CN113521029A - 包含富马酸二甲酯的药物珠粒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了富马酸二甲酯的新型药物组合物。本发明的药物组合物呈珠粒形式，并且包含(i)惰性核；(ii)围绕惰性核的第一层，其中第一层包含富马酸二甲酯；和(iii)围绕第一层的肠溶包衣。还提供了包含核和围绕核的肠溶包衣的呈珠粒形式的药物组合物，其中核包括富马酸二甲酯。还包括使用本发明的药物组合物治疗多发性硬化症的方法。

Description

包含富马酸二甲酯的药物珠粒制剂
本申请为国际申请PCT/US2015/061456进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201580073821.0，申请日为2015年11月19日，发明名称为“包含富马酸二甲酯的药物珠粒制剂”)的分案申请。
相关申请的引用
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款(35 U.S.C.§119(e))要求2014年11月19日提交的美国临时申请号62/081,889的申请日的权益，所述申请的全部内容(包括所有附图、公式、说明书和权利要求书)以引用的方式并入本文。
发明背景
Figure BDA0003183035800000011
(富马酸二甲酯)于2013年3月被FDA批准用于治疗患有复发形式的多发性硬化症(MS)的成人。目前批准的
Figure BDA0003183035800000012
制剂的起始剂量为每天两次口服120mg。7天后，剂量增加至每天两次口服240mg的维持剂量。
富马酸二甲酯(DMF)很快被体内吸收并转化为富马酸单甲酯(DMF)。MMF的半衰期显示为约1小时(在大鼠中在100mg/Kg的口服剂量下为0.9小时)。DMF和MMF都通过在胃肠道(GI tract)、血液和组织中普遍存在的酯酶进行代谢。
DMF在第3期临床试验中已经表明了可接受的安全性曲线。然而，观察到了耐受性问题，诸如面红和胃肠事件。虽然这些事件在严重程度上通常是轻度至中度的，但是期望减少这些副作用。还期望开发不同于当前的一天两次的制剂的一天一次的给药制剂，以改进患者的依从性和方便性。
因此，需要具有改进的药代动力学曲线和/或给药方案以及降低的副作用的富马酸二甲酯的新药物制剂。
发明概述
本发明提供了富马酸二甲酯的新型药物组合物，其具有适于每天一次的给药方案的药代动力学曲线。本发明的药物组合物具有与当前批准的每日两次的制剂相当的AUC和/或Cmax。另外，本发明的药物组合物具有期望的延长释放曲线，其可以降低针对当前制剂观察到的胃肠副作用。此外，药代动力学曲线显示本发明的药物组合物在体内具有富马酸二甲酯的最大吸收。
本发明的一个方面涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；和
围绕所述第一层的肠溶包衣。
在一个实施方案中，所述药物组合物还可以包含围绕所述肠溶包衣的功能性包衣。
本发明的另一个方面涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；
围绕所述第一层的功能性包衣；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣。
本发明的另一个方面涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；和
围绕所述核的肠溶包衣。
在一个实施方案中，所述药物组合物还可以包含围绕所述肠溶包衣的功能性包衣。
在又另一个方面，本发明涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣。
在又另一个方面，本发明提供一种治疗患有多发性硬化症的受试者的方法。所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的本发明的药物组合物。
本发明还提供了本文所述的用于治疗患有多发性硬化症的受试者的药物组合物。
本发明还包括本文所述的药物组合物用来制备治疗多发性硬化症的药物的用途。
附图简述
图1示出了使用溶解试验1的本发明制剂D、E和F的体外溶解曲线。
图2示出了使用溶解试验2的本发明制剂D、E和F的体外溶解曲线。
图3示出了使用溶解试验3的本发明制剂D、E和F的体外溶解曲线。
图4示出了使用溶解试验3的具有各种量的功能性包衣(EC/HPC65:35)的珠粒制剂的体外溶解曲线。
图5示出了使用溶解试验3的具有各种量的功能性包衣(EC/HPC70:30)的珠粒制剂的体外溶解曲线。
图6示出了使用溶解试验3的具有各种量的功能性包衣(Eudragit RS/RL 75:25)的珠粒制剂的体外溶解曲线。
图7示出了使用溶解试验3的具有各种量的功能性包衣(Eudragit RS/RL 80:20)的珠粒制剂的体外溶解曲线。
图8示出了狗PK研究中制剂D、E和F的体内药代动力学曲线。
图9示出了使用流化床包衣法制备本发明的珠粒制剂的示例性方案。
图10示出了使用挤出滚圆制备本发明的珠粒制剂的示例性方案。
图11示出了本发明的珠粒制剂层叠的缓释DMF的SEM图像。
图12示出了使用溶解试验2的具有各种量的功能性包衣(EC/HPC 60:40)的珠粒制剂的体外溶解曲线。
图13示出了使用溶解试验1的具有各种量的功能性包衣(EC/HPC 60:40)的珠粒制剂的体外溶解曲线。
发明详述在第一实施方案中，本发明涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；和
围绕所述第一层的肠溶包衣。
在第二实施方案中，第一实施方案中所述的药物组合物还可以包含围绕所述肠溶包衣的功能性包衣。
在第三实施方案中，本发明涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；
围绕所述第一层的功能性包衣；和
围绕所述第一功能性包衣的肠溶包衣。
如本文所用，术语“惰性核”是指包含对活性物质和珠粒的任何组分不反应和/或对活性物质(即富马酸二甲酯)的生物活性没有影响的材料的核。另外，惰性核不含有任何活性物质。在某些实施方案中，惰性核包含药学上可接受的惰性材料。示例性惰性核材料包括但不限于淀粉、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和微晶纤维素。在一个实施方案中，所述惰性核包含乳糖。在一个替代实施方案中，所述惰性核包含淀粉。在又一替代方案中，所述惰性核包含淀粉。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10％-60％或20-40％。更具体地，所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的30％-40％或20-30％。甚至更具体地，所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述惰性核为具有200-850μm的直径的球体。
更具体地，所述球体具有250-350μm、300-400μm、500-600μm或700-850μm的直径。甚至更具体地，所述球体具有350μm、550μm或750μm的直径。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述珠粒具有0.5-2mm、0.5-1.5mm、0.8-2mm、0.8-1.5mm、1-2mm或1-1.5mm的直径。更具体地，所述珠粒具有的0.9-1.5mm、0.9-1.4mm、0.9-1.3mm、0.9-1.2mm、1-1.4mm、1-1.3mm或1-1.2mm的直径。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述活性物质富马酸二甲酯层叠在所述惰性核上。更具体地，富马酸二甲酯通过在流化床系统(诸如流化床喷雾包衣装置)中将含有富马酸二甲酯的溶液喷雾到惰性核上来层叠在所述惰性核上。流化床系统也可以称为流化床。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的40％-80％、50％-75％、60％-70％、65％-75％或70％-80％。更具体地，富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％。在一个具体实施方案中，富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的70％。或者，富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的60％-63％。在另一个实施方案中，富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％。在又一实施方案中，富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的74％。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述第一层还包含粘合剂。示例性粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、琼脂、藻酸、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物分散体、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、氢化椰子油、共聚维酮、玉米糖浆、玉米糖浆固体、右旋糖酐盐、糊精、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、乙基纤维素、乙二醇和乙烯醇接枝共聚物、明胶、液体葡萄糖、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、菊糖、α-乳白蛋白、一水合乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、甲基纤维素、氢化棕榈油、聚卡波非、氢化聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、普鲁兰多糖、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉、玉米淀粉、羟丙基玉米淀粉、预胶化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预胶化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、蔗糖、向日葵油、糖浆、海藻糖、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、淀粉糊、淀粉钠、黄蓍胶、明胶、藻酸盐、藻酸钠、藻酸、纤维素、小烛树蜡、巴西棕榈蜡(carnuba wax)、共聚维酮和含水乳糖。更具体地，所述粘合剂为HPMC。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-25％、1-20％或5-15％。更具体地，所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％(例如5％、6％、7％、8％、9％或10％)。在另一个具体实施方案中，所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-5％(例如1％、2％、3％、4％或5％)。在一个甚至更具体的实施方案中，所述粘合剂的重量百分比为7％。
在某些实施方案中，本发明的珠粒具有围绕包含富马酸二甲酯的所述第一层的肠溶包衣。如本文所用，“肠溶包衣”是指在胃中发现的高酸性pH(例如，pH～3)下稳定但在较低酸性pH(例如，pH 7-9)下快速分解的包衣。本领域已知的肠溶包衣材料通常可以用于本发明。在一个实施方案中，对于在第一或第二实施方案中所述的药物组合物，所述肠溶包衣层叠在包含富马酸二甲酯的第一层上。更具体地，所述肠溶包衣通过在流化床中将含有肠溶包衣材料的溶液喷雾到第一层上来层叠在所述第一层上。
在某些实施方案中，对于在第三实施方案中所述的药物组合物，所述肠溶包衣层叠在功能性包衣上。更具体地，所述肠溶包衣通过在流化床中将含有肠溶包衣材料的溶液喷雾到功能性包衣上来层叠在所述功能性包衣上。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组中的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。更具体地，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。甚至更具体地，所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1(例如1:1)。在一个甚至更具体的实施方案中，所述肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000081
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，本发明的肠溶包衣还包含一种或多种增塑剂。示例性增塑剂包括但不限于柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、普鲁兰多糖、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。在一个更具体的实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在一个实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，本发明的肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000091
L 100和柠檬酸三乙酯。更具体地，柠檬酸三乙酯与
Figure BDA0003183035800000092
L 100的重量比为1:1至1:20。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与
Figure BDA0003183035800000093
L100的重量比为1:5。
在某些实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％或5-15％。更具体地，所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％(例如10％、11％、12％、13％或15％)。在另一个更具体的实施方案中，所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％。甚至更具体地，所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
在一个实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-60％；富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的40-80％；所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-25％；并且所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％。更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉，并且所述粘合剂为HPMC。甚至更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在另一更具体的实施方案中，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000101
