する化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導され得る。酸の例には、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれる。シュウ酸など他の酸は、それら自体は、薬学的に許容されないが、本発明に関する化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられ得る。塩基の例には、これらに限らないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び、式ＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルである）の化合物、などが含まれる。塩の例には、これらに限らないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩（ｆｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。

本明細書で用いられる場合、用語「エステル」は、本発明に関する化合物の薬学的に許容される任意のエステルを表し、これは、対象者への投与で、本発明に関する化合物又はその活性な代謝産物若しくは残基を与えることができる。エステルの代表的な例には、メドキソミル、シレキセチルなどが含まれる。
本発明の目的では、「１日１回」は、本発明の組成物が、２４時間で１度だけ投与され、これによって、治療上有益な薬剤血中濃度をもたらすことを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「固定用量の組合せ」は、一定の用量で、１つの単位投与剤形に一緒にされた、２種以上の別個の薬剤成分の組合せを表す。

本明細書で用いられる場合、用語「治療上相乗的な」は、組合せに用いられる同じ薬剤に関する単剤治療によって達成される最高の効果を超える、固定用量の組合せ治療によって達成される治療効果を表す。例えば、Ｘが、投与で、「Ａ」薬剤によって得られる治療効果であり、Ｙが、「Ｂ」薬剤によって得られる治療効果であり、「Ａ」及び「Ｂ」薬剤が一緒に与えられた時、予想される治療効果は「Ｘ＋Ｙ」であると推定されるが、固定用量の組合せとして２つの薬剤の共投与によって達成される治療効果が、「Ｘ＋Ｙ」を超える時、すなわち、「（Ｘ＋Ｙ）^*Ｚ」（式中、Ｚは１を超える）である時、その組合せは、治療上相乗作用があると言われる。
本明細書で用いられる場合、語句「不活性コア」は、水不溶性で非膨潤性であるコアを含む。

本明細書で用いられる場合、語句「不溶性」は、水に溶けない不活性コアに関する。
本明細書で用いられる場合、語句「非膨潤性」は、２４時間後に２０％以下の膨潤を有する不活性コアに関する。
本明細書で用いられる場合、用語「インレイ錠剤」は、コーティングによって完全に囲まれているコア錠剤でなく、上部表面が完全に露出している、ある種の層状化錠剤を表す。

本明細書では、用語「前記層にインレイされた」は、メトプロロールの錠剤が、前記層のいずれかの位置に存在し得ることを意味するために用いられる。
本明細書で用いられる場合、用語「生物学的利用能」は、これに限らないが、薬剤が、投与の後、作用部位で、生体に利用され得るようになる割合及び程度を含む。
用語「Ｃｍａｘ」は、用量投与間隔内に達せられる薬剤の最大血漿濃度である。
用語「Ｔｍａｘ」は、薬剤の血漿濃度が、用量投与間隔内に到達する薬剤の最大血漿濃度に達する、投与剤形投与後に経過する時間である。
本明細書で用いられる場合、用語「ＡＵＣ_0-t」は、薬剤投与から、最後に時間「ｔ」に観察される濃度までの、血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。

本明細書で用いられる場合、用語「ＡＵＣ_0-α」は、無限の時間まで外挿された、血漿濃度−時間曲線の下の面積を意味する。
用語「平均」は、薬物動態学的値の前に置かれる場合（例えば、平均Ｔｍａｘ）、患者又は健康なボランティアの母集団から取られる、薬物動態学的値の平均値を表す。
本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、１日１回の医薬投与剤形を提供し、ここで、この投与剤形は、徐放性メトプロロールと１種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを含む。
一実施形態において、治療上相乗的な、本発明の１日１回の医薬投与剤形が、徐放性形態のメトプロロール及び抗血小板剤を含む場合、投与剤形におけるメトプロロール及び抗血小板剤の量は、それぞれ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの間、及び約５ｍｇ〜７７０ｍｇの間の範囲にある。

