JP2021088586A - フマル酸ジメチルを含む医薬ビーズ製剤 - Google Patents

フマル酸ジメチルを含む医薬ビーズ製剤 Download PDF

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バスデバン，カリヤーン
Vasudevan Kalyan
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Yiqing Lin
シュウ，ジン
Jin Xu
トレメントッツィ，アンドレア
Trementozzi Andrea
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Abstract

【課題】フマル酸ジメチルの新規な医薬組成物を提供する。【解決手段】本発明の医薬組成物はビーズの形態であり、（ｉ）不活性な核と、（ｉｉ）上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、（ｉｉｉ）第１の層を取り囲む腸溶性剤皮とを含む。核と、上記核を取り囲む腸溶性剤皮とを含み、上記核がフマル酸ジメチルを含む、ビーズの形態の医薬組成物もまた提供される。多発性硬化症を治療するための本発明の医薬組成物の使用方法もまた包含される。【選択図】図１

Description

関連出願の参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０１４年１１月１９日出願の米国仮出願第６２／０８１，８８９号の優先権を主張し、全ての図面、式、明細書及び特許請求の範囲を含む該出願の全体の内容が、参照により本明細書に援用される。
テクフィデラ（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ）（登録商標）（フマル酸ジメチル）は、２０１３年３月にＦＤＡによって、再発型多発性硬化症（ＭＳ）を有する成人の治療への使用が認可された。現在認可されているテクフィデラ（登録商標）の製剤の開始用量は、経口投与で１２０ｍｇ、１日２回である。７日後に、経口投与で２４０ｍｇ、１日２回の維持用量まで用量を増加させる。
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）はイン・ビボで速やかに吸収され、フマル酸モノメチル（ＭＭＦ）に転化される。ＭＭＦの半減期は約１時間（ラットにおいて１００ｍｇ／Ｋｇの経口用量で０．９時間）であることが明らかになっている。ＤＭＦ及びＭＭＦは共に、消化管、血液及び組織中に遍在するエステラーゼによって代謝される。
ＤＭＦは第３相臨床治験において許容可能な安全性プロファイルが実証されている。しかし、潮紅や消化管における事象などの忍容性の問題が認められた。これらの事象の重篤度は一般に軽度から中程度ではあるが、これらの副作用を低減することが望ましい。患者の服薬遵守及び利便性を改善するために、現在の１日２回の製剤に対して、１日１回投与の製剤を開発することも望ましい。
したがって、薬物動態プロファイル及び／または投与レジメンが改善され副作用が低減された、フマル酸ジメチルの新規な医薬製剤が必要とされている。
本発明は、１日１回の投与レジメンに適した薬物動態プロファイルを有する、フマル酸ジメチルの新規な医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、現在認可されている１日２回の製剤に匹敵する曲線下面積（ＡＵＣ）及び／または最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を有する。また、本発明の医薬組成物は、現在の製剤に対して認められる消化管副作用を低減する可能性のある、所望の徐放プロファイルを有する。更に、上記薬物動態プロファイルは、本発明の医薬組成物がイン・ビボでフマル酸ジメチルの吸収を増大させることを示している。
本発明の一態様は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
一実施形態において、上記医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
別の態様において、本発明は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
別の態様において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
一実施形態において、上記医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
更に別の態様において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
更に別の態様において、本発明は、多発性硬化症を有する対象の治療方法を提供する。上記方法は、上記対象に有効量の、本明細書に記載の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
本発明はまた、多発性硬化症を有する対象の治療における使用ための、本明細書に記載の医薬組成物も提供する。
多発性硬化症の治療における薬剤の製造のための、本明細書に記載の医薬組成物の使用もまた本発明に包含される。
溶解試験１を用いた、本発明の製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 溶解試験２を用いた、本発明の製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 溶解試験３を用いた、本発明の製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ ６５：３５）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ ７０：３０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＳ／ＲＬ ７５：２５）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 溶解試験３を用いた、種々の量の機能性剤皮（オイドラギットＲＳ／ＲＬ ８０：２０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 イヌの薬物動態（ＰＫ）検討における、製剤Ｄ、Ｅ及びＦのイン・ビボ薬物動態プロファイルを示す図である。 流動床被覆法を用いた本発明のビーズ製剤の調製の例示的なスキームを示す図である。 押出球形化法を用いた本発明のビーズ製剤の調製の例示的なスキームを示す図である。 本発明の徐放ＤＭＦ積層ビーズ製剤のＳＥＭ像を示す図である。 溶解試験２を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ ６０：４０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。 溶解試験１を用いた、種々の量の機能性剤皮（ＥＣ／ＨＰＣ ６０：４０）を有するビーズ製剤のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す図である。
第１の実施形態において、本発明は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
第２の実施形態において、第１の実施形態に記載の医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
第３の実施形態において、本発明は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮と、
第１の機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
本明細書では、用語「不活性な核」とは、上記活性物質に対して及び上記ビーズのいずれの成分に対しても非反応性であり、及び／または上記活性物質、すなわち、フマル酸ジメチルの生物学的活性に影響を与えない物質（複数可）を含む核をいう。また、上記不活性な核はいずれの活性物質も含有しない。特定の実施形態において、上記不活性な核は薬学的に許容される不活性物質（複数可）を含む。例示的な不活性な核の物質としては、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記不活性な核はラクトースを含む。別の実施形態において、上記不活性な核はデンプンを含む。更に別の選択肢において、上記不活性な核はスクロースを含む。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％または２０％〜４０％である。より詳細には、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の３０％〜４０％または２０％〜３０％である。一層より詳細には、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核は、２００〜８５０μｍの直径を有する球である。より詳細には、上記球は、２５０〜３５０μｍ、３００〜４００μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する。一層より詳細には、上記球は、３５０μｍ、５５０μｍまたは７５０μｍの直径を有する。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記ビーズは、０．５〜２ｍｍ、０．５〜１．５ｍｍ、０．８〜２ｍｍ、０．８〜１．５ｍｍ、１〜２ｍｍまたは１〜１．５ｍｍの直径を有する。より詳細には、上記ビーズは
、０．９〜１．５ｍｍ、０．９〜１．４ｍｍ、０．９〜１．３ｍｍ、０．９〜１．２ｍｍ、１〜１．４ｍｍ、１〜１．３ｍｍまたは１〜１．２ｍｍの直径を有する。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記活性物質であるフマル酸ジメチルは上記不活性な核上に積層される。より詳細には、フマル酸ジメチルは、流動床噴霧被覆装置などの流動床システム中で、上記不活性な核上にフマル酸ジメチルを含有する溶液を噴霧することによって、上記不活性な核上に積層される。流動床（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ）システムはまた流動床（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ）とも呼ばれる。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、フマル酸ジメチルの重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％、５０％〜７５％、６０％〜７０％、６５％〜７５％、または７０％〜８０％である。より詳細には、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％である。詳細な実施形態において、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の７０％である。あるいは、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６０％〜６３％である。別の実施形態において、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％である。更に別の実施形態において、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の７４％である。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、第１の層は結合剤を更に含む。例示的な結合剤としては、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物が挙げられるが、これらに限定されない。より詳細には、上記結合剤はＨＰＭＣである。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記結合剤の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％、１〜２０％、または５〜１５％である。より詳細には、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％（例えば、５％、６％、７％、８％、９％または１０％）である。別の詳細な実施形態において、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜５％（例えば、１％、２％、３％、４％または５％）である。一層より詳細な実施形態において、上記結合剤の上記重量百分率は７％である。
特定の実施形態において、本発明のビーズは、フマル酸ジメチルを含む第１の層を取り囲む腸溶性剤皮を有する。本明細書では、「腸溶性剤皮」とは、胃の中に存在する強い酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ約３）においては安定であるが、より弱い酸性のｐＨ（例えば、ｐＨ７〜９）においては速やかに分解する剤皮をいう。本発明においては、一般に本技術分野で公知の腸溶性剤皮材を用いることができる。一実施形態において、第１または第２の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮はフマル酸ジメチルを含む第１の層上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、第１の層上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、第１の層上に積層される。
特定の実施形態において、第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は上記機能性剤皮上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、上記機能性剤皮上に積層される。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。一層より詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は０．８：１〜１．２：１、（例えば１：１）である。一層より詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮は１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
一実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの重量比は１：１〜１：２０である。一層より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの上記重量比は１：５である。
特定の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し
、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％または５〜１５％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％（例えば、１０％、１１％、１２％、１３％または１５％）である。別のより詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である。一層より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
一実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜６０％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４０〜８０％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
別の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜４０％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５０〜７５％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
別の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜３０％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６５〜７５％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
別の実施形態において、第１、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、
上記不活性な核の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％であり、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の６８〜７２％であり、上記結合剤の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％であり、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である。より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣである。一層より詳細には、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。更により詳細な実施形態において、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）及びクエン酸トリエチルを含む。一層より詳細には、オイドラギットＬ１００に対するクエン酸トリエチルの重量百分率は１：５である。
特定の実施形態において、第２の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は上記ビーズの上記腸溶性剤皮上に積層される。より詳細には、上記機能性剤皮は、流動床中で、上記腸溶性剤皮上に機能性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、上記腸溶性剤皮上に積層される。
特定の実施形態において、第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は上記ビーズの第１の層上に積層される。より詳細には、上記機能性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に機能性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、第１の層上に積層される。
本明細書では、「機能性剤皮」とは、活性物質（すなわち、フマル酸ジメチル）の徐放を与える剤皮をいう。本明細書では、「徐放」とは、本発明の医薬組成物から活性物質であるフマル酸ジメチルが、即時放出製剤と比較して、長期にわたる形態で放出されることを意味する。用語「長期にわたる」とは、活性物質が、現在市販されているテクフィデラ（登録商標）（フマル酸ジメチル）の製剤よりも長い期間、例えば、現在市販されているテクフィデラ（登録商標）の製剤の期間よりも、少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍または少なくとも５倍長い期間放出されることを意味する。
特定の実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は、１種または複数種の水溶性ポリマーと１種または複数種の水に不溶性のポリマーとの混合物を含む。特定の実施形態において、上記機能性剤皮は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス（ＳｏｌｕＰｌｕｓ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む。
一実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む。より詳細には、上記機能性剤皮はＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む。一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の重量比は、９０：１０と１０：９０との間、８０：２０と２０：８０との間、８０：２０と５０：５０との間、７５：２５と６０：４０との間または７０：３０と５５：４５との間である。より詳細には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は７０：３０である。あるいは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６５：３５である。別の詳細な実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６０：４０である。
別の実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、本発明の機能性剤皮は、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比は、９５：５と５：９５との間、９０：１０と５０：５０との間、９０：１０と６０：４０との間、または８５：１５と７０：３０との間である。より詳細には、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は７５：２５である。あるいは、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は８０：２０である。
特定の実施形態において、第２または第３の実施形態に記載の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％、１〜２０％、４〜１２％、１〜１０％、１〜７％または１０〜１５％である。より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である。更に別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である。一層より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である。あるいは、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である。別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
第１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜６０％である。
第２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜４０％である。
第３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％または１０〜１５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜３０％である。
第４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第５の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第６の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第７の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第８の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第９の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第１０の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第１１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第１２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．０％〜５．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第１３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の１０〜６０％である。
第１４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜４０％である。
第１５の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％、４〜１２％、または１０〜１５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜３０％である。
第１６の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第１７の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第１８の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第１９の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第２０の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第２１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第２２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％で
あり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第２３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
