CN112535736A - 一种恩替卡韦组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种恩替卡韦组合物及其制备方法。所述恩替卡韦组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：a、将恩替卡韦和粘合剂溶于水中，得到主药溶液；b、将所述主药溶液通过雾化喷施于由填充剂和崩解剂组成的预混物混合均匀，干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物。该制备方法得到的恩替卡韦组合物中恩替卡韦成分分布均匀，且药物溶出稳定性好，操作简单，适合产业化生产。

Description

一种恩替卡韦组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种恩替卡韦组合物及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦的英文名称为Entecavir，化学名称为：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-二氢-6-H-嘌呤-6-酮一水合物，结构式为：
Figure BDA0002834093470000011
分子式为C12H15N5O3·H2O。恩替卡韦是治疗乙肝病毒感染的抗病毒性物质，具有良好的耐受性，不良反应轻微且具有可逆性。由于恩替卡溶解度不大，其固体制剂的溶出度稳定性较差。并且，目前恩替卡韦在单剂量中的含量比较小，仅为0.5mg或者1mg，使得有效成分的含量在各单剂量之间难以保持恒定。因此，目前制备得到的恩替卡韦的固体制剂均存在含量均匀度差以及溶出不稳定的缺陷。
现有技术中制作恩替卡韦药物组合物的方法有：1)将处方量的恩替卡韦分散到注射用水中，均匀喷洒在由填充剂、崩解剂和粘合剂组成的辅料混合物中，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。该方法难以保证药物含量均匀度，同时难于实现产业化并保证药品质量。2)通过微粉化将恩替卡韦的粒径控制在一定范围内，使其在在分散剂(微晶纤维素、乳糖)中分散均匀，然后采用干法制粒制得。该方法极易造成原料与分散剂分层并且对干法制粒机各个参数需苛刻控制，否则极易造成后续压片过程物料分层或压制片剂硬度较小，不利于产业化。3)采用流化床制粒将原料与辅料置于流化床中，喷入润湿剂制粒，但容易造成混合不均匀及原料在气流作用下被吹散而造成含量损失，产业化中容易造成成本提高并难以保证产品质量。
因此，提供一种含量均匀度好、批次差异小、质量稳定并适合工业化生产的恩替卡韦药物组合物具有较大意义。
发明内容
针对现有恩替卡韦药物组合物存在的上述问题，本发明提供一种恩替卡韦组合物及其制备方法，该制备方法得到的恩替卡韦组合物中恩替卡韦成分分布均匀，用该组合物制得的恩替卡韦固体制剂溶出稳定性好，操作简单，适合产业化生产。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种恩替卡韦组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和粘合剂加入水中，加热溶解，得到主药溶液；
b、将所述主药溶液通过雾化喷施于由填充剂和崩解剂组成的预混物混合均匀，干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物。
目前的恩替卡韦组合物片剂或颗粒剂中恩替卡韦规格极小，导致有效成分和辅料含量之间差距悬殊，有效成分在组合物中的分布极容易出现不均匀的情况，并且有效成分的含量在各单剂量之间难以保持恒定，导致溶出度不稳定，且严重影响药物的治疗疗效。本发明提供的恩替卡韦组合物的制备方法将恩替卡韦和粘合剂同时溶于水中。再将溶解有恩替卡韦和粘合剂的溶液通过雾化喷施的方法与由填充剂和崩解剂组成的预混物混合均匀，雾滴中的恩替卡韦在粘合剂的作用下均匀附着于填充剂上，形成恩替卡韦均匀分布的极其细小的颗粒。在形成的细小颗粒中粘合剂、填充剂和崩解剂之间形成稳定结构，避免了恩替卡韦组合物中原辅料混合不均匀以及生产过程产生分层，极大的提高了产品的含量均匀度和溶出度稳定性。同时，该方法也避免了恩替卡韦组合物制备过程中不同批次存在的差异或相同批次内单剂量之间的差异，并具有操作简单、可行性强和易于产业化的优势。
优选的，步骤a中，所述水的质量为所述恩替卡韦质量的140-160倍。
上述优选的水的加入量，一方面可以保证恩替卡韦和粘合剂的充分溶解，又可以避免形成的主药溶液因水分含量过大，导致制备得到恩替卡韦组合物颗粒难以成形或者大小不均的现象。
优选的，步骤a中，所述加热溶解的温度为60～90℃。该温度下，可以进一步增加恩替卡韦的溶解度，进而提高组合物中药物分布的均匀度。
优选的，步骤b中，所述恩替卡韦组合物中各原料的质量百分含量为：恩替卡韦0.1～2％，粘合剂1～5％，填充剂60％～95％和崩解剂5％～10％。
优选的，步骤b中，所述预混物还包括润滑剂，其在所述恩替卡韦组合物中的质量含量为0.2～1％。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。硬脂酸镁的加入可以增加制备得到的恩替卡韦组合物的流动性和可压性，利于后续组合物片剂、胶囊剂等
优选的，步骤b中，所述雾化喷施的压力为0.2～0.4Mpa。该雾化喷施压力下向所述旋转中的预混物中进行雾化喷施，可以进一步提高组合物中药物分布的均匀性。
优选的，步骤b中，所述预混物在旋转状态下与所述主药溶液混合，旋转转速为50-400r/min。
优选的，步骤b中，所述干燥的温度为50～60℃。干燥的方法可选用流化床干燥器、喷雾干燥器、真空干燥或热风循环干燥。
优选的，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种；