別の実施形態において、本発明は、心臓血管障害の治療のための、治療上相乗的な、１日１回の医薬投与剤形を提供し、ここで、単位投与剤形は、徐放性メトプロロール及び抗血小板剤を、次の組合せで含む。

さらなる実施形態において、本発明は、徐放性形態のメトプロロール又はその塩と、１種又は複数の抗血小板剤又はそれらとの塩との固定用量の組合せを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、１日１回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形を提供し、ここで、この組成物は、放出速度が、装置２（ＵＳＰ、溶解、パドル、５０ｒｐｍ）において、５００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を３７℃±０．５℃で溶解媒体として用い、測定された時、メトプロロールの６％未満が１時間以内に放出され；３０％〜５０％のメトプロロールが６時間以内に放出され、少なくとも９０％のメトプロロールが２０時間後には放出されているような溶解プロファイルを示す。
本発明のいくつかの実施形態において記載されているように、速度制御添加剤は、ポリマー速度制御添加剤、非ポリマー速度制御添加剤、又はこれらの組合せである。
適切なポリマー速度制御添加剤は、これらに限らないが、一種又は複数の、セルロース誘導体；多価アルコール；サッカリド、ガム及びそれらの誘導体；ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物；マレイン酸コポリマー；ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマー；アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体；又はこれらの任意の組合せから選択される。

セルロース誘導体には、これらに限らないが、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスルホエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はこれらの組合せが含まれる。
多価アルコールには、これらに限らないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）若しくはポリプロピレングリコール；又は、これらの任意の組合せが含まれる。

サッカリド、ガム及びそれらの誘導体には、これらに限らないが、デキストリン、ポリデキストリン、デキストラン、ペクチン及びペクチン誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリガラクツロン酸、キシラン、アラビノキシラン、アラビノガラクタン、デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、アミロース及びアミロペクチン、ＣＭＣ寒天；グアーガム、ローカストビーンガム、ザンサンガム、カラヤガム、トラガカントガム、カラギナンガム、アカシアガム、アラビアガム、若しくはゲランガム、など；又はこれらの任意の組合せが含まれる。
ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物には、これらに限らないが、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル（８部ｗ／ｗ）とポリビニルピロリドン（２部ｗ／ｗ）の混合物（コリドンＳＲ）、ビニルピロリドンのコポリマー、酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；又はこれらの混合物が含まれる。

ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマーには、これらに限らないが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー（ポロキサマー）、又はこれらの組合せが含まれる。
マレイン酸コポリマーには、これらに限らないが、酢酸ビニル−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、エチレン−無水マレイン酸コポリマー、ビニルブチルエーテル（ｖｉｎｙｌｂｕｔｙｉｅｔｈｅｒ）−無水マレイン酸コポリマー、アクリロニトリル−メチルアクリレート−無水マレイン酸コポリマー、ブチルアクリレート−スチレン−無水マレイン酸コポリマー、など、又はこれらの任意の混合物が含まれる。

アクリル酸ポリマーには、任意の適切なポリアクリル酸ポリマー又はカルボキシビニルポリマー、例えば、商標名カーボポールで入手可能なものが含まれる。薬学的に許容されるアクリルポリマーには、これらに限らないが、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、及びグリシジルメタクリレートの１種又は複数が含まれ得る。

適切な非ポリマー速度制御添加剤には、これらに限らないが、脂肪、脂肪、ワックス、脂肪酸、脂肪酸エステル、長鎖一価アルコール若しくはそれらのエステル、又はこれらの任意の組合せが含まれる。
ワックスは、脂肪酸と長鎖一価アルコールとのエステルである。天然ワックスは、多くの場合、このようなエステルの混合物であり、炭化水素もまた含み得る。本発明に用いられるワックスには、これらに限らないが、天然ワックス、例えば、動物ワックス、植物ワックス、及び石油ワックス、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、ペトロラタムワックス、鉱物ワックス、並びに合成ワックスが含まれる。具体例には、これら限らないが、鯨蝋、カルナウバ蝋、木蝋、ヤマモモ蝋、亜麻蝋、蜜蝋、黄蝋、白蝋、シェラック蝋、ラノリンワックス、サトウキビ蝋、キャンデリア蝋、ヒマシ油ワックス パラフィンワックス、微結晶性ワックス、ペトロラタムワックス、カーボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）、など、又はこれらの混合物が含まれる。

