CN102626396B - 一种美托洛尔缓释片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种美托洛尔缓释片剂及其制备方法。本发明所述制备方法将美托洛尔活性药物和第一塑性材料制成含药小丸，然后包被缓释层获得缓释含药小丸，然后同至少含有90wt%第二塑性材料的片剂辅料一起压片即得。本发明在制备美托洛尔缓释片剂过程中，在活性药物以及片剂辅料中加入了特定塑性材料，减轻了缓释含药小丸的破碎程度，保证了缓释片剂能够稳定释放活性药物，避免了药物突释现象。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种美托洛尔缓释片剂及其制备方法。
背景技术
美托洛尔，化学名称为1-异丙氨基-3-［对-（2-甲氧乙基）苯氧基］-2-丙醇，是一种对心脏具有高度选择性的β1受体阻滞剂，结构式如下：
高血压现已成为威胁人类健康的主要疾病之一，而研究表明，美托洛尔能有效治疗高血压，长期使用能够显著降低心衰患者的死亡危险，是降压药的首选之一。此外，美托洛尔还能用于心绞痛、心肌梗死、肥厚性心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等症状。
目前，国内广泛使用的美托洛尔主要是酒石酸美托洛尔，但是由于其溶解度很大，不利于药物持续作用，被琥珀酸美托洛尔替代，后者比前者溶解度要小，但是依然不能达到较理想的缓释效果。因此，大部分美托洛尔药品都进行缓释层包衣。现有的美托洛尔药品剂型主要有胶囊和片剂等，胶囊主要由许多包被有缓释材料的琥珀酸美托洛尔小丸填充进囊壳而成，而片剂就是将这些包被有缓释材料的琥珀酸美托洛尔小丸同辅料压制成片。片剂和胶囊相比，一是比较容易服用，不会造成吞咽困难；二是片剂不需要囊壳，对反感胶囊囊壳的患者来说比较容易接受；三是在制作成本上花费较少。
然而，片剂在压片时，强大的机械外力很容易将已经包被好缓释层的含药小丸压碎，暴露出里面的活性药物，影响缓释片剂中美托洛尔活性药物的稳定释放速率，造成药物突释的现象出现。虽然现有的片剂在压片时添加了一些抗压的辅料，但是依然会出现药物突释的现象。这样一来，药物不能稳定释放，就降低了美托洛尔的功效。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种美托洛尔缓释片剂及其制备方法，使得该美托洛尔缓释片剂能够稳定释放活性药物，避免药物突释现象。
为实现以上发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种美托洛尔缓释片剂的制备方法，包括：
步骤1、将美托洛尔活性药物和第一塑性材料制成含药小丸，所述美托洛尔活性药物和第一塑性材料的质量比为0.15-9:1；
步骤2、将步骤1制成的含药小丸包被缓释层获得缓释含药小丸，然后同至少含有90wt%第二塑性材料的片剂辅料一起压片即得；
所述第一塑性材料选自于微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素中的一种或两种以上，所述第二塑性材料选自微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素、蜂蜡、石蜡、长链脂肪酸、长链脂肪醇、硬脂酸盐、巴西棕榈蜡、聚乙二醇、氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯中的一种或两种以上。
其中，含药小丸中所述美托洛尔活性药物和第一塑性材料的质量比优选为0.27-7:1，更优选为3-5:1，最优选为4:1，所制成的含药小丸粒径优选为0.1-0.8mm，更优选为0.2-0.7mm。
本发明所述长链脂肪防酸和长链脂肪醇为公知常识，指碳原子超过12个的脂肪酸和脂肪醇，所述长链脂肪酸优选硬脂酸或油酸，长链脂肪醇优选十六醇，脂肪酸甘油酯优选二十二烷酸甘油酯、油酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯。
作为优选，本发明所述第一塑性材料优选为微晶纤维素，所述第二塑性材料优选为微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素、十六醇、二十二烷酸甘油酯中的一种或两种。
虽然现有片剂在压片过程中会添加一些具有抗压性质的辅料，但是药物缓释效果依然不好，致使美托洛尔活性药物不能稳定释放，而本发明针对这一问题，从众多药品允许添加的材料中选用微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素中的一种或两种以上，优选微晶纤维素，与美托洛尔活性药物一起制成含药小丸，极大地增加了含药小丸的抗压性质，同时在片剂辅料中添加特定的第二塑性材料，由此保证缓释层不易破碎，起到稳定释放的作用。
其中，本发明所述第一塑性材料和第二塑性材料是针对微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素等材料在本发明中所起作用而进行的上位概括，除上述三种材料之外，本发明所述第一塑性材料还可以选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、蜂蜡、石蜡、长链脂肪酸、长链脂肪醇、硬脂酸盐、巴西棕榈蜡、聚乙二醇、氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯中的一种或两种以上。所述长链脂肪酸优选硬脂酸或油酸，长链脂肪醇优选十六醇，脂肪酸甘油酯优选二十二烷酸甘油酯、油酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯。
本发明所述美托洛尔活性药物为美托洛尔、美托洛尔药学上可接受的盐或游离碱，优选琥珀酸美托洛尔。
本发明不限制将所述美托洛尔活性药物以及第一塑性材料制成小丸的形式，这在本技术领域中是能够轻易实现的，作为优选，本发明可以采用下述3种方式制成含药小丸，最优选为第一种：
⑴将美托洛尔活性药物和第一塑性材料混合并用湿法制粒，颗粒制成软材后用挤出滚圆法制成含药小丸。
⑵将美托洛尔活性药物和第一塑性材料混合溶解或混悬，通过包衣法包裹在空白丸芯上即得含药小丸。
所述空白丸芯为本技术领域公知，可以采用诸如蔗糖丸芯、蔗糖淀粉丸芯、乳糖丸芯、磷酸氢钙丸芯等，优选蔗糖丸芯或蔗糖淀粉丸芯。