优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的至少一种。
优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
优选的，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述填充剂为磷酸氢钙，所述崩解剂为自交联聚维酮。
将恩替卡韦和作为粘合剂的羟丙甲纤维素同时溶于水中，并进行加热溶解，可有效提高恩替卡韦在水中的分散均匀性。再将溶解有恩替卡韦和羟丙甲纤维素的溶液通过雾化喷施的方法，喷施在由磷酸氢钙作为填充剂和由自交联聚维酮作为崩解剂组成的预混物上，形成的细小颗粒中羟丙甲纤维素、磷酸氢钙和自交联聚维酮之间形成具有特殊结构的稳定的混合物，这种特殊的结构能够进一步增加恩替卡韦的混合均匀度。
优选的，所述粘合剂为聚维酮，所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
将溶解有恩替卡韦和聚维酮的溶液通过雾化喷施的方法，喷施在由微晶纤维素作为填充剂和由交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂组成的预混物上，形成的细小颗粒中聚维酮、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠之间形成稳定的结构，这种稳定的结构能够进一步增加恩替卡韦的混合均匀度和溶出度稳定性。
本发明还提供所述恩替卡韦组合物的制备方法制备得到的恩替卡韦组合物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
制备0.5mg规格的恩替卡韦片1000片，涉及的具体原料和用量如下：
恩替卡韦0.5g
羟丙甲纤维素5.25g
磷酸氢钙92.25g
自交联聚维酮9g
硬脂酸镁1g。
制备方法包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和羟丙甲纤维素溶于70g水中，水浴加热至60℃进行溶解，得到主药溶液；
b、使用湿法制粒机上单喷头喷液系统将所述主药溶液雾化喷施到旋转中的由磷酸氢钙、硬脂酸镁和自交联聚维酮组成的预混物上，雾化压力0.2Mpa，预混物的旋转转速为120r/min，然后在50℃的真空干燥箱中干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物，均分成1000份进行压片，得到1000片0.5mg规格的恩替卡韦片。
实施例2
制备0.5mg规格的恩替卡韦片1000片，涉及的具体原料和用量如下：
恩替卡韦0.5g
聚维酮1g
微晶纤维素73g
交联羧甲基纤维素钠8.3g
硬脂酸镁0.8g。
制备方法包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和聚维酮溶于75g水中，水浴加热至70℃进行溶解，得到主药溶液；
b、使用湿法制粒机上单喷头喷液系统将所述主药溶液雾化喷施到旋转中的由微晶纤维素、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠组成的预混物上，雾化压力0.3Mpa，预混物的旋转转速为200r/min，然后在55℃的真空干燥箱中干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物，均分成1000份进行压片，得到1000片0.5mg规格的恩替卡韦片。
实施例3
制备1mg规格的恩替卡韦片1000片，涉及的具体原料和用量如下：
恩替卡韦1g
羟丙基纤维素10.5g
乳糖184.5g
低取代羟丙基纤维素20g
硬脂酸镁2g。
制备方法包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和羟丙甲纤维素溶于160g水中，水浴加热至80℃进行溶解，得到主药溶液；
b、使用湿法制粒机上单喷头喷液系统将所述主药溶液雾化喷施到旋转中的由磷酸氢钙、硬脂酸镁和自交联聚维酮组成的预混物上，雾化压力0.4Mpa，预混物的旋转转速为50r/min，然后在60℃的真空干燥箱中干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物，均分成1000份进行压片，得到1000片1mg规格的恩替卡韦片。
实施例4
制备1mg规格的恩替卡韦将囊1000粒，涉及的具体原料和用量如下：
恩替卡韦1g
羟丙甲纤维素2g
乳糖146g
自交联聚维酮16g
硬脂酸镁1.5g。
制备方法包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和羟丙甲纤维素溶于150g水中，水浴加热至90℃进行溶解，得到主药溶液；
b、使用湿法制粒机上单喷头喷液系统将所述主药溶液雾化喷施到旋转中的由乳糖、硬脂酸镁和自交联聚维酮组成的预混物上，雾化压力0.4Mpa，预混物的旋转转速为400r/min，然后在60℃的真空干燥箱中干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物，均分成1000份装入明胶硬质胶囊壳中，得到1000粒1mg规格的恩替卡韦胶囊。
对比例1
制备0.5mg规格的恩替卡韦片1000片，涉及的具体原料和用量如下：
恩替卡韦0.5g
羟丙甲纤维素5.25g
糊精92.25g
自交联聚维酮9g
硬脂酸镁1g。
制备方法包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和羟丙甲纤维素溶于70g水中，水浴加热至60℃进行溶解，得到主药溶液；
b、使用湿法制粒机上单喷头喷液系统将所述主药溶液雾化喷施到旋转中的由糊精、硬脂酸镁和自交联聚维酮组成的预混物上，雾化压力0.2Mpa，预混物的旋转转速为120r/min，然后在50℃的真空干燥箱中干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物，均分成1000份进行压片，得到1000片0.5mg规格的恩替卡韦片。