ワックスは、また、約１０〜約２２個の炭素原子を有する脂肪酸とグリセロールとから生成され、グリセロールの１つ又は複数のヒドロキシル基が脂肪酸によって置換されている、モノグリセリルエステル、ジグリセリルエステル、又はグリセリルエステル（グリセリド）、並びにこれらの誘導体及び混合物である。本発明において用いられるグリセリドには、これらに限らないが、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、ジカプロン酸グリセリル、トリカプロン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、トリデセン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル（コンプリトール）、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、ラウロイルマクロゴールグリセリド（ゲルシール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ））、オレオイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、オレイン酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物（ペセオール（Ｐｅｃｅｏｌ））、又はこれらの組合せが含まれる。

脂肪酸には、これらに限らないが、水素添加パーム核油、水素添加ピーナッツオイル、水素添加パーム油、水素添加ナタネ油、水素添加米ぬか油、水素添加大豆油、水素添加ヒマワリ油、水素添加ヒマシ油（ルブリタブ（Ｌｕｂｒｉｔａｂ））、水素添加綿実油、及びこれらの混合物が含まれる。他の脂肪酸には、これらに限らないが、デセン酸、ドコサン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、など、又はこれらの混合物が含まれる。
長鎖一価アルコールには、これらに限らないが、セチルアルコール、若しくはステアリルアルコール、又はこれらの混合物が含まれる。
水膨潤性コアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、又はこれらの混合物を含み得る。
水不溶性不活性コアは、二酸化ケイ素、ガラスの小粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含み得る。

本発明の医薬組成物は、賦形剤、結合剤、流動化剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤、クッション剤、懸濁剤、増粘剤、甘味料、香味料、又は可塑剤からなる群から選択される、他の薬学的に許容される添加剤をさらに含む。
適切な賦形剤の例には、これらに限らないが、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、又は金属炭酸塩からの１種又は複数が含まれる。

適切な結合剤の例には、これらに限らないが、デンプン、ガム、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コポビドン、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、並びにこれらの塩が含まれる。
適切な滑沢剤には、これらに限らないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及び安息香酸ナトリウムの１種又は複数が含まれる。
本発明の組成物は、流動化剤、例えば、これらに限らないが、コロイダルシリカ、シリカゲル、沈降シリカ、又はこれらの組合せを含み得る。
適切な崩壊剤には、これらに限らないが、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムの１種又は複数が含まれ得る。
可溶化剤には、これらに限らないが、界面活性剤、ｐＨ調整剤、錯化剤、又はヒドロトロープ剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）の１種又は複数が含まれ得る。

適切な界面活性剤は、当業者に知られているものであり、これらに限らないが、両性、非イオン性、陽イオン性又は陰イオン性界面活性剤の１種又は複数が含まれ得る。適切な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリム、ポリオキシエチレンソルビタンのモノオレイン酸エステル、モノラウリン酸エステル、モノパルミチン酸エステル、モノステアリン酸エステル若しくは別のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、ステアリルアルコール（ｓｔｅａｒｙｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｒｉｃｉｎ ｏｉｌ）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマー、クレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＲＨ ４０、などからの１種又は複数が含まれる。

適切なｐＨ調整剤には、これらに限らないが、緩衝剤、アミノ酸又はアミノ酸が含まれる。
錯化剤には、シクロデキストリン類の分子、例えば、６〜１２個のグルコース単位を含むシクロデキストリン、特に、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、又はこれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、又はこれらの混合物が含まれる。錯化剤には、また、環状アミド、ヒドロキシ安息香酸誘導体、さらにはゲンチシン酸（ｇｅｎｔｉｓｔｉｃ ａｃｉｄ）も含まれ得る。
適切な可塑剤には、これらに限らないが、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールからの１種又は複数が含まれる。
溶媒には、ジクロロメタン、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、水又はこれらの混合物の１つ又は複数が含まれる。