⑶取部分第一塑性材料制成丸芯，将美托洛尔活性药物与剩余第一塑性材料混合溶解，通过包衣法包裹在所制成的丸芯上即得含药小丸，所述部分第一塑性材料、剩余第一塑性材料和美托洛尔活性药物的质量比为7-9:2-4:2-4，优选为8:3:3。
在第三种含药小丸的制备过程中，取所有第一塑性材料的部分做成丸芯，剩余的第一塑性材料混合美托洛尔活性药物一起包被到丸芯上。
在包被缓释层的过程中，缓释层的组分为本领域所公知，一般包括缓释包衣材料、增塑剂、抗粘剂、致孔剂等，其中如制孔剂、增塑剂这些组分需要视缓释包衣材料选择情况决定添加与否，这也是本领域公知常识。所述缓释包衣材料、增塑剂、抗粘剂、致孔剂等均可采用本技术领域公知的物质，作为优选，本发明所述缓释包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、Kollicoat SR（聚醋酸乙烯脂水分散体）中的一种或两种以上，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、PEG（聚乙二醇）、PG（丙二醇）、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种以上，所述防粘剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸甘油酯或硬脂酸镁，所述致孔剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇等高分子材料或蔗糖等水溶性小分子。同时，作为优选，所述缓释层总重为含药小丸总重的10-50%，更优选为10-30%。
本发明在压片时采用的片剂辅料除添加的第二塑性材料外，其余物质均为本领域公知，一般包括崩解剂、润滑剂、助流剂、填充剂、缓冲基质等，这些组分可根据实际需要决定添加与否，作为优选，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮，所述润湿剂为硬脂酸镁、硬脂酸、月硅酸富马酸钠，所述助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙，所述缓冲基质为十六醇或山嵛酸甘油酯。同时，作为优选，所述片剂辅料与缓释含药小丸的质量比为1:4-4:1，更优选为1:3-4:1。
为了进一步加强美托洛尔活性药物的缓释效果，步骤2在包被缓释层前还包括将制成的含药小丸包被隔离层步骤，所述隔离层材料并无限制，它可以为本领域中的常用的包衣材料或粘合剂，如低粘度的羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、聚维酮、蔗糖、乳糖、聚乙烯醇、聚乙二醇等。同时还可以添加常用的防粘剂，如滑石粉、二氧化硅、硬脂酸甘油酯或硬脂酸镁等。作为优选，所用粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5（HPMC E5）。所用防粘剂选为滑石粉。在本发明中对于隔离层所用的包衣材料和防粘剂的用量比例也没有任何限制，它可以是本领域中的常用量比例，作为优选，本发明中隔离层总重优选为不大于含药小丸总重的10%。
此外，本发明还提供一种由本发明所述制备方法制备的美托洛尔缓释片剂。在药物溶出度试验中，本发明所述美托洛尔缓释片剂能够稳定的释放美托洛尔活性药物，不会出现药物突释现象，与压片前的小丸的溶出度曲线相似，但对比的片剂出现突释现象。
由以上技术方案可知，本发明在制备美托洛尔缓释片剂过程中，在活性药物中以及片剂辅料中加入了特定塑性材料，减轻了缓释含药小丸的破碎程度，保证了缓释片剂能够稳定释放活性药物，避免了药物突释现象。
附图说明
图1所示为本发明所述美托洛尔缓释片剂的溶出度曲线图；
其中折线A表示本发明所述缓释片剂溶出度曲线，折线B表示本发明所述缓释片剂压片前的缓释含药小丸的溶出度曲线；
图2所示为对比美托洛尔缓释片剂的溶出度曲线图；
其中折线A表示对比缓释片剂溶出度曲线，折线B表示对比缓释片剂压片前缓释含药小丸的溶出度曲线；
图3所示为本发明所述美托洛尔缓释片剂的溶出度曲线图；
其中折线A表示本发明所述缓释片剂溶出度曲线，折线B表示本发明所述缓释片剂压片前的缓释含药小丸的溶出度曲线；
图4所示为本发明所述美托洛尔缓释片剂的溶出度曲线图；
其中折线A表示本发明所述缓释片剂溶出度曲线，折线B表示本发明所述缓释片剂压片前的缓释含药小丸的溶出度曲线；
图5所示为对比美托洛尔缓释片剂的溶出度曲线图；
其中折线A表示对比缓释片剂溶出度曲线，折线B表示对比缓释片剂压片前缓释含药小丸的溶出度曲线；
图6所示为本发明所述美托洛尔缓释片剂的溶出度曲线图；
其中折线A表示本发明所述缓释片剂溶出度曲线，折线B表示本发明所述缓释片剂压片前的缓释含药小丸的溶出度曲线；
图7所示为本发明所述美托洛尔缓释片剂的溶出度曲线图；
其中折线A表示本发明所述缓释片剂溶出度曲线，折线B表示本发明所述缓释片剂压片前的缓释含药小丸的溶出度曲线。
具体实施方式：
本发明公开了一种美托洛尔缓释片剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面就本发明提供的一种美托洛尔缓释片剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表1。
表1 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
将处方量的HPMC E5、琥珀酸美托洛尔溶解于水中，在并搅拌下向溶液加入微晶纤维素PH-F20JP和结晶纤维素，使之分散，备用。
称取处方量蔗糖丸芯置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液上药。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包隔离层：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液包隔离衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、柠檬酸三乙酯和滑石粉搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将包隔离衣的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