第２４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
不活性な核と、
上記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、上記結合剤の重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である上記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
上記不活性な核の重量百分率は該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である。
より詳細には、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３または第２４の詳細な実施形態における医薬ビーズ組成物に関し、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６５：３５である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６５：３５である。
別のより詳細な実施形態において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３または第２４の詳細な実施形態における医薬ビーズ組成物に関し、上記不活性な核はスクロースまたはデンプンを含み、上記結合剤はＨＰＭＣであり、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６０：４０である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６０：４０である。
第４の実施形態において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
第５の実施形態において、第４の実施形態に記載の医薬組成物は、上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含むことができる。
第６の実施形態において、本発明は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮と、
上記機能性核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物を対象とする。
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記ＤＭＦ核は０．５〜２．０ｍｍの直径を有する球である。より詳細には、上記球は０．５〜１．５ｍｍの直径を有する。別の詳細な実施形態において、上記球は０．６〜２．０ｍｍの直径を有する。
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の４０％〜８０％である。上記核の重量とは、腸溶性剤皮などの外側の剤皮を除いた、該核中の各成分の総重量である。より詳細には、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である。一層より詳細には、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記核の総重量の６５％である。あるいは、フマル酸ジメチルの上記重量百分率は上記核の総重量の７５％である。
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記
核は結合剤を更に含む。例示的な結合剤としては、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α−ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記結合剤は微結晶セルロースまたはデンプンである。
上記結合剤は上記核の１〜５０重量％の量で存在することができる。より詳細には、上記結合剤は１５〜３５％の量で存在することができる。
特定の実施形態において、第４または第５の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は上記フマル酸ジメチル核上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、上記フマル酸ジメチル核上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、該核上に積層される。
特定の実施形態において、第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は上記機能性剤皮上に積層される。より詳細には、上記腸溶性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、該機能性剤皮上に積層される。
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。一層より詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は０．８：１〜１．２：１、（例えば１：１）である。一層より詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む
。
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮は１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
一実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、本発明の腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの重量比は１：１〜１：２０である。一層より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの上記重量比は１：５である。
特定の実施形態において、第４、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記核の総重量の１〜２０％または５〜１５％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記核の総重量の１０〜１５％（例えば、１０％、１１％、１２％、１３％または１５％）である。別のより詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記核の総重量の１１〜１３％である。一層より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記核の総重量の１２％である。
特定の実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は、１種または複数種の水溶性ポリマーと１種または複数種の水に不溶性のポリマーとの混合物を含む。特定の実施形態において、上記機能性剤皮は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む。
一実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む。より詳細には、上記機能性剤皮はＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃ
Ｐの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む。一実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の重量比は、９０：１０と１０：９０との間、８０：２０と２０：８０との間、８０：２０と５０：５０との間、７５：２５と６０：４０との間または７０：３０と５５：４５との間である。より詳細には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は７０：３０である。あるいは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６５：３５である。別の選択肢において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）（例えば、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０）の上記重量比は６０：４０である。
別の実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮は、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む。オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比は、９５：５と５：９５との間、９０：１０と５０：５０との間、９０：１０と６０：４０との間、または８５：１５と７０：３０との間である。より詳細には、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は７５：２５である。あるいは、オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの上記重量比は８０：２０である。
特定の実施形態において、第５または第６の実施形態の医薬組成物に関し、上記機能性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％、１〜２０％、４〜１２％、１〜１０％、１〜７％または１０〜１５％である。より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である。別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である。更に別のより詳細な実施形態において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である。一層より詳細には、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である。あるいは、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である。別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である。更に別の選択肢において、上記機能性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
第２５の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第２６の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第２７の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第２８の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１．５％〜１２．５０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第２９の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と、
上記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．０％〜５．０％である上記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第３０の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の２．０％〜３．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第３１の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．５％〜５．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第３２の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の５．０％〜６．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第３３の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
第３４の詳細な実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、
フマル酸ジメチルを含む核と、
上記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の４．０％〜５．０％である上記機能性剤皮と、
上記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が上記核の総重量の１１％〜１３％である上記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率は上記核の総重量の６０％〜８０％である。
より詳細には、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３または第３４の詳細な実施形態における医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６５：３５である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６５：３５である。
別のより詳細な実施形態において、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３または第３４の詳細な実施形態における医薬組成物に関し、上記腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は１：１であり、上記機能性剤皮はエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比は６０：４０である。より詳細には、上記腸溶性剤皮はクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する上記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比は５：１であり、上記機能性剤皮は、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比は６０：４０である。
特定の実施形態において、第２の実施形態、第５の実施形態または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第２５、第２６、第２７、第２８もしくは第２９の詳細な実施形態に記載の医薬組成物は、上記機能性剤皮を取り囲む第２の腸溶性剤皮を更に含むことができる。上述のいずれかの腸溶性剤皮を第２の腸溶性剤皮として用いることができる。
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮は上記機能性剤皮上に積層される。より詳細には、第２の腸溶性剤皮は、流動床中で、上記機能性剤皮上に腸溶性剤皮材を含有する溶液を噴霧することによって、該機能性剤皮上に積層される。
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮は、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む。より詳細には、第２の腸溶性剤皮はメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む。一層より詳細には、上記共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比は０．８：１〜１．２：１、（例えば１：１）である。一層より詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００（ポリ（メタクリル酸−共−メタクリル酸メチル）１：１）を含む。
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮は１種または複数種の可塑剤を更に含む。例示的な可塑剤としては、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥが挙げられるが、これらに限定されない。より詳細な実施形態において、上記可塑剤はクエン酸トリエチルである。
一実施形態において、本発明の第２の腸溶性剤皮はオイドラギット（登録商標）Ｌ１００及びクエン酸トリエチルを含む。より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの重量比は１：１〜１：２０である。一層より詳細には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００に対する上記クエン酸トリエチルの上記重量比は１：５である。
特定の実施形態において、第２の腸溶性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％または５〜１５％である。より詳細には、上記腸溶性剤皮の重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％（例えば、１０％、１１％
、１２％、１３％または１５％）である。別のより詳細な実施形態において、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である。一層より詳細には、上記腸溶性剤皮の上記重量百分率は上記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である。
本発明の医薬ビーズ組成物は、溶解試験に供された場合に、活性物質であるフマル酸ジメチルの徐放を与える。上記溶解試験は、米国薬局方（ＵＳＰ）−ＮＦによって公表された標準手順に従って実施することができる。
一実施形態において、本発明の錠剤を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いる上記試験（試験１）に供することによって、上記錠剤の溶解プロファイルが測定される。あるいは、本発明の錠剤を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いる上記試験（試験２）に供することによって、上記溶解プロファイルが測定される。更に別の選択肢において、本発明の錠剤を、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、パンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いるイン・ビトロ溶解試験（試験３）に供することによって、上記溶解プロファイルが測定される。ＵＳＰ ＳＩＦ及びＳＧＦ溶液は、ＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。
特定の実施形態において、本発明の医薬ビーズ組成物は、溶解試験１に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０〜７０重量％が放出され、
上記試験の最初の７時間以内に、上記錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する。
特定の実施形態において、本発明の錠剤組成物は、溶解試験１に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の９０〜１００重量％が放出される
を有する。
特定の実施形態において、本発明のビーズ組成物は、溶解試験２に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０〜７０重量％が放出され、
上記試験の最初の９時間以内に、上記錠剤中の活性物質の５０〜１００重量％が放出される
を有する。
特定の実施形態において、本発明のビーズ組成物は、溶解試験２に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
上記試験の最初の２時間以内に、上記錠剤中の活性物質の１０重量％未満が放出され、
上記試験の最初の４時間以内に、上記錠剤中の活性物質の７０〜９０重量％が放出され、
上記試験の最初の９時間以内に、上記錠剤中の活性物質の９０〜１００重量％が放出される
を有する。
特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載のイン・ビボでの薬物動態の検討において、当該組成物から、３〜１０時間以内に、好ましくは４〜８時間以内に、より好ましくは４〜６時間以内に、８０％のフマル酸ジメチルを放出する。特に、２４０ｍｇのＤＭＦを含有する本発明の医薬組成物をイヌに投与した。
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物中のフマル酸ジメチルの量は、９０ｍｇ〜９６０ｍｇ、より詳細には１２０ｍｇ〜４８０ｍｇである。一実施形態において、本明細書に記載の単一カプセル中のフマル酸ジメチルの量は２４０ｍｇである。あるいは、本明細書に記載の単一カプセル中のフマル酸ジメチルの量は４８０ｍｇである。
本発明はまた、多発性硬化症（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、一次進行型ＭＳ、進行再発型ＭＳ）を有する対象の治療方法であって、有効量の、本明細書に記載の医薬組成物を上記対象に投与することを含む、上記方法も提供する。一実施形態において、本発明の方法は、再発寛解型ＭＳの治療のためのものである。
本明細書では、用語「治療すること」または「治療」とは、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得ることをいう。上記効果は、以下の結果：すなわち、当該疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的にまたは完全に低減すること、当該障害に関連する臨床症状もしくは指標を寛解させるまたは改善すること、あるいは当該疾患、障害または症候群の進行の可能性を遅延させる、抑制するまたは低下させることの１または複数を、部分的または十分に達成することを含む治療であってよい。
本明細書中では、用語「対象」及び用語「患者」は同義で用いることができ、これらの用語は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）をいう。一般的には、上記対象は治療を必要とするヒトである。
患者を治療するために投与される、本明細書に記載の医薬組成物の有効量または治療投薬量は、当該患者の体重及び年齢、投与経路、治療を受ける疾患の根本原因、及び治療を受ける疾患の重篤度を含む、但しこれらに限定されない、多数の因子に依存する。一実施形態において、上記有効投薬量は、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってよい。一実施形態において、対象に投与されるＤＭＦの有効量は、例えば経口投与で、１日当たり０．１ｇ〜１ｇ、例えば１日当たり２００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１日当たり２４０ｍｇ〜７２０ｍｇ、または１日当たり４８０ｍｇ〜７２０ｍｇ、または１日当たり４８０ｍｇ、または１日当たり７２０ｍｇ）であってよい。
上記日用量は、６０ｍｇ〜８００ｍｇ、６０ｍｇ〜７２０ｍｇ、６０ｍｇ〜５００ｍｇ、６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、６０ｍｇ〜４２０ｍｇ、６０ｍｇ〜３６０ｍｇ、６０ｍｇ〜２４０ｍｇ、６０ｍｇ〜２２０ｍｇ、６０ｍｇ〜２００ｍｇ、６０ｍｇ〜１８０ｍｇ、６０ｍｇ〜１６０ｍｇ、６０ｍｇ〜１４０ｍｇ、６０ｍｇ〜１２０ｍｇ、６０ｍｇ〜１００ｍｇ、６０ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１００ｍｇ〜４８０ｍｇ、１２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、１８０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２００ｍｇ〜４８０ｍｇ、２２０ｍｇ〜４８０ｍｇ、２４０ｍｇ〜４８０ｍｇ、３００ｍｇ〜４８０ｍｇ、３６０ｍｇ〜４８０ｍｇ、４００ｍｇ〜４８０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、４８０ｍｇ〜５００ｍｇ、８０〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、１２０〜１８０ｍｇ、または１４０ｍｇ〜１６０ｍｇの合計量であってよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、上記日投薬量は２４０ｍｇである。あるいは、上記日投薬量は４８０ｍｇである。
上記ＤＭＦの日用量（複数可）は、１回の投与で、または２、３、４もしくは６回の等量の別個の投与で投与されてもよい。一実施形態において、上記有効日用量は１日当たり４８０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の投与で投与される。別の実施形態において、上記有効日用量は１日当たり２４０ｍｇであり、それを必要とする対象に１回の投与で投与される。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、それを必要とする対象が食物を接種する少なくとも１時間前または後に投与される。当該の対象に副作用（例えば、潮紅または胃腸の不快感）が生じる場合、該対象は、本医薬組成物を投与する少し（例えば、３０分〜１時間）前に食物を摂取してもよい。