適切なクッション剤には、これらに限らないが、ＰＥＧ、及びコロイダル二酸化ケイ素からの１種又は複数が含まれる。
適切な増粘剤又は粘度調整剤には、これらに限らないが、１種又は複数の、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギネート、カラギナン、ザンサンガム、アカシア、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシポリメチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、ベントナイト、ヘクトライト、ポビドン、マルチトール、キトサン又はこれらの組合せが含まれ得る。

保存剤には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸塩、例えば、ソルビン酸カリウム、エデト酸の塩（エチレンジアミン四酢酸又はＥＤＴＡの塩としても知られている、例えば、エデト酸二ナトリウム）、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｄｉｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、パラベンからの１種又は複数が含まれ得る。
本発明の製剤は、投与剤形に製剤化された時、懸濁液の安定性及び／又は混和性を増すために、一種又は複数の安定化剤を含んでいてもよい。適切な安定化剤は、懸濁剤、凝集剤、増粘剤、ゲル化剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、抗菌剤、及びこれらの混合物である。理想的には、この作用剤は、懸濁粒子の不可逆的凝集を最小限に抑え、また適正な流動特性を保って製造工程を容易にする（例えば、製剤が容易にポンプ輸送され、望みの容器に充填され得ることを保証する）ように働く。

懸濁剤には、これらに限らないが、セルロース誘導体、クレー、天然ガム、合成ガム、又は当技術分野において公知である他の懸濁作用剤からの１種又は複数が含まれ得る。具体的な懸濁剤には、例として、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイト、シリカゲル、フュームド二酸化ケイ素、コロイダル二酸化ケイ素、アカシア、寒天、カラギナン、グアーガム、ローカストビーンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、タマリンドガム、ザンサンガム、カルボマー、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、トラガカント、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ゼラチン、グリシルリチン、などが含まれる。これらの懸濁剤は、さらに、懸濁液に様々な流動特性を付与し得る。懸濁液の流動特性は、ニュートン、塑性、擬塑性、チキソトロピー、又はこれらの組合せであり得る。懸濁剤の混合物もまた、流動特性及び粘度を最適化するために使用され得る。

適切な緩衝剤には、これらに限らないが、１種又は複数の、ＩＡ族金属の炭酸水素塩、アルカリ土類金属緩衝剤、アミノ酸、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩、これらのいずれかの組合せが含まれ得る。
さらに、本発明の組成物は、任意選択で、当技術分野において公知である通常の補助剤、例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸、酒石酸のような唾液分泌促進剤；マルチトール、コハク酸モノメチル、ウルトラクール（ｕｌｔｒａｃｏｏｌ）のような冷感剤；ガム、寒天のような安定剤；アクリルポリマー、アクリレートコポリマー、セルロース、樹脂のような味覚マスキング剤；二酸化チタン、天然の食品着色料、食品、薬剤及び化粧品用途に適する染料のような着色剤；アルファ−トコフェロール、クエン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム若しくはアスコルビン酸パルミテートのような保存剤；又は、クエン酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムのような起泡剤などを含んでいてもよい。

本発明の投与剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、タブレットインタブレット、口腔内崩壊錠剤、ペレット、タブレットインカプセル、顆粒／ペレットインカプセル、２層錠剤、３層錠剤、イン−レイ錠剤、又は懸濁液の形態であってもよい。
本発明のタブレットインタブレット投与剤形は、メトプロロールを１種又は複数の速度制御添加剤と共に圧縮成形して、コア錠剤を形成し；このコア錠剤上に、１種又は複数の抗血小板剤を、任意選択で１種又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に、圧縮成形して、圧縮成形された外側錠剤を形成することによって、調製され得る。