将包缓释层后的含药小丸、微晶纤维素302、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测，结果见图1；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测，结果见图2。
由图1可知，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线近乎重合，而且缓释效果稳定。从图2可知，对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就以达到40%左右，而未压片的小丸溶出度仅为10%左右，表明对比片剂出现药物突释现象。对比图1和图2可知，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
实施例2：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表2。
表2 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解，按照表中处方量加入琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101和HPMC K4M，混匀后置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200-250转/分，切割刀速度2000-3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成软材。
将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.4毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为45℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。
包隔离层：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液包隔离衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、柠檬酸三乙酯和滑石粉搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将包隔离衣的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
将包缓释层后的含药小丸、微晶纤维素PH200、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测，结果见图3；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测。
由图3可知，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线趋势相同，随时间的延伸逐步释放美托洛尔活性药物，缓释效果稳定。而对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度结果显示，两者的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就以达到40-50%，而未压片的小丸溶出度仅为10-20%左右，表明对比片剂出现药物突释现象。对比上述两种结果，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
实施例3：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表3。
表3 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
将处方量的HPMC E5、琥珀酸美托洛尔溶解于水中，在并搅拌下向溶液加入微晶纤维素PH-F20JP和结晶纤维素，使之分散，备用。
称取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液上药。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、柠檬酸三乙酯和硬脂酸镁搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
称取处方量的微晶纤维素PH101、HPMC E5和山嵛酸甘油酯。置于湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒。制粒参数为搅拌桨转速180转/分，切割刀转速2100转/分。湿颗粒过20目筛，置于烘箱中干燥后过20目筛整粒，与缓释含药小丸及羧甲基淀粉钠混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测，结果见图4；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测，结果见图5。
由图4可知，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线趋势相同，随时间的延伸逐步释放美托洛尔活性药物，缓释效果稳定。而对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度结果显示（图5），两者的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就近乎达到80%，而未压片的小丸溶出度为40-45%，表明对比片剂出现药物突释现象。对比上述两种结果，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
实施例4：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表4。
表4 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解，按照表中处方量加入琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101和HPMC K4M，混匀后置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200-250转/分，切割刀速度2000-3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成软材。