一実施形態において、本発明の医薬組成物の投与を受ける対象は、本医薬組成物を服用する前（例えば、１０分〜１時間前、例えば３０分前）に、１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用してもよい。一実施形態において、本医薬組成物の投与を受ける対象は、副作用（例えば、潮紅）を制御するために、１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン）を服用する。別の実施形態において、上記１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ＭＫ−０５２４、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。上記１種または複数種の非ステロイド系抗炎症薬は、上記の剤形を服用する前に、５０ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与を受けることができる。一実施形態において、対象は、上記の各剤形を服用する前に３２５ｍｇのアスピリンを服用する。
一実施形態において、上記治療を必要とする対象は、第１の投与期間に、第１の用量の本明細書に記載の医薬組成物の投与を受け、第２の投与期間に、第２の用量の本明細書に記載の医薬組成物の投与を受ける。一実施形態において、第１の用量は第２の用量よりも少ない（例えば、第１の用量は第２の用量の半分である）。一実施形態において、第１の投与期間は少なくとも１週間（例えば、１〜４週間）である。一実施形態において、本医薬組成物の第１の用量は２４０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は第１の投与期間に毎日１回対象に投与される。一実施形態において、本医薬組成物の第２の用量は４８０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は第２の投与期間に毎日１回対象に投与される。一実施形態において、当該の対象が、第２の投与期間の用量の投与を受けた後に、予想されるレベルを超える副作用（例えば、潮紅または胃腸障害）が生じる場合、該対象は、当該の副作用を低減させるために十分な期間（例えば、１〜４週間またはそれ以上）、より低い用量（例えば、第１の投与期間の用量）を用い、その後第２の投与期間の用量に戻すことができる。
一実施形態において、本医薬組成物の第１の用量は２４０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は少なくとも１週間、毎日１回対象に投与され、本医薬組成物の第２の用量は４８０ｍｇのＤＭＦを含み、本医薬組成物は少なくとも２週間、毎日１回対象に投与される。
一実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ少なくとも４８
週間の第２の投与期間に第２の用量の投与を受ける。別の実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ少なくとも２年間の第２の投与期間に第２の用量の投与を受ける。別の実施形態において、上記対象は１週間第１の用量の投与を受け、且つ当該対象が治療を必要としなくなるまで第２の用量の投与を受ける。
特定の実施形態において、本明細書に記載の多発性硬化症を有する対象の治療方法は、当該対象に第２の治療薬を投与することを更に含む。
一実施形態において、第２の治療薬は疾患修飾薬である。一実施形態において第２の治療薬はフマル酸ジメチルの副作用を軽減する。例えば、第２の治療薬は、紅潮（例えば、アスピリン）または胃腸障害（例えば、ロペラミド）を低減し得る治療薬であってよい。
別の実施形態において、第２の治療薬はＮｒｆ−２モジュレータである。
更に別の実施形態において、第２の治療薬は、例えば、インターフェロンβ−１ａ（アボネックス（登録商標）、レビフ（登録商標））、グラチラマー（コパキソン（登録商標））、モダフィニル、アザチオプリン、プレジゾロン（ｐｒｅｄｉｓｏｌｏｎｅ）、ミコフェノラート、モフェチル、ミトキサントロン、ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、スフィンゴシン−１リン酸モジュレータ、例えば、フィンゴリモド（ギレンヤ（登録商標））、ならびにテリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、ピロキシカム、及びフェニドンなどのＭＳ治療に有用な他の薬物であってよい。
本発明の医薬ＤＭＦ組成物及び第２の治療薬は、（別個の組成物として、もしくは単一の剤形で一緒に）同時に投与されてもよく、または、重複するもしくは重複しない間隔で連続的に投与されてもよい。上記逐次投与において、上記ＤＭＦ組成物及び第２の治療薬は任意の順序で投与することができる。いくつかの実施形態において、重複する間隔の長さは、２、４、６、１２、２４、４８週間以上またはそれを越える。
本明細書に記載の発明をより十分に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明することのみを目的とし、如何なる形態であっても本発明を限定するものと解釈されるべきでものはないことを理解する必要がある。
実施例１ 本発明の医薬組成物の調製方法
以下の被覆プロセスは、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを有する流動床造粒機を用いて行う。最初に、流動床中で製剤用球形粒（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅｓ）上にＤＭＦを含有する溶液（表１）を噴霧することにより、医薬品原薬（ＡＰＩ）ＤＭＦを製剤用球形粒の表面上に積層した。
Figure 2021088586
次いで、酸に対する保護のために、上記ＡＰＩ積層球形粒に腸溶性剤皮を被覆した。
Figure 2021088586
次いで、上記腸溶性剤皮を被覆した球形粒に徐放性機能剤皮（表３、４、５及び６）を塗工した。
Figure 2021088586
Figure 2021088586
Figure 2021088586
Figure 2021088586
詳細には、製剤Ｄは、表１に記載のＤＭＦ溶液及び表２に記載の腸溶性剤皮溶液を用いて、上述の一般的な手順に従って調製する。製剤Ｄは機能性剤皮を有さない。製剤Ｅ及びＦは製剤Ｄに対する手順に従って調製し、更に表３に記載の機能性剤皮溶液で被覆する。製剤Ｅにおける機能性剤皮の重量百分率は製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の２．５％
である。製剤Ｆにおける機能性剤皮の重量百分率は製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の５．０％である。製剤Ｄ、Ｅ及びＦは１〜１．２ｍｍの直径を有するビーズである。
製剤Ａは、表１に記載のＤＭＦ溶液、表２に記載の腸溶性剤皮溶液及び以下の表３ａに記載の機能性剤皮溶液を用いて、上述の一般的手順に従って調製する。
Figure 2021088586
製剤Ａ中のＤＭＦの重量百分率は上記製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の７４％である。製剤Ａ中の腸溶性剤皮の重量百分率は上記製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の１２％である。製剤Ａ中の機能性剤皮の重量百分率は上記製剤用球形粒とＤＭＦ層との総重量の４．５％である。
実施例２ イン・ビトロ溶出プロファイル
ＵＳＰ装置ＩＩ及びＩＶを用い、ＵＳＰ−ＮＦによって公表された標準的な手順である以下に記載の方法に従って、本医薬組成物のイン・ビトロでの溶解プロファイルを測定した。
［試験１］ 本発明の医薬組成物を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル装置）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いた上記試験に供した。
［試験２］ 本発明の医薬組成物を、イン・ビトロ溶解試験であって、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液（ＳＧＦ）を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いた上記試験に供した。
［試験３］ 本発明の医薬組成物を、ＵＳＰ装置ＩＶ（流通式セル）中で、溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液（ＳＩＦ）を用いたイン・ビトロ溶解試験に供した。
ＵＳＰ ＳＩＦ溶液はＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。１Ｌスケールの場合、上記ＳＩＦ溶液は、６．８ｇの一塩基性リン酸カリウムを２５０ｍＬの水に溶解し、これを混合することによって調製することができる。７７ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウム及び５００ｍＬの水を順次加える。得られた溶液のｐＨを０．２Ｎ水酸化ナトリウムまたは０．２Ｎ塩酸のいずれかを用いて６．８±０．１のｐＨに調整し、続いて水で希釈して１０００ｍＬとする。ＵＳＰ ＳＧＦ溶液はＵＳＰ３５−ＮＦ３０に記載される手順に従って調製することができる。１Ｌスケールの場合、上記ＳＧＦ溶液は、２．０ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を７．０ｍＬの塩酸（ＨＣｌ）及び１０００ｍＬとするために十分な水に溶解することにより調製することができる。
機能性剤皮をもつ及びもたない種々のビーズ製剤の溶解プロファイルを測定した。製剤Ｄ、Ｅ及びＦの溶解プロファイルを図１（試験１を使用）、図２（試験２を使用）及び図３（試験３を使用）に示す。製剤Ａの溶解プロファイルを図１２（試験２を使用）及び図１３（試験１を使用）に示す。
更に、ＥＣ／ＨＰＣ機能性剤皮を有するビーズ製剤の溶解プロファイルを図４（試験２を使用）及び図５（試験３を使用）に示す。機能性剤皮をもつ全ての製剤は、イン・ビトロでの徐放性溶解プロファイルを示す一方で、いずれの機能性剤皮ももたない製剤は、機能性剤皮をもつ製剤よりも有意に速くＤＭＦを放出する。
機能性剤皮として種々の量のオイドラギットＲＳ／ＲＬを有するビーズ製剤もまた、図６（試験２を使用）及び図７（試験２を使用）に示すように、徐放性溶解プロファイルを示す。
実施例３ イン・ビボ薬物動態プロファイル
イヌにおける薬物動態（ＰＫ）の検討に対して、異なる放出プロファイルを有する製剤Ｄ、Ｅ及びＦを選択した。
雄のイヌを、各群４頭で、６の試験群及び１の対照群に分けた。対照群のイヌには現在認可されているテクフィデラ（登録商標）製剤を投与した。試験群のイヌには製剤Ｄ、ＥもしくはＦまたは他のＤＭＦ製剤を投与した。イヌを投与の１時間後まで終夜絶食させた。サイズ０のカプセル中の２４０ｍｇのＤＭＦをイヌに経口投与し、続いて約１０ｍＬの水を与えた。必要に応じて、約１０ｍＬの水で再度流し込んで、確実にカプセルの送達を行ってもよい。
１０回の採血時点、すなわち、投与前ならびに０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、１６及び２４時間後に、各イヌから約１ｍＬの血液を採取した。血液は頸静脈からヘパリンナトリウム抗凝血剤の入った管に採取した。採血の前に、２５０ｍｇ／ｍＬのフッ化ナトリウム水溶液４０μＬを各採血管に添加した。このＮａＦ溶液は検討の前日に調製し、使用と使用との間は冷蔵保存し、それぞれの使用の前に周囲温度に平衡化し、ボルテックス混合することができる。頸静脈に代わる採血部位として頭部静脈を用いることもできる。
プロトコルで指定した各時点で、１ｍＬの血液を冷却したヘパリンナトリウム／フッ化ナトリウムの入った管中に採取し、すぐに、管を５〜７回静かに転倒させることによってこの血液を混合して、均一な混合を確保した。この血液試料の溶血を防止するために、激しい振とうは避けること。この血液試料を氷またはクライオラック中に入れること。採取から３０分間以内に、試料を４℃で１５分間、１５００×ｇで遠心分離すること。血漿を１．８または２ｍＬのクライオバイアルに等量に分取し、ドライアイス上に保持し、その後約−７０℃で保存した。
その後血漿を分析した。血漿中のＭＭＦを、内部標準として１３Ｃ−ＭＭＦを用いて、１０ｎｇ／ｍｌ〜５０００ｎｇ／ｍｌの範囲で較正したＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。血漿は、必要に応じて１：１０の希釈率で希釈してもよい。
図８及び以下の表７に示すとおり、３種の製剤全てが非常に類似したＡＵＣを有する。製剤Ｆの血漿プロファイルは製剤Ｅ及び製剤Ｄよりも遅い時間に及んでいる。このことは、製剤Ｆの放出時間＞製剤Ｅの放出時間＞製剤Ｄの放出時間との事実と一致する。
Figure 2021088586
実施例４ 押出球形化によるビーズ製剤の調製方法
代替法として、上記ビーズ製剤は押出球形化を用いて調製することができる。ＤＭＦをまず賦形剤及び溶媒と混合して湿った塊にする。次いで、この湿った塊を押出機に通して円筒形のペレットを形成する。ペレットの直径は、装置の設定に応じて０．６ｍｍ〜２ｍｍの範囲である。次いで、この押出ペレットを、回転円盤を有する球形化装置内で球形化することとなる。この球の直径は当初の円筒形のペレットの大きさに応じて０．６〜２ｍｍの範囲とすることができる。以下の表８及び９に例示的な製剤を列挙する。
Figure 2021088586
Figure 2021088586
次いで、上記ＤＭＦ球を上述の腸溶性剤皮及び機能性剤皮で被覆する。
実施例５ 流動床球形化によるビーズ製剤の調製方法
本発明のビーズ製剤はまた、Ｇｌａｔｔ社のＣＰＳユニットを利用し、フマル酸ジメチル及び賦形剤（ＭＣＣ及び崩壊剤）を溶媒（水、エテノールまたはＡＰＩ）と共に５００ｕｍ〜１．５ｍｍの範囲の大きさをもつ球に球形化して調製することもできる。
実施例５ 流動床球形化によるビーズ製剤の調製方法
本発明のビーズ製剤はまた、Ｇｌａｔｔ社のＣＰＳユニットを利用し、フマル酸ジメチル及び賦形剤（ＭＣＣ及び崩壊剤）を溶媒（水、エテノールまたはＡＰＩ）と共に５００ｕｍ〜１．５ｍｍの範囲の大きさをもつ球に球形化して調製することもできる。
発明の態様
［１］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
［２］前記不活性な核が、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースからなる群より選択される１種または複数種の不活性物質を含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］前記不活性な核がラクトースを含む、［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記不活性な核がスクロースを含む、［２］に記載の医薬組成物。
［５］前記不活性な核がデンプンを含む、［２］に記載の医薬組成物。
［６］前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％である、［１］〜［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜４０％である、［６］に記載の医薬組成物。
［８］前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜３０％である、［６］に記載の医薬組成物。
［９］前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜２４％である、［６］に記載の医薬組成物。
［１０］前記不活性な核が２００〜８５０μｍの直径を有する球である、［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］前記球が２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］前記球が３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する、［１０］に記載の医薬組成物。
［１３］フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％である、［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％である、［１３］に記載の医薬組成物。
［１６］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が６８％〜７２％である、［１３］に記載の医薬組成物。
［１７］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が７２〜７６％である、［１３］に記載の医薬組成物。
［１８］第１の層が結合剤を更に含む、［１］〜［１７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９］前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２５％である、［１８］〜［２０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２０％である、［２１］に記載の医薬組成物。
［２３］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１５％である、［２１］に記載の医薬組成物。
［２４］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１０％である、［２１］に記載の医薬組成物。
［２５］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７％である、［２１］に記載の医薬組成物。
［２６］前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、［１］〜［２５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２７］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、［２６］に記載の医薬組成物。
［２８］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、［２７］に記載の医薬組成物。
［２９］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、［２８］に記載の医薬組成物。
［３０］前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、［１］〜［２９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３１］前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、［３０］に記載の医薬組成物。
［３２］前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、［３１］に記載の医薬組成物。
［３３］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、［３２］に記載の医薬組成物。
［３４］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：５である、［３３］に記載の医薬組成物。
［３５］前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、［１］〜［３４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３６］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、［３５］に記載の医薬組成物。
［３７］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、［３５］に記載の医薬組成物。
［３８］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、［３５］に記載の医薬組成物。
［３９］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、［３５］に記載の医薬組成物。
［４０］前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含む、［１］〜［３９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４１］前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、［４０］に記載の医薬組成物。
［４２］前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、［４０］に記載の医薬組成物。
［４３］前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、［４０］に記載の医薬組成物。
［４４］前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、［４３］に記載の医薬組成物。
［４５］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、［４３］または［４４］に記載の医薬組成物。
［４６］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４７］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４８］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４９］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、［４５］に記載の医薬組成物。
［５０］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、［４５］に記載の医薬組成物。
［５１］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、［４５］に記載の医薬組成物。
［５２］前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、［４０］に記載の医薬組成物。
［５３］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、［５２］に記載の医薬組成物。
［５４］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、［５２］に記載の医薬組成物。
［５５］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、［５２］に記載の医薬組成物。
［５６］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８５：１５と７０：３０との間である、［５２］に記載の医薬組成物。
［５７］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、［５２］に記載の医薬組成物。
［５８］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、［５２］に記載の医薬組成物。
［５９］前記機能性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である、［４０］〜［５８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６０］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［６１］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４〜１２％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［６２］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［６３］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［６４］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［６５］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である、［５９に記載の医薬組成物。
［６６］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である、［５９に記載の医薬組成物。
［６７］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［６８］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［６９］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［７０］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［７１］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である、［５９に記載の医薬組成物。
［７２］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である、［５９に記載の医薬組成物。
［７３］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、［５９］に記載の医薬組成物。
［７４］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［７５］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［７４に記載の医薬組成物。
［７６］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［７５］に記載の医薬組成物。
［７７］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［７４］に記載の医薬組成物。