本発明のタブレットインタブレット投与剤形は、メトプロロールを１種又は複数の速度制御添加剤と共に圧縮成形して、コア錠剤を形成し；このコア錠剤上に、１種又は複数の抗血小板剤を、任意選択で１種又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に、圧縮成形して、圧縮成形された外側錠剤を形成することによって、調製され得る。
一実施形態において、タブレットインタブレット投与剤形は、メトプロロールと、速度制御添加剤及び他の薬学的に許容される添加剤とをブレンドすることによって調製される。調製されたブレンドは、圧縮成形されて、コア錠剤を形作る。別途、抗血小板剤が、１種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドされる。このブレンドのいくらかの部分が、ダイに入れられ、コア錠剤がブレンドの中央に置かれ、残りのブレンドが、ダイに充填され、メトプロロール錠剤が、内側の錠剤になり、抗血小板剤が外側の錠剤を形作るように圧縮成形される。

投与剤形の１日１回の構成物は、徐放性メトプロロールと、１種又は複数の速度制御添加剤とを含む錠剤を含み得るが、ここで、この錠剤は、抗血小板剤、及び任意選択で他の薬学的に許容される添加剤を含む別の層にインレイされている。
別の実施形態において、１日１回の投与剤形は、メトプロロールを、速度制御添加剤及び１種又は複数の他の薬学的に許容される添加剤と共にブレンドすることによって調製される。調製されたブレンドは、圧縮成形されて、錠剤を形作る。次いで、形作られた錠剤は、適切な溶媒系に１種又は複数の薬学的に許容される添加剤と一緒に溶かされたか又は分散された抗血小板剤を含む分散体によりコーティングされる。外側コーティングは、メトプロロール錠剤を、完全に又は部分的に、取り囲み得る。

別の実施形態において、１日１回の投与剤形は、２つの部分を１種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドし、その後、圧縮成形することによって調製され得る。第１の部分は、不活性コアを、溶媒中のメトプロロールの溶液又は懸濁液によりコーティングすることによって調製され得る。メトプロロール薬剤層は、１つ又は複数の放出制御層により、さらにコーティングされる。第２の部分は、１種又は複数の抗血小板剤を、任意選択で１種又は複数の速度制御層と一緒に、不活性コア上にコーティングすることによって調製され得る。
別の実施形態において、１日１回の投与剤形は、２つの部分を、１種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドし、その後、圧縮成形することによって調製され得る。第１の部分は、不活性コアを、溶媒中にメトプロロールと１種又は複数の速度制御添加剤とを含む分散体により、コーティングすることによって調製された。コーティングされた内側コアは、１つ若しくは複数の速度制御層又はシールコートにより、さらにコーティングされ得る。第２の部分は、不活性コアを、溶媒中に抗血小板剤を含む分散体により、コーティングすることによって調製された。
一実施形態において、１日１回の投与剤形は、徐放性メトプロロールを、１種又は複数の速度制御添加剤と共に含む錠剤を含み得るが、ここで、この錠剤は、抗血小板剤、及び任意選択で他の薬学的に許容される添加剤を含む別の層にインレイされている。

さらなる実施形態において、インレイ投与剤形は、メトプロロールを、速度制御添加剤及び他の薬学的に許容される添加剤とブレンドすることによって調製され得る。調製されたブレンドは、圧縮成形されて、コア錠剤を形作った。１種又は複数の抗血小板剤が、別途、１種又は複数の薬学的に許容される添加剤とブレンドされる。このブレンドのいくらかの部分が、ダイに入れられ、メトプロロール錠剤の上側表面が圧縮成形後に完全に露出されるような仕方で、コア錠剤が置かれた。
さらなる実施形態において、１日１回の投与剤形は、徐放性メトプロロールを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む第１層と、１種又は複数の抗血小板剤、１種又は複数の薬学的に許容される添加剤、及び任意選択で速度制御添加剤を含む第２層とを、圧縮成形して、２層錠剤とすることによって調製され得る。