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)和柠檬酸三乙酯。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与Eudragit L100的重量比为1:5。
在另一个实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-40％；富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的50-75％；所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％；并且所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％。更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉，并且所述粘合剂为HPMC。甚至更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在另一更具体的实施方案中，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000102
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)和柠檬酸三乙酯。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与Eudragit L100的重量比为1:5。
在另一个实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-30％；富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的65-75％；所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％；并且所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％。更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉，并且所述粘合剂为HPMC。甚至更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在另一更具体的实施方案中，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000103
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)和柠檬酸三乙酯。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与Eudragit L100的重量比为1:5。
在另一个实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％；富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68-72％；所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；并且所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％。更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉，并且所述粘合剂为HPMC。甚至更具体地，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在另一更具体的实施方案中，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC并且所述肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000111
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)和柠檬酸三乙酯。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与Eudragit L100的重量比为1:5。
在某些实施方案中，对于在第二实施方案中所述的药物组合物，所述功能性包衣层叠在珠粒的肠溶包衣上。更具体地，所述功能性包衣通过在流化床中将含有功能性包衣材料的溶液喷雾到肠溶包衣上来层叠在所述肠溶包衣上。
在某些实施方案中，对于在第三实施方案中所述的药物组合物，所述功能性包衣层叠在珠粒的第一层上。更具体地，所述功能性包衣通过在流化床中将含有功能性包衣材料的溶液喷雾到功能性包衣上来层叠在所述第一层上。
如本文所用，“功能性包衣”是指提供活性物质(即富马酸二甲酯)的缓释的包衣。如本文所用，“缓释”是指活性物质富马酸二甲酯以与立即释放制剂相比延长的方式从本发明的药物组合物中释放。术语“延长”意指活性物质在比
Figure BDA0003183035800000112
(富马酸二甲酯)的当前可商购获得的制剂更长的时间段期间释放，诸如至少在比
Figure BDA0003183035800000121
的当前可商购获得的制剂大至少1.2倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍的时间段期间。
在某些实施方案中，对于在第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述功能性包衣包含一种或多种水溶性聚合物以及一种或多种水不溶性聚合物的混合物。在某些实施方案中，所述功能性包衣包含选自由以下组成的组中的一种或多种赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、SoluPlus、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、甲基丙烯酸酯(EudragitTM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA/PGA和聚己内酯(PCL)的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(Kollidon VA-64)、聚氨酯(polyrethanes)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(酸酐-酰亚胺)、聚(酸酐-酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素水性分散体、乙基纤维素分散体B型、单油酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精(hydroxypropylbetadex)、聚乙酸乙烯酯分散体、虫胶、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉和黄原胶。
在一个实施方案中，对于在第一、第二或第三实施方案中所述的药物组合物，本发明的功能性包衣包含乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物。更具体地，所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000122
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物。在一个实施方案中，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000123
)的重量比位于90:10至10:90之间、80:20至20:80之间、80:20至50:50之间、75:25和60:40之间或70:30和55:45之间。。更具体地，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000131
)的重量比为70:30。或者，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000132
)的重量比为65:35。在另一个具体的实施方案中，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000133
)的重量比为60:40。
在另一个实施方案中，对于在第二或第三实施方案中所述的药物组合物，本发明的功能性包衣包含
Figure BDA0003183035800000135
RS(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.1)和
Figure BDA0003183035800000134
RL(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.2)的混合物。
Figure BDA0003183035800000136
RS与
Figure BDA0003183035800000137
RL的重量比位于95:5至5:95之间、90:10至50:50之间、90:10至60:40之间或85:15和70:30之间。更具体地，
Figure BDA0003183035800000139
RS与
Figure BDA0003183035800000138
RL的重量比为75:25。或者，
Figure BDA00031830358000001310
RS与
Figure BDA00031830358000001311
RL的重量比为80:20。
在某些实施方案中，对于在第二或第三实施方案中所述的药物组合物，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-30％、1-20％、4-12％、1-10％、1-7％或10-15％。更具体地，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0-3.0％。在另一个更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.0-5.0％。在另一个更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5-5.5％。在另一个更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0-6.0％。在又一更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5-12.5％。甚至更具体地，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.5％。或者，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％。在一个替代方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％。在又一替代方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.5％。在又一替代方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
在第1个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的40％-80％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-25％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-30％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-60％。
在第2个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的50％-75％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-40％。
在第3个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的65％-75％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-10％或10-15％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-30％。
在第4个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第5个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第6个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第7个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第8个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第9个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第10个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第11个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第12个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.0％-5.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第13个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的40％-80％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-25％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-30％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-60％。
在第14个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的50％-75％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-40％。
在第15个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的65％-75％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-10％、4-12％或10-15％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％；并且
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-30％。
在第16个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第17个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第18个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；和
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％，