［７８］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［７７］に記載の医薬組成物。
［７９］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［８０］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［７９］に記載の医薬組成物。
［８１］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［８０］に記載の医薬組成物。
［８２］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［７９］に記載の医薬組成物。
［８３］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［８２］に記載の医薬組成物。
［８４］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［８５］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［８４］に記載の医薬組成物。
［８６］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［８５］に記載の医薬組成物。
［８７］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［８４］に記載の医薬組成物。
［８８］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［８７］に記載の医薬組成物。
［８９］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［９０］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［８９］に記載の医薬組成物。
［９１］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［９０］に記載の医薬組成物。
［９２］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［８９］に記載の医薬組成物。
［９３］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［９２］に記載の医薬組成物。
［９４］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０％〜５．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［９５］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［９４］に記載の医薬組成物。
［９６］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［９５］に記載の医薬組成物。
［９７］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［９６］に記載の医薬組成物。
［９８］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［９７］に記載の医薬組成物。
［９９］フマル酸ジメチルを含む核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
［１００］フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の４０％〜８０％である、［９９］に記載の医薬組成物。
［１０１］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である、［１００］に記載の医薬組成物。
［１０２］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６５％である、［１０１］に記載の医薬組成物。
［１０３］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の７５％である、［１０１］に記載の医薬組成物。
［１０４］前記核が結合剤を更に含む、［９９］〜［１０３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０５］前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、［１０４］に記載の医薬組成物。
［１０６］前記結合剤が微結晶セルロースまたはデンプンである、［１０５］に記載の医薬組成物。
［１０７］前記結合剤の重量百分率が前記核の重量の１〜５０％である、［１０５］または［１０６］に記載の医薬組成物。
［１０８］前記結合剤の前記重量百分率が前記核の重量の１５〜３５％である、［１０５］または［１０６］に記載の医薬組成物。
［１０９］前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、［９９］〜［１０８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１０］前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、［１０９］に記載の医薬組成物。
［１１１］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、［１１０］に記載の医薬組成物。
［１１２］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、［１１０］に記載の医薬組成物。
［１１３］前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、［９９］〜［１１２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１４］前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、［１１３］に記載の医薬組成物。
［１１５］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、［１１４］に記載の医薬組成物。
［１１６］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、［１１４］に記載の医薬組成物。
［１１７］前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、［９９］〜［１１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１８］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５〜１５％である、［１１７］に記載の医薬組成物。
［１１９］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、［１１７］に記載の医薬組成物。
［１２０］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１〜１３％である、［１１７］に記載の医薬組成物。
［１２１］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、［１１７］に記載の医薬組成物。
［１２２］前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含む、［９９］〜［１２１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２３］前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、［１２２］に記載の医薬組成物。
［１２４］前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、［１２２］に記載の医薬組成物。
［１２５］前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、［１２２］に記載の医薬組成物。
［１２６］前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、［１２５］に記載の医薬組成物。
［１２７］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、［１２５］または［１２６］に記載の医薬組成物。
［１２８］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、［１２７］に記載の医薬組成物。
［１２９］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、［１２７］に記載の医薬組成物。
［１３０］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、［１２７］に記載の医薬組成物。
［１３１］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、［１２７］に記載の医薬組成物。
［１３２］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、［１２７］に記載の医薬組成物。
［１３３］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、［１２７］に記載の医薬組成物。
［１３４］前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、［１２２］に記載の医薬組成物。
［１３５］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、［１３４］に記載の医薬組成物。
［１３６］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、［１３４］に記載の医薬組成物。
［１３７］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、［１３４］に記載の医薬組成物。
［１３８］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が８５：１５と７０：３０との間である、［１３４］に記載の医薬組成物。
［１３９］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、［１３４］に記載の医薬組成物。
［１４０］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、［１３４］に記載の医薬組成物。
［１４１］前記機能性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜３０％である、［１３４］〜［１４０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４２］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１４３］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４〜１２％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１４４］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜１０％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１４５］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１４６］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．０〜３．０％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１４７］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．５％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１４８］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５〜５．５％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１４９］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１５０］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０〜６．０％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１５１］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．５％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１５２］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１．５〜１２．５％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１５３］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１５４］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．０〜５．０％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１５５］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５％である、［１４１］に記載の医薬組成物。
［１５６］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［１５７］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［１５６］に記載の医薬組成物。
［１５８］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［１５７］に記載の医薬組成物。
［１５９］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［１５６］に記載の医薬組成物。
［１６０］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［１５９］に記載の医薬組成物。
［１６１］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［１６２］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［１６１］に記載の医薬組成物。
［１６３］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［１６２］に記載の医薬組成物。
［１６４］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［１６１］に記載の医薬組成物。
［１６５］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［１６４］に記載の医薬組成物。
［１６６］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［１６７］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［１６６］に記載の医薬組成物。
［１６８］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［１６７］に記載の医薬組成物。
［１６９］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［１６６］に記載の医薬組成物。
［１７０］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［１６９］に記載の医薬組成物。
［１７１］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［１７２］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７３］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［１７２］に記載の医薬組成物。
［１７４］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［１７１］に記載の医薬組成物。
［１７５］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［１７４］に記載の医薬組成物。
［１７６］前記核の直径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、［９９］〜［１７５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７７］前記直径が０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、［１７６］に記載の医薬組成物。
［１７８］前記直径が０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である、［１７６］に記載の医薬組成物。
［１７９］前記機能性剤皮を取り囲む第２の腸溶性剤皮を更に含む、［４０］〜［９８］及び［１２２］〜［１７８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８０］第２の腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、［１７９］に記載の医薬組成物。
［１８１］第２の腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、［１７９］に記載の医薬組成物。
［１８２］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、［１８１］に記載の医薬組成物。
［１８３］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、［１８２］に記載の医薬組成物。
［１８４］第２の腸溶性剤皮が可塑剤を含む、［１７９］〜［１８３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８５］前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、［１８４］に記載の医薬組成物。
［１８６］前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、［１８５］に記載の医薬組成物。
［１８７］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、［１８６］に記載の医薬組成物。
［１８８］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、［１８７］に記載の医薬組成物。
［１８９］第２の腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、［１７９］〜［１８８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１９０］第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、［１８９］に記載の医薬組成物。
［１９１］第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、［１８９］に記載の医薬組成物。
［１９２］第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、［１８９］に記載の医薬組成物。
［１９３］第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、［１８９］に記載の医薬組成物。
［１９４］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
［１９５］前記不活性な核が、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースからなる群より選択される１種または複数種の不活性物質を含む、［１９４］に記載の医薬組成物。
［１９６］前記不活性な核がラクトースを含む、［１９５］に記載の医薬組成物。
［１９７］前記不活性な核がスクロースを含む、［１９５］に記載の医薬組成物。
［１９８］前記不活性な核がデンプンを含む、［１９５］に記載の医薬組成物。
［１９９］前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％である、［１９４］〜［１９８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２００］前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜４０％である、［１９９］に記載の医薬組成物。
［２０１］前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜３０％である、［１９９］に記載の医薬組成物。
［２０２］前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜２４％である、［１９９］に記載の医薬組成物。
［２０３］前記不活性な核が２００〜８５０μｍの直径を有する球である、［１９４］〜［２０２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０４］前記球が２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、［２０３］に記載の医薬組成物。
［２０５］前記球が３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する、［２０３］に記載の医薬組成物。
［２０６］フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％である、［１９４］〜［２０５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０７］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％である、［２０６］に記載の医薬組成物。
［２０８］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％である、［２０６］に記載の医薬組成物。
［２０９］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が６８％〜７２％である、［２０６］に記載の医薬組成物。
［２１０］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が７２％〜７６％である、［２０６］に記載の医薬組成物。
［２１１］第１の層が結合剤を更に含む、［１９４］〜［２１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１２］前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、［２１１］に記載の医薬組成物。
［２１３］前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、［２１１］に記載の医薬組成物。
［２１４］前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２５％である、［２１１］〜［２１３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２１５］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２０％である、［２１４］に記載の医薬組成物。
［２１６］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１５％である、［２１４］に記載の医薬組成物。
［２１７］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１０％である、［２１４］に記載の医薬組成物。
［２１８］前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７％である、［２１４］に記載の医薬組成物。
［２１９］前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、［１９４］〜［２１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２０］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、［２１９］に記載の医薬組成物。
［２２１］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、［２２０］に記載の医薬組成物。
［２２２］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、［２２１］に記載の医薬組成物。
［２２３］前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、［１９４〜２２２のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２４］前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、［２２３］に記載の医薬組成物。