さらなる実施形態において、２層の投与剤形は、メトプロロールを、速度制御添加剤及び他の薬学的に許容される添加剤とブレンドすることによって調製される。調製されたブレンドは、圧縮されて、第１層を形作った。この第１層上に、抗血小板剤を、１種又は複数の薬学的に許容される添加剤と共に含むブレンドが、圧縮成形されて、２層錠剤が生成する。
本発明は、さらに、高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓ミオパシー、腎機能不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、及び慢性心不全から選択される１つ又は複数の障害の治療方法を提供し、ここで、この方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。

別の態様において、本発明は、高血圧症の治療方法を提供し、ここで、この方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。
一実施形態において、うっ血性心不全の治療方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。
別の実施形態において、心筋梗塞に関する方法は、そのような治療を必要としている患者に、本発明の医薬投与剤形を投与することを含む。
本発明が、以下の例によってさらに例示されるが、これらの例は、単に本発明の例示として記載されており、本発明の範囲を限定しない。特定の変更及び等価なものは、当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含められるものとする。

（例１）
コハク酸メトプロロール徐放性／クロピドグレル硫酸水素塩（５０／７５ｍｇ）錠剤

手順
メトプロロールブレンドの調製：微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートＩを付けた。シールコートＩ付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Ｉを付けた。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）の徐放性コーティング−ＩＩを、可塑剤（クエン酸トリエチル）及びタルクを用い、付けた。徐放性コーティング−ＩＩペレットに、シールコート−ＩＩを、その後、適切な溶媒系でＰＥＧコーティングを付けた。ＰＥＧでコーティングされたペレットと、ケイ化マクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム及びポリエチレングリコールとをブレンドすることによって、最終のメトプロロールブレンドを調製した。

クロピドグレルブレンドの調製：ローラーコンパクターで、クロピドグレル硫酸水素塩、ＰＥＧ、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースのコンパクトを調製し、その後、それらから顆粒を調製した。別途、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を、湿式造粒法によって調製した。両方のブレンドに、ベヘン酸グリセリル及び水素添加ヒマシ油により、滑沢性を付与した。
滑沢性付与及び圧縮成形：メトプロロールブレンド及びクロピドグレルブレンドに、フマル酸ステアリルナトリウム、又は他の適切な滑沢剤により、滑沢性を付与した。滑沢性を付与されたブレンドを、錠剤に圧縮成形した。
コーティング：オパドライコートを、コア錠剤に付けた。

（例２）
コハク酸メトプロロール徐放性／クロピドグレル硫酸水素塩／アスピリン（５０／８１／２５ｍｇ）カプセル

手順
メトプロロールペレットの調製：微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートを付けた。シールコート付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Ｉを付けた。オイドラギットの徐放性コーティング−ＩＩを、可塑剤（クエン酸トリエチル）及びタルクを用い、付けた。次いで、徐放性ペレットにシールコートを付けた シールコート−ＩＩが、徐放性コーティング−ＩＩ付きペレットに付けられ、その後、適切な溶媒系でＰＥＧコーティングを付けた。

アスピリンペレットの調製：微結晶性セルロース球体（又は、他の適切な任意の球体）に、結合剤としてオパドライを用い、アスピリン薬剤を層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットを、それぞれ、オパドライ及びマンニトールを用い、シールコーティング−Ｉ及びシールコーティング−ＩＩによりコーティングした。シールコート−ＩＩ付きペレットを、さらに、ＰＶＡ系オパドライによりコーティングした。

クロピドグレルブレンドの調製：ローラーコンパクターで、クロピドグレル硫酸水素塩、ＰＥＧ、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースのコンパクトを調製し、その後、それらから顆粒を調製した。別途、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を、湿式造粒法によって調製した。両方のブレンドに、ベヘン酸グリセリル及び水素添加ヒマシ油により、滑沢性を付与した。
滑沢性付与：メトプロロール及びアスピリンのペレットに、フマル酸ステアリルナトリウムにより、滑沢性を付与した。
カプセル化：滑沢性を付与されたクロピドグレルブレンド、及び滑沢性を付与されたペレットを、適切な大きさのカプセル殻に充填した。