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第19个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％，和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第20个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第21个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第22个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；和
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％，
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第23个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％，和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
在第24个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
更具体地，对于第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23或第24个具体的实施方案中的药物珠粒组合物，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。更具体地，所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000271
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000272
的重量比为65:35。
在另一个更具体的实施方案中，对于第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23或第24个具体的实施方案中的药物珠粒组合物，所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。更具体地，所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000273
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000274
的重量比为60:40。
在第四实施方案中，本发明涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；和
围绕所述核的肠溶包衣。
在第五实施方案中，第四实施方案中所述的药物组合物还可以包含围绕所述肠溶包衣的功能性包衣。
在第六实施方案中，本发明涉及一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣；和
围绕所述功能性核的肠溶包衣。
在某些实施方案中，对于第四、第五或第六实施方案的药物组合物，所述DMF核为具有0.5-2.0mm的直径的球体。更具体地，所述球体具有0.5-1.5mm的直径。在另一个具体的实施方案中，所述球体具有0.6-2.0mm的直径。
在某些实施方案中，对于第四、第五或第六实施方案的药物组合物，富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的40％-80％。所述核的重量为所述核中每种成分的总重量，不包括外部包衣，诸如肠溶包衣。更具体地，富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％、60-70％或70-80％。甚至更具体地，富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的65％。或者，富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的75％。
在某些实施方案中，对于第四、第五或第六实施方案的药物组合物，所述核还包含粘合剂。示例性粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、琼脂、藻酸、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物分散体、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、氢化椰子油、共聚维酮、玉米糖浆、玉米糖浆固体、右旋糖酐盐、糊精、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、乙基纤维素、乙二醇和乙烯醇接枝共聚物、明胶、液体葡萄糖、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、菊糖、α-乳白蛋白、一水合乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、甲基纤维素、氢化棕榈油、聚卡波非、氢化聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、普鲁兰多糖、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉、玉米淀粉、羟丙基玉米淀粉、预胶化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预胶化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、蔗糖、向日葵油、糖浆、海藻糖、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、淀粉糊、淀粉钠、黄蓍胶、明胶、藻酸盐、藻酸钠、藻酸、纤维素、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、共聚维酮和含水乳糖。在一个实施方案中，所述粘合剂为微晶纤维素或淀粉。
所述粘合剂可以以所述核的1-50重量％的量存在。更具体地，所述粘合剂可以以15-35％的量存在。
在某些实施方案中，对于第四或第五实施方案的药物组合物，所述肠溶包衣层叠在富马酸二甲酯核上。更具体地，所述肠溶包衣通过在流化床中将含有肠溶包衣材料的溶液喷雾到富马酸二甲酯核上来层叠在所述核上。
在某些实施方案中，对于第六实施方案的药物组合物，所述肠溶包衣层叠在功能性包衣上。更具体地，所述肠溶包衣通过在流化床中将含有肠溶包衣材料的溶液喷雾到功能性包衣上来层叠在所述功能性包衣上。
在某些实施方案中，对于第四、第五或第六实施方案的药物组合物，所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组中的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。更具体地，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。甚至更具体地，所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1(例如1:1)。在一个甚至更具体的实施方案中，所述肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000301
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)。
在某些实施方案中，对于第四、第五或第六实施方案的药物组合物，本发明的肠溶包衣还包含一种或多种增塑剂。示例性增塑剂包括但不限于柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、普鲁兰多糖、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。在一个更具体的实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在一个实施方案中，对于第四、第五或第六实施方案的药物组合物，本发明的肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000302
L 100和柠檬酸三乙酯。更具体地，柠檬酸三乙酯与
Figure BDA0003183035800000303
L 100的重量比为1:1至1:20。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与
Figure BDA0003183035800000304
L 100的重量比为1:5。
在某些实施方案中，对于第四、第五或第六实施方案的药物组合物，所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-20％或5-15％。更具体地，所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的10-15％(例如10％、11％、12％、13％或15％)。在另一个更具体的实施方案中，所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11-13％。甚至更具体地，所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的12％。
在某些实施方案中，对于第五或第六实施方案的药物组合物，所述功能性包衣包含一种或多种水溶性聚合物以及一种或多种水不溶性聚合物的混合物。在某些实施方案中，所述功能性包衣包含选自由以下组成的组中的一种或多种赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、SoluPlus、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、甲基丙烯酸酯(EudragitTM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA/PGA和聚己内酯(PCL)的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(Kollidon VA-64)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(酸酐-酰亚胺)、聚(酸酐-酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素水性分散体、乙基纤维素分散体B型、单油酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、聚乙酸乙烯酯分散体、虫胶、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉和黄原胶。
在一个实施方案中，对于第五或第六实施方案的药物组合物，所述功能性包衣包含乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物。更具体地，所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000311
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物。在一个实施方案中，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM10与JF
Figure BDA0003183035800000312
)的重量比位于90:10至10:90之间、80:20至20:80之间、80:20至50:50之间、75:25和60:40之间或70:30和55:45之间。更具体地，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM10与JF
Figure BDA0003183035800000313
)的重量比为70:30。或者，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000314
)的重量比为65:35。在另一个替代方案中，乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)(例如，ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000315
)的重量比为60:40。
在另一个实施方案中，对于第五或第六实施方案的药物组合物，所述功能性包衣包含
Figure BDA0003183035800000317
RS(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.1)和
Figure BDA0003183035800000316
RL(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.2)的混合物。
Figure BDA0003183035800000321
RS与
Figure BDA0003183035800000322
RL的重量比位于95:5至5:95之间、90:10至50:50之间、90:10至60:40之间或85:15和70:30之间。更具体地，
Figure BDA0003183035800000323
RS与
Figure BDA0003183035800000324
RL的重量比为75:25。或者，
Figure BDA0003183035800000326
RS与
Figure BDA0003183035800000325
RL的重量比为80:20。
在某些实施方案中，对于第五或第六实施方案的药物组合物，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-30％、1-20％、4-12％、1-10％、1-7％或10-15％。更具体地，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0-3.0％。在另一个更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5-5.5％。在另一个更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.0-5.0％。在另一个更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0-6.0％。在又一更具体的实施方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5-12.5％。甚至更具体地，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.5％。或者，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％。在一个替代方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％。在又一替代方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.5％。在又一替代方案中，所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