［２２５］前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、［２２４］に記載の医薬組成物。
［２２６］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、［２２５］に記載の医薬組成物。
［２２７］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、［２２６］に記載の医薬組成物。
［２２８］前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、［１９４］〜［２２７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２２９］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、［２２８］に記載の医薬組成物。
［２３０］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、［２２９］に記載の医薬組成物。
［２３１］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、［２２９］に記載の医薬組成物。
［２３２］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、［２３１］に記載の医薬組成物。
［２３３］前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、［１９４］〜［２３２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２３４］前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、［１９４］〜［２３２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２３５］前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、［１９４］〜［２３２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２３６］前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、［２３５］に記載の医薬組成物。
［２３７］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、［２３５］または［２３６］に記載の医薬組成物。
［２３８］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、［２３７］に記載の医薬組成物。
［２３９］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、［２３７］に記載の医薬組成物。
［２４０］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、［２３９］に記載の医薬組成物。
［２４１］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、［２３９］に記載の医薬組成物。
［２４２］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、［２３９］に記載の医薬組成物。
［２４３］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、［２３９］に記載の医薬組成物。
［２４４］前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、［１９４］〜［２３２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２４５］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、［２４４］に記載の医薬組成物。
［２４６］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、［２４４］に記載の医薬組成物。
［２４７］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、［２４４］に記載の医薬組成物。
［２４８］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８５：１５と７０：３０との間である、［２４４］に記載の医薬組成物。
［２４９］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、［２４４］に記載の医薬組成物。
［２５０］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、［２４４］に記載の医薬組成物。
［２５１］前記機能性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である、［１９４］〜［２５０］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２５２］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２５３］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４〜１２％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２５４］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２５５］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２５６］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２５７］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２５８］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２５９］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２６０］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２６１］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２６２］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２６３］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２６４］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２６５］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、［２５１］に記載の医薬組成物。
［２６６］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［２６７］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［２６６］に記載の医薬組成物。
［２６８］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［２６７］に記載の医薬組成物。
［２６９］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［２６６］に記載の医薬組成物。
［２７０］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［２６９］に記載の医薬組成物。
［２７１］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［２７２］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［２７１］に記載の医薬組成物。
［２７３］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［２７２］に記載の医薬組成物。
［２７４］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［２７５］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［２７４］に記載の医薬組成物。
［２７６］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［２７５］に記載の医薬組成物。
［２７７］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［２７４］に記載の医薬組成物。
［２７８］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［２７７］に記載の医薬組成物。
［２７９］不活性な核と、
前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［２８０］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［２７９］に記載の医薬組成物。
［２８１］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［２８０］に記載の医薬組成物。
［２８２］前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［２７９］に記載の医薬組成物。
［２８３］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［２８２］に記載の医薬組成物。
［２８４］フマル酸ジメチルを含む核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
［２８５］フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の４０％〜８０％である、［２８４］に記載の医薬組成物。
［２８６］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である、［２８５］に記載の医薬組成物。
［２８７］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６５％である、［２８５］に記載の医薬組成物。
［２８８］フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の７５％である、［２８５］に記載の医薬組成物。
［２８９］前記核が結合剤を更に含む、［２８４］〜［２８８］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９０］前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、［２８９］に記載の医薬組成物。
［２９１］前記結合剤が微結晶セルロースまたはデンプンである、［２９０］に記載の医薬組成物。
［２９２］前記結合剤の重量百分率が前記核の重量の１〜５０％である、［２８９］〜［２９１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９３］前記結合剤の前記重量百分率が前記核の重量の１５〜３５％である、［２９２］に記載の医薬組成物。
［２９４］前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、［２８４］〜［２９３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９５］前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、［２９４］に記載の医薬組成物。
［２９６］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、［２９５］に記載の医薬組成物。
［２９７］前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、［２９６］に記載の医薬組成物。
［２９８］前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、［２８４］〜［２９７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２９９］前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、［２９８］に記載の医薬組成物。
［３００］前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、［２９９］に記載の医薬組成物。
［３０１］メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、［２９９］に記載の医薬組成物。
［３０２］前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、［２８４］〜［３０１］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３０３］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５〜１５％である、［３０２］に記載の医薬組成物。
［３０４］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、［３０２］に記載の医薬組成物。
［３０５］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１〜１３％である、［３０２］に記載の医薬組成物。
［３０６］前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、［３０２］に記載の医薬組成物。
［３０７］前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、［２８４］〜［３０６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３０８］前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、［２８４］〜［３０６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３０９］前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、［２８４］〜［３０６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３１０］前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、［３０９］に記載の医薬組成物。
［３１１］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、［３０９］または［３１０］に記載の医薬組成物。
［３１２］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、［３１１］に記載の医薬組成物。
［３１３］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、［３１１］に記載の医薬組成物。
［３１４］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、［３１１］に記載の医薬組成物。
［３１５］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、［３１１］に記載の医薬組成物。
［３１６］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、［３１１］に記載の医薬組成物。
［３１７］ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、［３１１］に記載の医薬組成物。
［３１８］前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、［２８４］〜［３０６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３１９］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、［３１８］に記載の医薬組成物。
［３２０］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、［３１８］に記載の医薬組成物。
［３２１］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、［３１８］に記載の医薬組成物。
［３２２］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が８５：１５と７０：３０との間である、［３１８］に記載の医薬組成物。
［３２３］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、［３１８］に記載の医薬組成物。
［３２４］オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、［３１８］に記載の医薬組成物。
［３２５］前記機能性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜３０％である、［２８４］〜［３２４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３２６］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３２７］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４〜１２％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３２８］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜１０％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３２９］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３０］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．０〜３．０％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３１］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．５％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３２］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５〜５．５％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３３］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３４］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０〜６．０％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３５］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．５％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３６］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１．５〜１２．５％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３７］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３８］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．０〜５．０％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３３９］前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５％である、［３２５］に記載の医薬組成物。
［３４０］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［３４１］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［３４０］に記載の医薬組成物。
［３４２］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［３４１］に記載の医薬組成物。
［３４３］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［３４０］に記載の医薬組成物。
［３４４］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［３４３］に記載の医薬組成物。
［３４５］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［３４６］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［３４５］に記載の医薬組成物。
［３４７］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［３４６］に記載の医薬組成物。
［３４８］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［３４５］に記載の医薬組成物。
［３４９］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［３４８］に記載の医薬組成物。
［３５０］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と、
前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［３５１］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［３５０］に記載の医薬組成物。
［３５２］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［３５１］に記載の医薬組成物。
［３５３］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［３５０］に記載の医薬組成物。
［３５４］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［３５３］に記載の医薬組成物。
［３５５］活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と、
前機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
を含み、
フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
［３５６］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、［３５５］に記載の医薬組成物。
［３５７］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、［３５６］に記載の医薬組成物。
［３５８］前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、［３５５］に記載の医薬組成物。
［３５９］前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、［３５８］に記載の医薬組成物。
［３６０］前記核の直径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、［２８４］〜［３５９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［３６１］前記直径が０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、［３６０］に記載の医薬組成物。
［３６２］前記直径が０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である、［３６１］に記載の医薬組成物。
［３６３］［１］〜［３６２］のいずれかに記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０〜７０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間で、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの５０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
［３６４］［１］〜［３６２］のいずれかに記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの９０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