（例３）
コハク酸メトプロロール徐放性／クロピドグレル硫酸水素塩／アスピリン（１００／７５／５０ｍｇ）カプセル

手順
メトプロロールペレットの調製：微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートＩを付けた。シールコートＩ付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Ｉを付けた。オイドラギットの徐放性コーティング−ＩＩを、可塑剤（クエン酸トリエチル）及びタルクを用い、付けた。徐放性コーティング−ＩＩ付きペレットに、シールコート−ＩＩを、その後、適切な溶媒系でＰＥＧコーティングを付けた。

アスピリンペレットの調製：微結晶性セルロース球体（又は、他の適切な任意の球体）に、結合剤としてオパドライを用い、アスピリン薬剤を層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットを、それぞれ、オパドライ及びマンニトールを用い、シールコーティング−Ｉ及びシールコーティング−ＩＩによりコーティングした。シールコート−ＩＩ付きペレットを、さらに、ＰＶＡ系オパドライによりコーティングした。

クロピドグレルブレンドの調製：ローラーコンパクターで、クロピドグレル硫酸水素塩、ＰＥＧ、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースのコンパクトを調製し、その後、それらから顆粒を調製した。別途、微結晶性セルロース、マンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースの顆粒を、湿式造粒法によって調製した。両方のブレンドに、ベヘン酸グリセリル及び水素添加ヒマシ油により、滑沢性を付与した。
滑沢性付与：メトプロロール及びアスピリンのペレットに、フマル酸ステアリルナトリウムにより、滑沢性を付与した。
カプセル化：滑沢性を付与されたクロピドグレルブレンド、及び滑沢性を付与されたペレットを、適切な大きさのカプセル殻に充填した。

（例４）
コハク酸メトプロロール徐放性／チカグレロル（５０／９０ｍｇ）錠剤

手順
微結晶性セルロース球体に、エチルセルロースのシールコートＩを付けた。シールコートＩ付きのこれらのペレットに、水性溶媒系において結合剤を用い、コハク酸メトプロロールを層状に重ねた。薬剤が層状化されたペレットに、エチルセルロース及びオパドライを用い、徐放性コーティング−Ｉを付けた。オイドラギットの徐放性コーティング−ＩＩを、可塑剤、クエン酸トリエチル及びタルクを用い、付けた。徐放性コーティング−ＩＩ付きのペレットに、シールコート−ＩＩを付け、その後、適切な溶媒系でＰＥＧコーティングを付けた。ＰＥＧをコーティングしたペレットから、それを、ポリチレングリコール、プロソルブ ＳＭＣＣ９０及びクロスカルメロースナトリウムとブレンドすることによって、ブレンドを調製した。
チカグレロルの顆粒を、別途、湿式造粒によって調製した。チカグレロルを、マンニトール、リン酸水素カルシウム及びデンプングリコール酸ナトリウムと混合し、それを、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を用い、造粒した。調製した顆粒を乾燥し、適切な大きさに粉砕し、崩壊剤と混合した。調製されたチカグレロルブレンドを、メトプロロールブレンドと混合し、フマル酸ステアリルナトリウムにより、滑沢性を付与した。調製したブレンドを、錠剤に圧縮成形した。オパドライコートを、コア錠剤に付けた。

（例５）
ヒトでの臨床研究
研究方法は、血圧を下げ、脳卒中のリスクを評価するための、多施設、無作為、プラセボ対照、不均等要因試験を含んでいた。患者は、ステージＩＩ高血圧症の診断が確認されており、研究に参加する資格があった。患者は、多くの治療群の１つに無作為に選ばれた：群Ｉは、徐放性コハク酸メトプロロール（Ｅｑ２５ｍｇの酒石酸塩、Ｅｑ５０ｍｇの酒石酸塩、Ｅｑ１００ｍｇの酒石酸塩）を投与され、群ＩＩは、クロピドグレル（７５ｍｇ）を投与され、群ＩＩＩは、徐放性コハク酸メトプロロール／即放性クロピドグレルを投与された（本発明の投薬）。治療の１カ月後に、無反応患者は、用量漸増又はレスキュー薬により、対処された。
治療群は、ベースラインで、よくバランスが取れており、１週間でベースラインからの疑いの余地のない血圧の変化を実現した。本出願の発明者等は、驚くべきことに、３カ月の治療後に、血圧（収縮期血圧及び拡張期血圧）における少なくとも１０％の改善、並びに、６カ月の治療後に、脳卒中のリスクにおける少なくとも５％の低下を見出した。