将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.4毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为45℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。
包隔离层：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液包隔离衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、聚乙二醇4000和滑石粉搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将包隔离衣的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
将包缓释层后的含药小丸、微晶纤维素PH101、二十二烷酸甘油酯、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测，结果见图6；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测。
由图6可知，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线趋势相同，随时间的延伸逐步释放美托洛尔活性药物，缓释效果稳定。而对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度结果显示，两者的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就以达到50%左右，而未压片的小丸溶出度仅为20-30%左右，表明对比片剂出现药物突释现象。对比上述两种结果，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
实施例5：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表5。
表5 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解，按照表中处方量加入琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、甲基纤维素和HPMC K4M，混匀后置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200-250转/分，切割刀速度2000-3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成软材。
将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.4毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为45℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。
包隔离层：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液包隔离衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、十六醇和滑石粉搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将包隔离衣的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
将包缓释层后的含药小丸、微晶纤维素PH101、十六醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测，结果见图7；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测。
由图7可知，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线趋势相同，随时间的延伸逐步释放美托洛尔活性药物，缓释效果稳定。而对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度结果显示，两者的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就以达到50%左右，而未压片的小丸溶出度仅为20-30%左右，表明对比片剂出现药物突释现象。对比上述两种结果，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
实施例6：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表6。
表6 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
将处方量的HPMC E5、琥珀酸美托洛尔溶解于水中，在并搅拌下向溶液加入微晶纤维素PH-F20JP和结晶纤维素，使之分散，备用。
称取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液上药。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、柠檬酸三乙酯和硬脂酸镁搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
称取处方量的蜂蜡、HPMC E5和山嵛酸甘油酯。置于湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒。制粒参数为搅拌桨转速180转/分，切割刀转速2100转/分。湿颗粒过20目筛，置于烘箱中干燥后过20目筛整粒，与缓释含药小丸及羧甲基淀粉钠混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测。