［３６５］［１］〜［３６２］のいずれかに記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置４中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０〜７０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間で、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの５０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
［３６６］［１］〜［３６２］のいずれかに記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの７０〜９０重量％が放出され、
前記試験の最初の７時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの９０〜１００重量％が放出される
を有する、前記医薬組成物。
［３６７］多発性硬化症を有する対象の治療方法であって、該対象に有効量の、［１］〜［３６６］のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
［３６８］１日当たり２４０ｍｇの前記活性物質が前記対象に投与される、［３６７］に記載の方法。
［３６９］１日当たり４８０ｍｇの前記活性物質が前記対象に投与される、［３６７］に記載の方法。
［３７０］前記対象が、１日当たり１回、有効量の前記医薬組成物を経口投与される、［３６７］〜［３６９］のいずれかに記載の方法。
［３７１］前記対象が第２の治療薬を投与される、［３６７］〜［３７０］のいずれかに記載の方法。
［３７２］第２の治療薬がＮｒｆ−２モジュレータである、［３７１］に記載の方法。
［３７３］前記対象が再発型の多発性硬化症を有する、［３６７］〜［３７２］のいずれかに記載の方法。
［３７４］前記対象が再発寛解型多発性硬化症を有する、［３７３］記載の方法。

Claims (374)

  1. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
    第１の層を取り囲む腸溶性剤皮と
    を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
  2. 前記不活性な核が、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースからなる群より選択される１種または複数種の不活性物質を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記不活性な核がラクトースを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記不活性な核がスクロースを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  5. 前記不活性な核がデンプンを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  6. 前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜４０％である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜３０％である、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜２４％である、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. 前記不活性な核が２００〜８５０μｍの直径を有する球である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 前記球が２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記球が３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が６８％〜７２％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  17. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が７２〜７６％である、請求項１３に記載の医薬組成物。
  18. 第１の層が結合剤を更に含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタ
    クリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２５％である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２０％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１５％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１０％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  25. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７％である、請求項２１に記載の医薬組成物。
  26. 前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  31. 前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：５である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  36. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  38. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  39. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  40. 前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  41. 前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  43. 前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  44. 前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項４３または４４に記載の医薬組成物。
  46. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項４５に記載の医薬組成物。
  48. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項４５に記載の医薬組成物。
  49. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項４５に記載の医薬組成物。
  50. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項４５に記載の医薬組成物。
  51. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０で
    ある、請求項４５に記載の医薬組成物。
  52. 前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  53. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  55. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  56. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  57. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  58. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  59. 前記機能性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である、請求項４０〜５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  60. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  61. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４〜１２％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  62. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  63. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  64. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  65. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  66. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  67. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  68. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  69. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  70. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  71. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  72. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  73. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項５９に記載の医薬組成物。
  74. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  75. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項７４に記載の医薬組成物。
  76. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項７５に記載の医薬組成物。
  77. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項７４に記載の医薬組成物。
  78. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項７７に記載の医薬組成物。
  79. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  80. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項７９に記載の医薬組成物。
  81. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項８０に記載の医薬組成物。
  82. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重
    量比が６０：４０である、請求項７９に記載の医薬組成物。
  83. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項８２に記載の医薬組成物。
  84. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  85. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項８４に記載の医薬組成物。
  86. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項８５に記載の医薬組成物。
  87. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項８４に記載の医薬組成物。
  88. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％
    溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項８７に記載の医薬組成物。
  89. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  90. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項８９に記載の医薬組成物。
  91. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項９０に記載の医薬組成物。
  92. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項８９に記載の医薬組成物。
  93. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項９２に記載の医薬組成物。
  94. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７２％〜７６％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０％〜５．０％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  95. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  96. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項９５に記載の医薬組成物。
  97. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項９６に記載の医薬組成物。
  98. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項９７に記載の医薬組成物。
  99. フマル酸ジメチルを含む核と、
    前記核を取り囲む腸溶性剤皮と
    を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
  100. フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の４０％〜８０％である、請求項９９に記載の医薬組成物。
  101. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である、請求項１００に記載の医薬組成物。
  102. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６５％である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
  103. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の７５％である、請求項１０１に記載の医薬組成物。
  104. 前記核が結合剤を更に含む、請求項９９〜１０３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  105. 前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタ
    クリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項１０４に記載の医薬組成物。
  106. 前記結合剤が微結晶セルロースまたはデンプンである、請求項１０５に記載の医薬組成物。
  107. 前記結合剤の重量百分率が前記核の重量の１〜５０％である、請求項１０５または１０６に記載の医薬組成物。
  108. 前記結合剤の前記重量百分率が前記核の重量の１５〜３５％である、請求項１０５または１０６に記載の医薬組成物。
  109. 前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項９９〜１０８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  110. 前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項１０９に記載の医薬組成物。
  111. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項１１０に記載の医薬組成物。
  112. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項１１０に記載の医薬組成物。
  113. 前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項９９〜１１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  114. 前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１１３に記載の医薬組成物。
  115. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
  116. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項１１４に記載の医薬組成物。
  117. 前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項９９〜１１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  118. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５〜１５％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  119. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  120. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１〜１３％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  121. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項１１７に記載の医薬組成物。
  122. 前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮を更に含む、請求項９９〜１２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  123. 前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
  124. 前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
  125. 前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
  126. 前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項１２５に記載の医薬組成物。
  127. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項１２５または１２６に記載の医薬組成物。
  128. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
  129. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
  130. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
  131. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
  132. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
  133. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、請求項１２７に記載の医薬組成物。
  134. 前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項１２２に記載の医薬組成物。
  135. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  136. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  137. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  138. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  139. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  140. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項１３４に記載の医薬組成物。
  141. 前記機能性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜３０％である、請求項１３４〜１４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  142. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  143. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４〜１２％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  144. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜１０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  145. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  146. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．０〜３．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  147. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  148. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５〜５．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  149. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  150. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０〜６．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  151. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  152. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  153. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  154. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．０〜５．０％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  155. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５％である、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  156. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  157. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１５６に記載の医薬組成物。
  158. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１５７に記載の医薬組成物。
  159. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１５６に記載の医薬組成物。
  160. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１５９に記載の医薬組成物。
  161. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  162. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１６１に記載の医薬組成物。
  163. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１６２に記載の医薬組成物。