本発明が、その特定の実施形態により説明されたが、特定の変更及び等価なものは、当業者には明らかであろうし、本発明の範囲内に含まれるものとする。

Claims (14)

1. 徐放性形態のメトプロロールと、１種又は複数の抗血小板剤との固定用量の組合せを、１種又は複数の速度制御添加剤と一緒に含む、１日１回投与に適する、心臓血管障害の治療のための医薬投与剤形。
2. 抗血小板剤が、クロピドグレル、アスピリン、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン、アナグレリド、シロスタゾール、及びジピリダモールからの１種又は複数を含む、請求項１に記載の医薬投与剤形。
3. 抗血小板剤が、クロピドグレル、チカグレロル、及びアスピリンからの１種又は複数を含む、請求項１に記載の医薬投与剤形。
4. 抗血小板剤が、クロピドグレル及び／又はアスピリンである、請求項１に記載の医薬投与剤形。
5. 投与剤形が、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのメトプロロール、及び約５ｍｇ〜約７７０ｍｇの抗血小板剤を含む、請求項１に記載の医薬投与剤形。
6. 投与剤形が抗血小板剤について即放性を示す、請求項１に記載の医薬投与剤形。
7. 投与剤形が、１種又は複数の速度制御添加剤によりコーティングされた１種又は複数の水膨潤性若しくは水不溶性不活性コアを含む、請求項１に記載の医薬投与剤形。
8. 水膨潤性コアが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、又はこれらの混合物を含む、請求項７に記載の医薬投与剤形。
9. 水不溶性不活性コアが、二酸化ケイ素、ガラス粒子、プラスチック樹脂粒子、又はこれらの混合物を含む、請求項６に記載の医薬投与剤形。
10. 速度制御添加剤が、ポリマー速度制御添加剤、非ポリマー速度制御添加剤、又はこれらの組合せを含む、請求項１に記載の医薬投与剤形。
11. ポリマー及び非ポリマー速度制御添加剤が、１つ又は複数の、セルロース誘導体；多価アルコール；サッカリド、ガム及びそれらの誘導体；ビニル誘導体、ポリマー、コポリマー又はそれらの混合物；マレイン酸コポリマー；ポリアルキレンオキシド又はそれらのコポリマー；アクリル酸ポリマー及びアクリル酸誘導体；脂肪；ワックス；脂肪酸；脂肪酸エステル；長鎖一価アルコール又はそれらのエステル；又はこれらの混合物を含む、請求項１０に記載の医薬投与剤形。
12. 投与剤形が、ＵＳＰ２型溶解装置（パドル、５０ｒｐｍ）において、５００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を３７℃±０．５℃で溶解媒体として用いて放出速度を測定した時、メトプロロールの約６％未満が１時間以内に放出され；約３０％〜約５０％のメトプロロールが６時間以内に放出され；少なくとも９０％のメトプロロールが２０時間後には放出されているような溶解プロファイルを示す、請求項１に記載の医薬投与剤形。
13. 投与剤形が、錠剤、カプセル、顆粒、ペレット、タブレットインタブレット、タブレットインカプセル、顆粒又はペレットインカプセル、２層錠剤、３層錠剤及びイン−レイ錠剤の形態である、請求項１に記載の医薬投与剤形。
14. 高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性心臓ミオパシー、腎機能不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、慢性心不全の１つ又は複数から選択される障害の治療方法であって、そのような治療を必要としている患者に、請求項１に記載の医薬投与剤形を投与することを含む、上記方法。