试验结果显示，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线趋势相同，前5小时溶出度均在10-15％，随时间的延伸逐步释放美托洛尔活性药物，缓释效果稳定。而对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度结果显示，两者的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就近乎达到60-70%，而未压片的小丸溶出度为20%左右，表明对比片剂出现药物突释现象。对比上述两种结果，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
实施例7：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表7。
表7 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
将处方量的HPMC E5、琥珀酸美托洛尔溶解于水中，在并搅拌下向溶液加入微晶纤维素PH-F20JP和结晶纤维素，使之分散，备用。
称取处方量微晶纤维素丸芯置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液上药。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、柠檬酸三乙酯和硬脂酸镁搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
称取处方量的蜂蜡、聚乙二醇、硬脂酸、HPMC E5和山嵛酸甘油酯。置于湿法制粒机中混合，加入纯化水制粒。制粒参数为搅拌桨转速180转/分，切割刀转速2100转/分。湿颗粒过20目筛，置于烘箱中干燥后过20目筛整粒，与缓释含药小丸及羧甲基淀粉钠混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测。
试验结果显示，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线趋势相同，前5小时溶出度均在10-15％，随时间的延伸逐步释放美托洛尔活性药物，缓释效果稳定。而对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度结果显示，两者的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就近乎达到60-70%，而未压片的小丸溶出度为20%左右，表明对比片剂出现药物突释现象。对比上述两种结果，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
实施例8：制备本发明所述美托洛尔缓释片剂
1、配方
见表8。
表8 配方
2、制备方法
制备含药小丸：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解，按照表中处方量加入琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101和HPMC K4M，混匀后置于湿法制粒机中，设置搅拌桨速度200-250转/分，切割刀速度2000-3000转/分，干混后逐渐加入适量纯化水制成软材。
将制得的软材转移至挤出机中挤出成直径0.4毫米的条状物，挤出机螺杆转速50转/分。将挤出的条状物转移至滚圆机中滚圆，设置滚圆速率为1500转/分，滚圆50秒。将滚圆的含药小丸转移至烘箱中干燥，温度设置为45℃。干燥后的含药小丸筛分去除细粉和大颗粒。
包隔离层：
取适量水于烧杯中，加热至70-80℃，将处方量HPMC E5加入水中并搅拌，使之分散。降温后待HPMC E5完全溶解之后，加入滑石粉，混合均匀，备用。
将含药小丸置于流化床中，启动仪器并设定实验参数后，待物料温度达到设置物料温度后，以底喷方式进行喷液包隔离衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度55-60℃，物料温度30-45℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
包缓释层：
将处方量的乙基纤维素10cp、聚乙二醇4000和滑石粉搅拌下缓缓加入到95%乙醇中，搅拌直至乙基纤维素10cp完全溶解，备用。
将包隔离衣的含药小丸置于流化床中，启动流化床；设定流化床后开始喷液包衣。各实验参数分别为：喷嘴直径为0.5mm，进风温度40-50℃，物料温度30-40℃，雾化压力0.15-0.20MPa。
压片：
将包缓释层后的含药小丸、氢化蓖麻油、油酸甘油酯、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片即得片剂。
3、溶出度检测
溶出仪：购自于天津大学天发科技有限公司；
方法：中国药典二部，溶出二法（浆法），50rpm。
溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，500mL。
将压片后的片剂和未压片的小丸（即2中包完缓释层的含药小丸）一同进行溶出度检测；同时参照1的配方，去除含药小丸中塑性材料，按照2的制备方法制备对比片剂，然后进行溶出度检测。
试验结果显示，本发明制备的片剂的溶出度曲线和未压片的小丸溶出度曲线趋势相同，前5小时溶出度均在10-15%，随时间的延伸逐步释放美托洛尔活性药物，缓释效果稳定。而对比片剂和未压片的小丸（制备对比片剂时的缓释含药小丸）的溶出度结果显示，两者的溶出度曲线趋势不同，对比片剂在前5小时溶出度就近乎达到60-70%，而未压片的小丸溶出度为20%左右，表明对比片剂出现药物突释现象。对比上述两种结果，表明本发明所述片剂能够稳定释放美托洛尔活性药物，具有较好的缓释效果，保证药物持续稳定的作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (28)
1.一种美托洛尔缓释片剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1、将美托洛尔活性药物和第一塑性材料制成含药小丸，所述美托洛尔活性药物和第一塑性材料的质量比为0.15-9:1；
步骤2、将步骤1制成的含药小丸包被缓释层获得缓释含药小丸，然后同至少含有90wt%第二塑性材料的片剂辅料一起压片即得；