  164. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１６１に記載の医薬組成物。
  165. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１６４に記載の医薬組成物。
  166. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  167. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物から
    なり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１６６に記載の医薬組成物。
  168. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１６７に記載の医薬組成物。
  169. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１６６に記載の医薬組成物。
  170. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１６９に記載の医薬組成物。
  171. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と、
    前記腸溶性剤皮を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  172. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項１７１に記載の医薬組成物。
  173. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項１７２に記載の医薬組成物。
  174. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項１７１に記載の医薬組成物。
  175. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項１７４に記載の医薬組成物。
  176. 前記核の直径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項９９〜１７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  177. 前記直径が０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
  178. 前記直径が０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
  179. 前記機能性剤皮を取り囲む第２の腸溶性剤皮を更に含む、請求項４０〜９８及び１２２〜１７８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  180. 第２の腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項１７９に記載の医薬組成物。
  181. 第２の腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項１７９に記載の医薬組成物。
  182. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項１８１に記載の医薬組成物。
  183. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項１８２に記載の医薬組成物。
  184. 第２の腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項１７９〜１８３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  185. 前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項１８４に記載の医薬組成物。
  186. 前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１８５に記載の医薬組成物。
  187. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項１８６に記載の医薬組成物。
  188. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項１８７に記載の医薬組成物。
  189. 第２の腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項１７９〜１８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  190. 第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
  191. 第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
  192. 第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
  193. 第２の腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項１８９に記載の医薬組成物。
  194. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲み、フマル酸ジメチルを含む第１の層と、
    第１の層を取り囲む機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
    を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
  195. 前記不活性な核が、デンプン、デキストロース、スクロース、ラクトース、マルトース、及び微結晶セルロースからなる群より選択される１種または複数種の不活性物質を含む、請求項１９４に記載の医薬組成物。
  196. 前記不活性な核がラクトースを含む、請求項１９５に記載の医薬組成物。
  197. 前記不活性な核がスクロースを含む、請求項１９５に記載の医薬組成物。
  198. 前記不活性な核がデンプンを含む、請求項１９５に記載の医薬組成物。
  199. 前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の１０％〜６０％である、請求項１９４〜１９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  200. 前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜４０％である、請求項１９９に記載の医薬組成物。
  201. 前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜３０％である、請求項１９９に記載の医薬組成物。
  202. 前記不活性な核の前記重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０％〜２４％である、請求項１９９に記載の医薬組成物。
  203. 前記不活性な核が２００〜８５０μｍの直径を有する球である、請求項１９４〜２０２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  204. 前記球が２５０〜３５０μｍ、５００〜６００μｍまたは７００〜８５０μｍの直径を有する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
  205. 前記球が３５０μｍ、５５０μｍ、または７５０μｍの直径を有する、請求項２０３に記載の医薬組成物。
  206. フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４０％〜８０％である、請求項１９４〜２０５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  207. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５０％〜７５％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
  208. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６５％〜７５％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
  209. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が６８％〜７２％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
  210. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が７２％〜７６％である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
  211. 第１の層が結合剤を更に含む、請求項１９４〜２１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  212. 前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタ
    クリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロー
    ス、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項２１１に記載の医薬組成物。
  213. 前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項２１１に記載の医薬組成物。
  214. 前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２５％である、請求項２１１〜２１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  215. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１％〜２０％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
  216. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１５％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
  217. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５％〜１０％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
  218. 前記結合剤の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の７％である、請求項２１４に記載の医薬組成物。
  219. 前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項１９４〜２１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  220. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項２１９に記載の医薬組成物。
  221. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項２２０に記載の医薬組成物。
  222. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項２２１に記載の医薬組成物。
  223. 前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項１９４〜２２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  224. 前記可塑剤が、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、クロロブタノール、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセリン、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、プルラン、ソルビトール、ソルビトールソルビタン溶液、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル及びビタミンＥからなる群より選択される、請求項２２３に記載の医薬組成物。
  225. 前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項２２４に記載の医薬組成物。
  226. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項２２５に記載の医薬組成物。
  227. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項２２６に記載の医薬組成物。
  228. 前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項１９４〜２２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  229. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１５％である、請求項２２８に記載の医薬組成物。
  230. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項２２９に記載の医薬組成物。
  231. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である、請求項２２９に記載の医薬組成物。
  232. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項２３１に記載の医薬組成物。
  233. 前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  234. 前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アルギン酸、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、セラブラート、エチルセルロース水性分散液、エチルセルロース分散液Ｂ型、モノオレイン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシプロピルベタデックス、ポリ酢酸ビニル分散液、シェラック、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン及びキサンタンガムからなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  235. 前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  236. 前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を
    有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項２３５に記載の医薬組成物。
  237. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項２３５または２３６に記載の医薬組成物。
  238. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項２３７に記載の医薬組成物。
  239. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項２３７に記載の医薬組成物。
  240. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
  241. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
  242. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
  243. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
  244. 前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項１９４〜２３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  245. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  246. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  247. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  248. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  249. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  250. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項２４４に記載の医薬組成物。
  251. 前記機能性剤皮の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜３０％である、請求項１９４〜２５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  252. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜２０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  253. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４〜１２％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  254. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１〜１０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  255. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１０〜１５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  256. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０〜３．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  257. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  258. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５〜５．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  259. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  260. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．０〜５．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  261. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  262. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０〜６．０％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  263. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  264. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  265. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１２％である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  266. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  267. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２６６に記載の医薬組成物。
  268. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２６７に記載の医薬組成物。
  269. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項２６６に記載の医薬組成物。
  270. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項２６９に記載の医薬組成物。
  271. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  272. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２７１に記載の医薬組成物。
  273. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２７２に記載の医薬組成物。
  274. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  275. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２７４に記載の医薬組成物。
  276. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２７５に記載の医薬組成物。
  277. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり
    、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項２７４に記載の医薬組成物。
  278. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項２７７に記載の医薬組成物。
  279. 不活性な核と、
    前記不活性な核を取り囲む第１の層であって、フマル酸ジメチル及び結合剤を含み、フマル酸ジメチルの重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の６８％〜７２％であり、前記結合剤の重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の５〜１０％である前記第１の層と、
    第１の層を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記不活性な核と第１の層との総重量の１１〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    前記不活性な核の重量百分率が該不活性な核と第１の層との総重量の２０〜２４％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  280. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項２７９に記載の医薬組成物。
  281. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項２８０に記載の医薬組成物。
  282. 前記不活性な核がスクロースまたはデンプンを含み、前記結合剤がＨＰＭＣであり、前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項２７９に記載の医薬組成物。
  283. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性
    剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項２８２に記載の医薬組成物。
  284. フマル酸ジメチルを含む核と、
    前記核を取り囲む機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮と
    を含む、ビーズの形態の医薬組成物。
  285. フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の４０％〜８０％である、請求項２８４に記載の医薬組成物。
  286. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％、６０〜７０％または７０〜８０％である、請求項２８５に記載の医薬組成物。
  287. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の６５％である、請求項２８５に記載の医薬組成物。
  288. フマル酸ジメチルの前記重量百分率が前記核の総重量の７５％である、請求項２８５に記載の医薬組成物。