在第25个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0％-3.0％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第26个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％-5.5％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第27个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％-6.0％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第28个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5％-12.50％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第29个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.0％-5.0％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第30个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0％-3.0％；
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第31个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第32个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％-6.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第33个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5％-12.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
在第34个具体的实施方案中，本发明的药物珠粒组合物包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.0％-5.0％％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
更具体地，对于第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、第33或第34个具体的实施方案中的药物组合物，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。更具体地，所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000361
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000362
的重量比为65:35。
在另一个更具体的实施方案中，对于第25、第26、第27、第28、第29、第30、第31、第32、第33或第34个具体的实施方案中的药物组合物，所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。更具体地，所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000363
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000364
的重量比为60:40。
在某些实施方案中，在第二实施方案、第五实施方案或第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第25、第26、第27、第28或第29个具体的实施方案中所述的药物组合物还可以包含围绕所述功能性包衣的第二肠溶包衣。上述任何肠溶包衣都可以用作第二肠溶包衣。
在某些实施方案中，所述第二肠溶包衣层叠在所述功能性包衣上。更具体地，所述第二肠溶包衣通过在流化床中将含有肠溶包衣材料的溶液喷雾到功能性包衣上来层叠在所述功能性包衣上。
在某些实施方案中，所述第二肠溶包衣包含选自由以下组成的组中的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。更具体地，所述第二肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。甚至更具体地，所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1(例如1:1)。在一个甚至更具体的实施方案中，所述肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000371
L 100(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1)。
在某些实施方案中，所述第二肠溶包衣还包含一种或多种增塑剂。示例性增塑剂包括但不限于柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、普鲁兰多糖、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。在一个更具体的实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在一个实施方案中，本发明的第二肠溶包衣包含
Figure BDA0003183035800000372
L100和柠檬酸三乙酯。更具体地，柠檬酸三乙酯与
Figure BDA0003183035800000373
L 100的重量比为1:1至1:20。甚至更具体地，柠檬酸三乙酯与
Figure BDA0003183035800000374
L 100的重量比为1:5。
在某些实施方案中，所述第二肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％或5-15％。更具体地，所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％(例如10％、11％、12％、13％或15％)。在另一个更具体的实施方案中，所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％。甚至更具体地，所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
本发明的药物珠粒组合物在进行溶解试验时提供活性物质富马酸二甲酯的缓释。溶解试验可以根据USP-NF公布的标准程序进行。
在一个实施方案中，本发明的片剂的溶解曲线通过使所述片剂经受体外溶解试验来确定，所述体外溶解试验在试验的前2小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，并且然后在USP装置II(桨式装置)中采用不含胰液素的USP模拟肠液(SIF)作为溶解介质(试验1)。或者，所述溶解曲线通过使本发明的片剂经受体外溶解试验来确定，所述体外溶解试验在试验的前2小时期间采用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液(SGF)作为溶解介质，并且然后在USP装置IV(流通池)中采用不含胰液素的USP模拟肠液(SIF)作为溶解介质(试验2)。在又一替代方案中，所述溶解曲线通过使本发明的片剂经受体外溶解试验来确定，所述体外溶解试验在USP装置IV(流通池)中采用不含胰液素的USP模拟肠液(SIF)(试验3)。USP SIF和SGF溶液可以根据USP35-NF30中所述的程序制备。
在某些实施方案中，当进行溶解试验1时，本发明的药物珠粒组合物具有以下溶解曲线：
在试验的前2小时内，所述片剂中少于10重量％的活性物质被释放；
在试验的前4小时内，所述片剂中10-70重量％的活性物质被释放；并且
在试验的前7小时内，所述片剂中50-100重量％的活性物质被释放。
在某些实施方案中，当进行溶解试验1时，本发明的片剂组合物具有以下溶解曲线：
在试验的前2小时内，所述片剂中少于10重量％的活性物质被释放；并且
在试验的前4小时内，所述片剂中90-100重量％的活性物质被释放。
在某些实施方案中，当进行溶解试验2时，本发明的珠粒组合物具有以下溶解曲线：
在试验的前2小时内，所述片剂中少于10重量％的活性物质被释放；
在试验的前4小时内，所述片剂中10-70重量％的活性物质被释放；并且
在试验的前9小时内，所述片剂中50-100重量％的活性物质被释放。
在某些实施方案中，当进行溶解试验2时，本发明的珠粒组合物具有以下溶解曲线：
在试验的前2小时内，所述片剂中少于10重量％的活性物质被释放；
在试验的前4小时内，所述片剂中70-90重量％的活性物质被释放；并且
在试验的前9小时内，所述片剂中90-100重量％的活性物质被释放。
在某些实施方案中，在本文所述的体内药代动力学研究中，本发明的药物组合物在3-10小时内、优选在4-8小时内、更优选4-6小时内从所述组合物中释放80％的富马酸二甲酯。特别地，向狗施用含有240mg的DMF的本发明的药物组合物。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物中富马酸二甲酯的量为90mg至960mg，更具体地为120mg至480mg。在一个实施方案中，本文所述的单个胶囊中富马酸二甲酯的量为240mg。或者，本文所述的单个胶囊中富马酸二甲酯的量为480mg。
本发明还提供了治疗患有多发性硬化症(例如复发-缓解性MS、继发进行性MS、原发进行性MS、进行复发性MS)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的药物组合物。在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗复发-缓解性MS。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指获得期望的药理学和/或生理学作用。所述作用可以是治疗性的，其包括部分或基本上实现以下结果中一个或多个：部分或完全降低疾病、病症或综合征的程度；改善或改进与所述病症相关的临床症状或指征；或者延迟、抑制或减少疾病、病症或综合征进展的可能性。
如本文所用，术语“受试者”和术语“患者”可以互换使用，并且它们是指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，所述受试者为需要治疗的人。
本文所述的施用来治疗患者的药物组合物的有效量或治疗剂量取决于许多因素，其包括但不限于患者的体重和年龄、施用途径、待治疗的疾病的根本原因以及待治疗的疾病的严重程度。在一个实施方案中，所述有效剂量可以在1mg/kg至50mg/kg(例如，2.5mg/kg至20mg/kg或2.5mg/kg至15mg/kg)范围内。在一个实施方案中，待施用于受试者(例如口服施用)的DMF的有效量可以为每天0.1g至1g，例如每天200mg至800mg(例如每天240mg至720mg、或每天480mg至720mg、或每天480mg或每天720mg)。
日剂量可以在但不限于以下范围的总量：60mg至800mg、60mg至720mg、60mg至500mg、60mg至480mg、60mg至420mg、60mg至360mg、60mg至240mg、60mg至220mg、60mg至200mg、60mg至180mg、60mg至160mg、60mg至140mg、60mg至120mg、60mg至100mg、60mg至80mg、80mg至480mg、100mg至480mg、120mg至480mg、140mg至480mg、160mg至480mg、180mg至480mg、200mg至480mg、220mg至480mg、240mg至480mg、300mg至480mg、360mg至480mg、400mg至480mg、450mg至500mg、480mg至500mg、80至400mg、100至300mg、120至180mg或140mg至160mg。
在一个实施方案中，日剂量为240mg。或者，日剂量为480mg。
DMF的日剂量可以在单次施用中施用或以2、3、4或6份同等剂量的单独施用方式施用。在一个实施方案中，有效日剂量为每天480mg，并且以一个剂量施用于有需要的受试者。在另一个实施方案中，有效日剂量为每天240mg，并且以一个剂量施用于有需要的受试者。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物在有需要的受试者食用食物之前或之后至少1小时施用。在受试者经历副作用(例如面红或胃肠不适)的情况下，所述受试者可以在施用所述药物组合物之前短时间内(例如，30分钟至1小时)食用食物。
在一个实施方案中，施用本发明的药物组合物的受试者可以在服用所述药物组合物之前(例如，10分钟至1小时，例如30分钟之前)服用一种或多种非甾体抗炎药物(例如，阿司匹林)。在一个实施方案中，施用所述药物组合物的受试者服用一种或多种非甾体抗炎药物(例如，阿司匹林)以控制副作用(例如面红)。在另一个实施方案中，一种或多种非甾体抗炎药物选自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、塞来昔布、MK-0524及其组合组成的组。一种或多种非甾体抗炎药物可以以50mg至500mg的量在服用上述剂型之前施用。在一个实施方案中，受试者在服用上述每种剂型之前服用325mg阿司匹林。
在一个实施方案中，需要治疗的受试者在第一给药时间段施用本文所述的药物组合物的第一剂量；并且在第二给药时间段施用本文所述的药物组合物的第二剂量。在一个实施方案中，第一剂量低于第二剂量(例如，第一剂量是第二剂量的一半)。在一个实施方案中，第一给药时间段为至少一周(例如1-4周)。在一个实施方案中，所述药物组合物的第一剂量包含240mg的DMF，并且所述药物组合物在第一给药时间段每天一次施用于受试者。在一个实施方案中，所述药物组合物的第二剂量包含480mg的DMF，并且所述药物组合物在第二给药时间段每天一次施用于受试者。在一个实施方案中，如果受试者在第二给药时间段施用所述剂量之后经历超过预期水平的副作用(例如面红或胃肠紊乱)，那么受试者可以使用较低剂量(例如，第一给药时间段的剂量)持续足以使副作用在回到第二给药时间段的剂量之前降低的时间段(例如1-4周或更多)。
在一个实施方案中，所述药物组合物的第一剂量包含240mg的DMF，并且将所述药物组合物每天一次施用至受试者持续至少一周，而所述药物组合物的第二剂量包含480mg的DMF，并且将所述药物组合物每天一次施用至受试者持续至少两周。
在一个实施方案中，受试者被施用第一剂量持续一周并且施用第二剂量持续至少48周的给药时间段。在另一个实施方案中，受试者被施用第一剂量持续一周并且施用第二剂量持续至少两年的给药时间段。在另一个实施方案中，受试者被施用第一剂量持续一周并且施用第二剂量直到受试者不需要治疗。
在某些实施方案中，本文所述的治疗具有多发性硬化症的受试者的方法还包括向受试者施用第二治疗剂。
在一个实施方案中，所述第二治疗剂为疾病改性剂。在一个实施方案中，所述第二治疗剂减轻富马酸二甲酯的副作用。例如，所述第二治疗剂可以是可以减少面红(例如阿司匹林)或胃肠紊乱(例如洛哌丁胺)的治疗剂。
在另一个实施方案中，所述第二治疗剂为Nrf-2调节剂。
在另一个实施方案中，所述第二治疗剂可以为，例如，干扰素β-1a
Figure BDA0003183035800000431
格拉替雷
Figure BDA0003183035800000432
莫达非尼、硫唑嘌呤、泼尼松龙(predisolone)、霉酚酸酯(mycophenolate,mofetil)、米托蒽醌、那他珠单抗
Figure BDA0003183035800000433
鞘氨醇-1磷酸盐调节剂(例如芬戈莫德
Figure BDA0003183035800000434
)以及可用于MS治疗的其它药物(诸如特立氟胺
Figure BDA0003183035800000435
吡罗昔康和菲尼酮)。
本发明的药物DMF组合物和第二治疗剂可以同时施用(作为单独的组合物或以单一剂型一起)或在重叠或非重叠间隔内连续施用。在依次施用中，DMF组合物和第二治疗剂可以以任何顺序施用。在一些实施方案中，重叠间隔的长度大于2、4、6、12、24、48周或更长。
为了更充分地理解本文所述的发明，列出了以下实施例。应理解，这些实施例仅出于说明性目的且不应解释为以任何方式限制本发明。
仅出于举例的目的，本发明包括但不限于如下技术方案：