其中，所述步骤2在包被缓释层前还包括将制成的含药小丸包被隔离层的步骤；
其中，所述第一塑性材料选自于微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素中的一种或两种以上，所述第二塑性材料选自微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素、蜂蜡、石蜡、长链脂肪酸、长链脂肪醇、巴西棕榈蜡、聚乙二醇、氢化蓖麻油、脂肪酸甘油酯中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤1具体为：
将美托洛尔活性药物和第一塑性材料混合并用湿法制粒，颗粒制成软材后用挤出滚圆法制成含药小丸。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤1具体为：
将美托洛尔活性药物和第一塑性材料混合溶解或混悬，通过包衣法包裹在空白丸芯上即得含药小丸。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤1具体为：
取部分第一塑性材料制成丸芯，将美托洛尔活性药物与剩余第一塑性材料混合溶解，通过包衣法包裹在所制成的丸芯上即得含药小丸，所述部分第一塑性材料、剩余第一塑性材料和美托洛尔活性药物的质量比为7-9:2-4:2-4。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述含药小丸粒径为0.1-0.8mm。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述含药小丸粒径为0.2-0.7mm。
7.根据权利要求1或6所述制备方法，其特征在于，所述缓释层总重为含药小丸总重的10-50%。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述缓释层总重为含药小丸总重的10-30%。
9.根据权利要求1或8所述制备方法，其特征在于，步骤1所述美托洛尔活性药物和第一塑性材料的质量比为0.27-7:1。
10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，步骤1所述美托洛尔活性药物和第一塑性材料的质量比为3-5:1。
11.根据权利要求10所述制备方法，其特征在于，步骤1所述美托洛尔活性药物和第一塑性材料的质量比为4:1。
12.根据权利要求1或11所述制备方法，其特征在于，所述片剂辅料与缓释含药小丸的质量比为1:4-4:1。
13.根据权利要求12所述制备方法，其特征在于，所述片剂辅料与缓释含药小丸的质量比为1:3-4:1。
14.根据权利要求1或13所述制备方法，其特征在于，所述长链脂肪酸为硬脂酸或油酸，所述长链脂肪醇为十六醇，所述脂肪酸甘油酯为二十二烷酸甘油酯、油酸甘油酯或棕榈酸硬脂酸甘油酯。
15.根据权利要求14所述制备方法，其特征在于，所述第一塑性材料为微晶纤维素，所述第二塑性材料为微晶纤维素、粉状纤维素、结晶纤维素、十六醇、二十二烷酸甘油酯中的一种或两种。
16.根据权利要求1或15所述制备方法，其特征在于，所述美托洛尔活性药物为美托洛尔、美托洛尔药学上可接受的盐或游离碱。
17.根据权利要求16所述制备方法，其特征在于，所述美托洛尔活性药物为琥珀酸美托洛尔。
18.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述部分第一塑性材料、剩余第一塑性材料和美托洛尔活性药物的质量比为8:3:3。
19.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述空白丸芯为蔗糖丸芯、蔗糖淀粉丸芯、乳糖丸芯或磷酸氢钙丸芯。
20.根据权利要求19所述制备方法，其特征在于，所述空白丸芯为蔗糖丸芯或蔗糖淀粉丸芯。
21.根据权利要求1或17所述制备方法，其特征在于，所述缓释层的组分包括缓释包衣材料、增塑剂、抗粘剂和致孔剂。
22.根据权利要求21所述制备方法，其特征在于，所述缓释包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、Kollicoat SR聚醋酸乙烯脂水分散体中的一种或两种以上，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、PEG、PG、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种以上，所述抗粘剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸甘油酯或硬脂酸镁，所述致孔剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇或蔗糖。
23.根据权利要求1或22所述制备方法，其特征在于，所述片剂辅料除添加的第二塑性材料外，其余物质包括崩解剂、润滑剂、助流剂、填充剂和缓冲基质。
24.根据权利要求23所述制备方法，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或月硅酸富马酸钠，所述助流剂为滑石粉或胶态二氧化硅，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉或磷酸氢钙，所述缓冲基质为十六醇或山嵛酸甘油酯。
25.根据权利要求1或24所述制备方法，其特征在于，所述隔离层的材料为包衣材料或粘合剂；以及任选包括防粘剂。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述包衣材料或粘合剂选自低粘度的羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、聚维酮、蔗糖、乳糖、聚乙烯醇或聚乙二醇；所述防粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸甘油酯或硬脂酸镁。
27.根据权利要求26所述制备方法，其特征在于，所述隔离层的粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5，所述防粘剂为滑石粉。
28.权利要求1-27任意一项所述制备方法制备的美托洛尔片剂。
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