  289. 前記核が結合剤を更に含む、請求項２８４〜２８８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  290. 前記結合剤が、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アミノメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体、アンモニオメタクリル酸エステル共重合体分散液、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー共重合体、カルボマー単独重合体、カルボマーインターポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、水素化ヤシ油、コポビドン、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、デキストレート、デキストリン、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの共重合体分散液、エチルセルロース、エチレングリコールとビニルアルコールとのグラフト共重合体、ゼラチン、液体グルコース、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、イヌリン、α-ラクトアルブミン、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マルトース、メタ
    クリル酸共重合体、メタクリル酸共重合体分散液、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体分散液、メチルセルロース、水素化パーム油、ポリカルボフィル、水素化ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリ酢酸ビニル、ポビドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、アルファ化変性デンプン、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルコーンスターチ、アルファ化ヒドロキシプロピルコーンスターチ、エンドウマメデンプン、ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルエンドウマメデンプン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルジャガイモデンプン、アルファ化ヒドロキシプロピルジャガイモデンプ、タピオカデンプン、小麦デンプン、水素化デンプン加水分解物、スクロース、ヒマワリ油、シロップ、トレハロース、水素化植物油、ビタミンＥポリエチレングルコールコハク酸エステル、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコー
    ル（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エステル、デンプンペースト、デンプンナトリウム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、セルロース、カンデリラワックス、カルナバワックス、コポリビドン、及びラクトース含水物からなる群より選択される、請求項２８９に記載の医薬組成物。
  291. 前記結合剤が微結晶セルロースまたはデンプンである、請求項２９０に記載の医薬組成物。
  292. 前記結合剤の重量百分率が前記核の重量の１〜５０％である、請求項２８９〜２９１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  293. 前記結合剤の前記重量百分率が前記核の重量の１５〜３５％である、請求項２９２に記載の医薬組成物。
  294. 前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸フタル酸セルロースからなる群より選択される賦形剤を含む、請求項２８４〜２９３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  295. 前記腸溶性剤皮が、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含む、請求項２９４に記載の医薬組成物。
  296. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の比が０．８：１〜１．２：１である、請求項２９５に記載の医薬組成物。
  297. 前記共重合体中の前記メタクリル酸メチルに対する前記メタクリル酸の前記比が１：１（オイドラギットＬ１００）である、請求項２９６に記載の医薬組成物。
  298. 前記腸溶性剤皮が可塑剤を含む、請求項２８４〜２９７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  299. 前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項２９８に記載の医薬組成物。
  300. 前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの重量比が１：１〜１：２０である、請求項２９９に記載の医薬組成物。
  301. メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体に対する前記クエン酸トリエチルの前記重量比が１：５である、請求項２９９に記載の医薬組成物。
  302. 前記腸溶性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項２８４〜３０１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  303. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５〜１５％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
  304. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
  305. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１〜１３％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
  306. 前記腸溶性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項３０２に記載の医薬組成物。
  307. 前記機能性剤皮が１種または複数種の水に不溶性のポリマーと１種または複数種の水溶性ポリマーとの混合物を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  308. 前記機能性剤皮が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ソルプラス、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、メタクリル酸エステル（オイドラギット（商標））、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ＰＬＡ／ＰＧＡとポリカプロラクトン（ＰＣＬ）との共重合体、ポリビニルピロリドン−共−酢酸ビニル（コリドンＶＡ−６４）、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（無水物−イミド）、ポリ（無水物−エステル）、ポリイミノカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、エチルセルロース（ＥＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群より選択される１種または複数種の賦形剤を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  309. 前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  310. 前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含む、請求項３０９に記載の医薬組成物。
  311. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの重量比が９０：１０と１０：９０との間である、請求項３０９または３１０に記載の医薬組成物。
  312. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と２０：８０との間である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
  313. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が８０：２０と５０：５０との間である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
  314. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７５：２５と６０：４０との間である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
  315. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が７０：３０である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
  316. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６５：３５である、請求項３１１に記載の医薬組成物。
  317. ヒドロキシプロピルセルロースに対するエチルセルロースの前記重量比が６０：４０で
    ある、請求項３１１に記載の医薬組成物。
  318. 前記機能性剤皮が、オイドラギット（登録商標）ＲＳ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１）とオイドラギット（登録商標）ＲＬ（ポリ（アクリル酸エチル−共−メタクリル酸メチル−共−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２）との混合物を含む、請求項２８４〜３０６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  319. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が９５：５と５：９５との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
  320. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と５０：５０との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
  321. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が９０：１０と６０：４０との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
  322. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの重量比が８５：１５と７０：３０との間である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
  323. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が７５：２５である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
  324. オイドラギット（登録商標）ＲＬに対するオイドラギット（登録商標）ＲＳの前記重量比が８０：２０である、請求項３１８に記載の医薬組成物。
  325. 前記機能性剤皮の重量百分率が前記核の総重量の１〜３０％である、請求項２８４〜３２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  326. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜２０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  327. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４〜１２％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  328. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１〜１０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  329. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１０〜１５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  330. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．０〜３．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  331. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の２．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  332. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５〜５．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  333. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  334. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．０〜６．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  335. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の５．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  336. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１１．５〜１２．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  337. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の１２％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  338. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．０〜５．０％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  339. 前記機能性剤皮の前記重量百分率が前記核の総重量の４．５％である、請求項３２５に記載の医薬組成物。
  340. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の２．０％〜３．０％である前記機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  341. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３４０に記載の医薬組成物。
  342. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３４１に記載の医薬組成物。
  343. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３４０に記載の医薬組成物。
  344. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３４３に記載の医薬組成物。
  345. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の４．５％〜５．５％である前記機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  346. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３４５に記載の医薬組成物。
  347. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３４６に記載の医薬組成物。
  348. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３４５に記載の医薬組成物。
  349. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３４８に記載の医薬組成物。
  350. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の５．０％〜６．０％である前記機能性剤皮と、
    前記機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  351. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３５０に記載の医薬組成物。
  352. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３５１に記載の医薬組成物。
  353. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３５０に記載の医薬組成物。
  354. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３５３に記載の医薬組成物。
  355. 活性物質を含む核であって、該活性物質がフマル酸ジメチルである前記核と、
    前記核を取り囲む機能性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１．５％〜１２．５％である前記機能性剤皮と、
    前機能性剤皮を取り囲む腸溶性剤皮であって、その重量百分率が前記核の総重量の１１％〜１３％である前記腸溶性剤皮と
    を含み、
    フマル酸ジメチルの重量百分率が前記核の総重量の６０％〜８０％である、ビーズの形態の医薬組成物。
  356. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物から
    なり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６５：３５である、請求項３５５に記載の医薬組成物。
  357. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６５：３５である、請求項３５６に記載の医薬組成物。
  358. 前記腸溶性剤皮がメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体を含み、且つ該共重合体中のメタクリル酸メチルに対するメタクリル酸の比が１：１であり、前記機能性剤皮がエチルセルロース（ＥＣ）とヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との混合物からなり、且つヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）に対するエチルセルロース（ＥＣ）の重量比が６０：４０である、請求項３５５に記載の医薬組成物。
  359. 前記腸溶性剤皮がクエン酸トリエチルを更に含み、且つクエン酸トリエチルに対する前記メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体の重量比が５：１であり、前記機能性剤皮がＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０（トルエン８０％及びエタノール２０％中の５重量％溶液が９〜１１ｃＰの範囲の粘度を有するエチルセルロースポリマー）とＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）（５重量％の水溶液が１５０〜４００ｃＰの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースポリマー）との混合物を含み、ＪＦ Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）に対するＥＴＨＯＣＥＬ（商標）１０の重量比が６０：４０である、請求項３５８に記載の医薬組成物。
  360. 前記核の直径が０．５ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項２８４〜３５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  361. 前記直径が０．６ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲である、請求項３６０に記載の医薬組成物。
  362. 前記直径が０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの範囲である、請求項３６１に記載の医薬組成物。
  363. 請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
    前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
    前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０〜７０重量％が放出され、
    前記試験の最初の７時間で、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの５０〜１００重量％が放出される
    を有する、前記医薬組成物。
  364. 請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
    前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
    前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの９０〜１００重量％が放出される
    を有する、前記医薬組成物。
  365. 請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置４中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体としてペプシンを含まないＵＳＰ人工胃液を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
    前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
    前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０〜７０重量％が放出され、
    前記試験の最初の７時間で、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの５０〜１００重量％が放出される
    を有する、前記医薬組成物。
  366. 請求項１〜３６２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、イン・ビトロ溶解試験であり、ＵＳＰ装置２中で、該試験の最初の２時間は溶解媒体として０．１Ｎの塩酸を、次いで溶解媒体としてパンクレアチンを含まないＵＳＰ人工腸液を用いる前記試験に供された場合に、以下の溶解プロファイル：
    前記試験の最初の２時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの１０重量％未満が放出され、
    前記試験の最初の４時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの７０〜９０重量％が放出され、
    前記試験の最初の７時間以内に、前記ビーズ中のフマル酸ジメチルの９０〜１００重量％が放出される
    を有する、前記医薬組成物。
  367. 多発性硬化症を有する対象の治療方法であって、該対象に有効量の、請求項１〜３６６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
  368. １日当たり２４０ｍｇの前記活性物質が前記対象に投与される、請求項３６７に記載の方法。
  369. １日当たり４８０ｍｇの前記活性物質が前記対象に投与される、請求項３６７に記載の方法。
  370. 前記対象が、１日当たり１回、有効量の前記医薬組成物を経口投与される、請求項３６７〜３６９のいずれか１項に記載の方法。
  371. 前記対象が第２の治療薬を投与される、請求項３６７〜３７０のいずれか１項に記載の方法。
  372. 第２の治療薬がＮｒｆ−２モジュレータである、請求項３７１に記載の方法。
  373. 前記対象が再発型の多発性硬化症を有する、請求項３６７〜３７２のいずれか１項に記載の方法。
  374. 前記対象が再発寛解型多発性硬化症を有する、請求項３７３に記載の方法。
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