技术方案1.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；和
围绕所述第一层的肠溶包衣。
技术方案2.如技术方案1所述的药物组合物，其中所述惰性核包含一种或多种惰性物质，所述惰性物质选自由淀粉、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和微晶纤维素组成的组。
技术方案3.如技术方案2所述的药物组合物，其中所述惰性核包含乳糖。
技术方案4.如技术方案2所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖。
技术方案5.如技术方案2所述的药物组合物，其中所述惰性核包含淀粉。
技术方案6.如技术方案1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10％-60％。
技术方案7.如技术方案6所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20％-40％。
技术方案8.如技术方案6所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20％-30％。
技术方案9.如技术方案6所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20％-24％。
技术方案10.如技术方案1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述惰性核为具有200-850μm的直径的球体。
技术方案11.如技术方案10所述的药物组合物，其中所述球体具有250-350μm、500-600μm或700-850μm的直径。
技术方案12.如技术方案10所述的药物组合物，其中所述球体具有350μm、550μm或750μm的直径。
技术方案13.如技术方案1-12中任一项所述的药物组合物，其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的40％-80％。
技术方案14.如技术方案13所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的50％-75％。
技术方案15.如技术方案13所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的65％-75％。
技术方案16.如技术方案13所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为68％-72％。
技术方案17.如技术方案13所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为72-76％。
技术方案18.如技术方案1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述第一层还包含粘合剂。
技术方案19.如技术方案18所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：阿拉伯胶、琼脂、藻酸、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物分散体、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、氢化椰子油、共聚维酮、玉米糖浆、玉米糖浆固体、右旋糖酐盐、糊精、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、乙基纤维素、乙二醇和乙烯醇接枝共聚物、明胶、液体葡萄糖、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、菊糖、α-乳白蛋白、一水合乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、甲基纤维素、氢化棕榈油、聚卡波非、氢化聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、普鲁兰多糖、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉、玉米淀粉、羟丙基玉米淀粉、预胶化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预胶化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、蔗糖、向日葵油、糖浆、海藻糖、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、淀粉糊、淀粉钠、黄蓍胶、明胶、藻酸盐、藻酸钠、藻酸、纤维素、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、共聚维酮和含水乳糖。
技术方案20.如技术方案19所述的药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
技术方案21.如技术方案18-20中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1％-25％。
技术方案22.如技术方案21所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1％-20％。
技术方案23.如技术方案21所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5％-15％。
技术方案24.如技术方案21所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5％-10％。
技术方案25.如技术方案21所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的7％。
技术方案26.如技术方案1-25中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。
技术方案27.如技术方案26所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
技术方案28.如技术方案27所述的药物组合物，其中所述共聚物中所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1。
技术方案29.如技术方案28所述的药物组合物，其中所述共聚物中所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1(Eudragit L100)。
技术方案30.如技术方案1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含增塑剂。
技术方案31.如技术方案30所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、普鲁兰多糖、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。
技术方案32.如技术方案31所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
技术方案33.如技术方案32所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:1至1:20。
技术方案34.如技术方案33所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:5。
技术方案35.如技术方案1-34中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％。
技术方案36.如技术方案35所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％。
技术方案37.如技术方案35所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％。
技术方案38.如技术方案35所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％。
技术方案39.如技术方案35所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
技术方案40.如技术方案1-39中任一项所述的药物组合物，其还包含围绕所述肠溶包衣的功能性包衣。
技术方案41.如技术方案40所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含一种或多种水不溶性聚合物以及一种或多种水溶性聚合物的混合物。
技术方案42.如技术方案40所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含选自由以下组成的组中的一种或多种赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、SoluPlus、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、甲基丙烯酸酯(EudragitTM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA/PGA和聚己内酯(PCL)的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(Kollidon VA-64)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(酸酐-酰亚胺)、聚(酸酐-酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素水性分散体、乙基纤维素分散体B型、单油酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、聚乙酸乙烯酯分散体、虫胶、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉和黄原胶。
技术方案43.如技术方案40所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物。
技术方案44.如技术方案43所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000491
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物。
技术方案45.如技术方案43或44所述的药物组合物，其中乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为90:10至10:90。
技术方案46.如技术方案45所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至20:80。
技术方案47.如技术方案45所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至50:50。
技术方案48.如技术方案45所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为75:25至60:40。
技术方案49.如技术方案45所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为70:30。
技术方案50.如技术方案45所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为65:35。
技术方案51.如技术方案45所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为60:40。
技术方案52.如技术方案40所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含
Figure BDA0003183035800000501
RS(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.1)和
Figure BDA0003183035800000502
RL(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.2)的混合物。
技术方案53.如技术方案52所述的药物组合物，其中
Figure BDA0003183035800000503
RS与
Figure BDA0003183035800000504
RL的重量比为95:5至5:95。
技术方案54.如技术方案52所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000506
RS与
Figure BDA0003183035800000505
RL的重量比为90:10至50:50。
技术方案55.如技术方案52所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000508
RS与
Figure BDA0003183035800000507
RL的重量比为90:10至60:40。
技术方案56.如技术方案52所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000509
RS与
Figure BDA00031830358000005010
RL的重量比为85:15至70:30。
技术方案57.如技术方案52所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA00031830358000005012
RS与
Figure BDA00031830358000005011
RL的重量比为75:25。
技术方案58.如技术方案52所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA00031830358000005014
RS与
Figure BDA00031830358000005013
RL的重量比为80:20。
技术方案59.如技术方案40-58中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-30％。
技术方案60.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％。
技术方案61.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4-12％。
技术方案62.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-10％。
技术方案63.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％。
技术方案64.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0-3.0％。
技术方案65.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.5％。
技术方案66.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5-5.5％。
技术方案67.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％。
技术方案68.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.0-5.0％。
技术方案69.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％。