对比例2
制备0.5mg规格的恩替卡韦片1000片，涉及的具体原料和用量如下：
恩替卡韦0.5g
甲基纤维素5.25g
磷酸氢钙92.25g
自交联聚维酮9g
硬脂酸镁1g。
制备方法包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和甲基纤维素溶于70g水中，水浴加热至60℃进行溶解，得到主药溶液；
b、使用湿法制粒机上单喷头喷液系统将所述主药溶液雾化喷施到旋转中的由磷酸氢钙、硬脂酸镁和自交联聚维酮组成的预混物上，雾化压力0.2Mpa，预混物的旋转转速为120r/min，然后在50℃的真空干燥箱中干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物，均分成1000份进行压片，得到1000片0.5mg规格的恩替卡韦片。
对实施例1-4和对比例1-2中得到的恩替卡韦胶囊1粒(恩替卡韦片1片)的均匀度进行检测，检测方法和检测结果如下：
取恩替卡韦胶囊1粒(恩替卡韦片1片)，除去胶囊壳(恩替卡韦片不用)，置100ml的量瓶中，加入乙腈-水(8:92)溶液约10ml溶解，继续稀释至刻度，过滤，取续滤液作为供试品溶液按高效液相色谱法测定，色谱条件如下：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(8∶92)流动相，流速1.0ml/min，检测波长254nm。分别随机取实施例1-4和对比例1-2中的10粒(片)样品按照《中国药典》2010年版二部附录XE进行计算，结果如表1所示：
表1恩替卡韦样品含量(％)均匀度数据
Figure BDA0002834093470000081
Figure BDA0002834093470000091
表1可以看出按照实施例1-4中的制备方法制备得到的胶囊\片，每粒胶囊\片中恩替卡韦的含量非常均匀(A+2.2S均小于5)，国家标准为A+2.2S≤15。
将实施例1中得到的恩替卡韦片除去外包装置于敞口培养皿中，置于60℃恒温箱中分别于5天、10天取样检测。检测结果见如2所示。
表2、60℃高温试验
Figure BDA0002834093470000092
将实施例1的恩替卡韦片除去外包装，置于25℃，RH75％密封的器皿中，进行5、10天考察，检测结果如表3所示。
表3高湿试验(25℃，RH75％)
Figure BDA0002834093470000093
Figure BDA0002834093470000101
根据表2-3中的影响因素试验结果表明，在高温高湿条件下制备得到的样品的各项指标均没有明显变化，说明实施例1制备得到的恩替卡韦药物组合物质量稳定性较好。
用相同的高温高湿试验对实施例2-4得到的恩替卡韦片/胶囊的稳定性进行检测，实施例2-4得到的恩替卡韦片/胶囊的检测结果与实施例1得到的恩替卡韦片的稳定性相当。
同时，实施例1-4得到的组合物在进行大生产的过程中具有比对比例1-2更好的适应性，各工序控制参数范围较宽，能够更加快速实现产业化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
a、将恩替卡韦和粘合剂加入水中，加热溶解，得到主药溶液；
b、将所述主药溶液通过雾化喷施于由填充剂和崩解剂组成的预混物混合均匀，干燥去除水分，得到恩替卡韦组合物。
2.如权利要求1所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述水的质量为所述恩替卡韦质量的140-160倍。
3.如权利要求1所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述加热溶解的温度为60～90℃。
4.如权利要求1所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述恩替卡韦组合物中各原料的质量百分含量为：恩替卡韦0.1～2％，粘合剂1～5％，填充剂60～95％和崩解剂5％～10％。
5.如权利要求1所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述预混物还包括润滑剂，其在所述恩替卡韦组合物中的质量含量为0.2～1％。
6.如权利要求5所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.如权利要求1所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述雾化喷施的压力为0.2～0.4Mpa；和/或
步骤b中，所述预混物在旋转状态下与所述主药溶液混合，旋转转速为50-400r/min；和/或
步骤b中，所述干燥的温度为50～60℃。
8.如权利要求1～7任一项所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的至少一种；和/或
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的至少一种；和/或
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
9.如权利要求1所述的恩替卡韦组合物的制备方法，其特征在于：所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述填充剂为磷酸氢钙，所述崩解剂为自交联聚维酮；或
所述粘合剂为聚维酮，所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
10.权利要求1～9任一项所述的恩替卡韦组合物的制备方法制备得到的恩替卡韦组合物。
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