技术方案70.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0-6.0％。
技术方案71.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.5％。
技术方案72.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5-12.5％。
技术方案73.如技术方案59所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
技术方案74.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案75.如技术方案74所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案76.如技术方案75所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000531
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000532
的重量比为65:35。
技术方案77.如技术方案74所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案78.如技术方案77所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000533
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000534
的重量比为60:40。
技术方案79.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案80.如技术方案79所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案81.如技术方案80所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000541
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000542
的重量比为65:35。
技术方案82.如技术方案79所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案83.如技术方案82所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000551
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000552
的重量比为60:40。
技术方案84.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案85.如技术方案84所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案86.如技术方案85所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000561
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000562
的重量比为65:35。
技术方案87.如技术方案84所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案88.如技术方案87所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000563
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000564
的重量比为60:40。
技术方案89.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案90.如技术方案89所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案91.如技术方案90所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000571
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000572
的重量比为65:35。
技术方案92.如技术方案89所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案93.如技术方案92所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000581
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000582
的重量比为65:35。
技术方案94.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.0％-5.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案95.如技术方案94所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案96.如技术方案95所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000591
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000592
的重量比为65:35。
技术方案97.如技术方案96所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案98.如技术方案97所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000593
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000594
的重量比为60:40。
技术方案99.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；和
围绕所述核的肠溶包衣。
技术方案100.如技术方案99所述的药物组合物，其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的40％-80％。
技术方案101.如技术方案100所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％、60-70％或70-80％。
技术方案102.如技术方案101所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的65％。
技术方案103.如技术方案101所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的75％。
技术方案104.如技术方案99-103中任一项所述的药物组合物，其中所述核还包含粘合剂。
技术方案105.如技术方案104所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：阿拉伯胶、琼脂、藻酸、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物分散体、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、氢化椰子油、共聚维酮、玉米糖浆、玉米糖浆固体、右旋糖酐盐、糊精、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、乙基纤维素、乙二醇和乙烯醇接枝共聚物、明胶、液体葡萄糖、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、菊糖、α-乳白蛋白、一水合乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、甲基纤维素、氢化棕榈油、聚卡波非、氢化聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、普鲁兰多糖、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉、玉米淀粉、羟丙基玉米淀粉、预胶化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预胶化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、蔗糖、向日葵油、糖浆、海藻糖、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、淀粉糊、淀粉钠、黄蓍胶、明胶、藻酸盐、藻酸钠、藻酸、纤维素、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、共聚维酮和含水乳糖。
技术方案106.如技术方案105所述的药物组合物，其中所述粘合剂为微晶纤维素或淀粉。
技术方案107.如技术方案105或106所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述核的重量的1-50％。
技术方案108.如技术方案105或106所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述核的重量的15-35％。
技术方案109.如技术方案99-108中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
技术方案110.如技术方案109所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
技术方案111.如技术方案110所述的药物组合物，其中所述共聚物中所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1。
技术方案112.如技术方案110所述的药物组合物，其中所述共聚物中所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1(Eudragit L100)。
技术方案113.如技术方案99-112中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含增塑剂。
技术方案114.如技术方案113所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
技术方案115.如技术方案114所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:1至1:20。
技术方案116.如技术方案114所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:5。
技术方案117.如技术方案99-116中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-20％。
技术方案118.如技术方案117所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的5-15％。
技术方案119.如技术方案117所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的10-15％。
技术方案120.如技术方案117所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11-13％。
技术方案121.如技术方案117所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的12％。
技术方案122.如技术方案99-121中任一项所述的药物组合物，其还包含围绕所述肠溶包衣的功能性包衣。
技术方案123.如技术方案122所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含一种或多种水不溶性聚合物以及一种或多种水溶性聚合物的混合物。
技术方案124.如技术方案122所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含选自由以下组成的组中的一种或多种赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、SoluPlus、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、甲基丙烯酸酯(EudragitTM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA/PGA和聚己内酯(PCL)的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(Kollidon VA-64)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(酸酐-酰亚胺)、聚(酸酐-酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)。
技术方案125.如技术方案122所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物。
技术方案126.如技术方案125所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000631
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物。
技术方案127.如技术方案125或126所述的药物组合物，其中乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为90:10至10:90。
技术方案128.如技术方案127所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至20:80。
技术方案129.如技术方案127所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至50:50。
技术方案130.如技术方案127所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为75:25至60:40。
技术方案131.如技术方案127所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为70:30。
技术方案132.如技术方案127所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为65:35。
技术方案133.如技术方案127所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为60:40。
技术方案134.如技术方案122所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含
Figure BDA0003183035800000641
RS(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.1)和
Figure BDA0003183035800000642
RL(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.2)的混合物。
技术方案135.如技术方案134所述的药物组合物，其中
Figure BDA0003183035800000643
RS与
Figure BDA0003183035800000644
RL的重量比为95:5至5:95。
技术方案136.如技术方案134所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000645
RS与
Figure BDA0003183035800000646
RL的重量比为90:10至50:50。
技术方案137.如技术方案134所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000647
RS与
Figure BDA0003183035800000648
RL的重量比为90:10至60:40。
技术方案138.如技术方案134所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000649
RS与
Figure BDA00031830358000006410
RL的重量比为85:15至70:30。
技术方案139.如技术方案134所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000651
RS与
Figure BDA0003183035800000652
RL的重量比为75:25。
技术方案140.如技术方案134所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000653
RS与
Figure BDA0003183035800000654
RL的重量比为80:20。
技术方案141.如技术方案134-140中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-30％。
技术方案142.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-20％。
技术方案143.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4-12％。
技术方案144.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-10％。
技术方案145.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的10-15％。
技术方案146.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0-3.0％。
技术方案147.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.5％。
技术方案148.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5-5.5％。
技术方案149.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％。
技术方案150.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0-6.0％。
技术方案151.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.5％。
技术方案152.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5-12.5％。
技术方案153.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的12％。
技术方案154.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.0-5.0％。
技术方案155.如技术方案141所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％。
技术方案156.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0％-3.0％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案157.如技术方案156所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案158.如技术方案157所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000671
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000672
的重量比为65:35。
技术方案159.如技术方案156所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案160.如技术方案159所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000673
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000674
的重量比为60:40。
技术方案161.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％-5.5％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案162.如技术方案161所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案163.如技术方案162所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000681
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000682
的重量比为65:35。
技术方案164.如技术方案161所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案165.如技术方案164所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000683
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000684
的重量比为60:40。
技术方案166.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％-6.0％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案167.如技术方案166所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案168.如技术方案167所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000691
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000692
的重量比为65:35。
技术方案169.如技术方案166所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案170.如技术方案169所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000701
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000702
的重量比为60:40。
技术方案171.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5％-12.5％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案172.如技术方案171所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案173.如技术方案172所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000703
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000711
的重量比为65:35。
技术方案174.如技术方案171所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案175.如技术方案174所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000712
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000713
的重量比为60:40。
技术方案176.如技术方案99-175中任一项所述的药物组合物，其中所述核的直径在0.5mm至2.0mm的范围内。
技术方案177.如技术方案176所述的药物组合物，其中所述直径在0.6mm至2.0mm的范围内。
技术方案178.如技术方案176所述的药物组合物，其中所述直径在0.5mm至1.5mm的范围内。
技术方案179.如技术方案40-98和122-178中任一项所述的药物组合物，其还包含围绕所述功能性包衣的第二肠溶包衣。
技术方案180.如技术方案179所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣包含选自由以下组成的组的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。
技术方案181.如技术方案179所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
技术方案182.如技术方案181所述的药物组合物，其中所述共聚物中所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1。
技术方案183.如技术方案182所述的药物组合物，其中所述共聚物中所述甲基丙烯酸和所述甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1(Eudragit L100)。
技术方案184.如技术方案179-183中任一项所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣包含增塑剂。
技术方案185.如技术方案184所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、普鲁兰多糖、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。
技术方案186.如技术方案185所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
技术方案187.如技术方案186所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:1至1:20。
技术方案188.如技术方案187所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:5。
技术方案189.如技术方案179-188中任一项所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％。
技术方案190.如技术方案189所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％。
技术方案191.如技术方案189所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％。
技术方案192.如技术方案189所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％。
技术方案193.如技术方案189所述的药物组合物，其中所述第二肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
技术方案194.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；
围绕所述第一层的功能性包衣；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣。
技术方案195.如技术方案194所述的药物组合物，其中所述惰性核包含一种或多种惰性物质，所述惰性物质选自由淀粉、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和微晶纤维素组成的组。
技术方案196.如技术方案195所述的药物组合物，其中所述惰性核包含乳糖。
技术方案197.如技术方案195所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖。
技术方案198.如技术方案195所述的药物组合物，其中所述惰性核包含淀粉。
技术方案199.如技术方案194-198中任一项所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10％-60％。
技术方案200.如技术方案199所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20％-40％。
技术方案201.如技术方案199所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20％-30％。
技术方案202.如技术方案199所述的药物组合物，其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20％-24％。
技术方案203.如技术方案194-202中任一项所述的药物组合物，其中所述惰性核为具有200-850μm的直径的球体。
技术方案204.如技术方案203所述的药物组合物，其中所述球体具有250-350μm、500-600μm或700-850μm的直径。
技术方案205.如技术方案203所述的药物组合物，其中所述球体具有350μm、550μm或750μm的直径。
技术方案206.如技术方案194-205中任一项所述的药物组合物，其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的40％-80％。
技术方案207.如技术方案206所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的50％-75％。
技术方案208.如技术方案206所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的65％-75％。
技术方案209.如技术方案206所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为68％-72％。
技术方案210.如技术方案206所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为72％-76％。
技术方案211.如技术方案194-210中任一项所述的药物组合物，其中所述第一层还包含粘合剂。
技术方案212.如技术方案211所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：阿拉伯胶、琼脂、藻酸、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物分散体、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、氢化椰子油、共聚维酮、玉米糖浆、玉米糖浆固体、右旋糖酐盐、糊精、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、乙基纤维素、乙二醇和乙烯醇接枝共聚物、明胶、液体葡萄糖、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、菊糖、α-乳白蛋白、一水合乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、甲基纤维素、氢化棕榈油、聚卡波非、氢化聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、普鲁兰多糖、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉、玉米淀粉、羟丙基玉米淀粉、预胶化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预胶化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、蔗糖、向日葵油、糖浆、海藻糖、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、淀粉糊、淀粉钠、黄蓍胶、明胶、藻酸盐、藻酸钠、藻酸、纤维素、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、共聚维酮和含水乳糖。
技术方案213.如技术方案211所述的药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
技术方案214.如技术方案211-213中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1％-25％。
技术方案215.如技术方案214所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1％-20％。
技术方案216.如技术方案214所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5％-15％。
技术方案217.如技术方案214所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5％-10％。
技术方案218.如技术方案214所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的7％。
技术方案219.如技术方案194-218中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。
技术方案220.如技术方案219所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
技术方案221.如技术方案220所述的药物组合物，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1。
技术方案222.如技术方案221所述的药物组合物，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1(Eudragit L100)。
技术方案223.如技术方案194-222中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含增塑剂。
技术方案224.如技术方案223所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、普鲁兰多糖、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。
技术方案225.如技术方案224所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
技术方案226.如技术方案225所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:1至1:20。
技术方案227.如技术方案226所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:5。
技术方案228.如技术方案194-227中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％。
技术方案229.如技术方案228所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-15％。
技术方案230.如技术方案229所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％。
技术方案231.如技术方案229所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％。
技术方案232.如技术方案231所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
技术方案233.如技术方案194-232中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含一种或多种水不溶性聚合物以及一种或多种水溶性聚合物的混合物。
技术方案234.如技术方案194-232中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含选自由以下组成的组中的一种或多种赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、SoluPlus、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、甲基丙烯酸酯(EudragitTM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA/PGA和聚己内酯(PCL)的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(Kollidon VA-64)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(酸酐-酰亚胺)、聚(酸酐-酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素水性分散体、乙基纤维素分散体B型、单油酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、聚乙酸乙烯酯分散体、虫胶、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉和黄原胶。
技术方案235.如技术方案194-232中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物。
技术方案236.如技术方案235所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000791
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物。
技术方案237.如技术方案235或236所述的药物组合物，其中乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为90:10至10:90。
技术方案238.如技术方案237所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至20:80。
技术方案239.如技术方案237所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至50:50。
技术方案240.如技术方案239所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为75:25至60:40。
技术方案241.如技术方案239所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为70:30。
技术方案242.如技术方案239所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为65:35。
技术方案243.如技术方案239所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为60:40。
技术方案244.如技术方案194-232中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含
Figure BDA0003183035800000801
RS(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.1)和
Figure BDA0003183035800000802
RL(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.2)的混合物。
技术方案245.如技术方案244所述的药物组合物，其中
Figure BDA0003183035800000803
RS与
Figure BDA0003183035800000804
RL的重量比为95:5至5:95。
技术方案246.如技术方案244所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000805
RS与
Figure BDA0003183035800000806
RL的重量比为90:10至50:50。
技术方案247.如技术方案244所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000807
RS与
Figure BDA0003183035800000808
RL的重量比为90:10至60:40。
技术方案248.如技术方案244所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000809
RS与
Figure BDA00031830358000008010
RL的重量比为85:15至70:30。
技术方案249.如技术方案244所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA00031830358000008011
RS与
Figure BDA00031830358000008012
RL的重量比为75:25。
技术方案250.如技术方案244所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA00031830358000008013
RS与
Figure BDA00031830358000008014
RL的重量比为80:20。
技术方案251.如技术方案194-250中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-30％。
技术方案252.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-20％。
技术方案253.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4-12％。
技术方案254.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的1-10％。
技术方案255.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的10-15％。
技术方案256.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0-3.0％。
技术方案257.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.5％。
技术方案258.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5-5.5％。
技术方案259.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％。
技术方案260.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.0-5.0％。
技术方案261.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％。
技术方案262.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0-6.0％。
技术方案263.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.5％。
技术方案264.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5-12.5％。
技术方案265.如技术方案251所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的12％。
技术方案266.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案267.如技术方案266所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案268.如技术方案267所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000831
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000832
的重量比为65:35。
技术方案269.如技术方案266所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案270.如技术方案269所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000833
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000834
的重量比为60:40。
技术方案271.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案272.如技术方案271所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案273.如技术方案272所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000841
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000842
的重量比为65:35。
技术方案274.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；并且
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案275.如技术方案274所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案276.如技术方案275所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000851
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000852
的重量比为65:35。
技术方案277.如技术方案274所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案278.如技术方案277所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000861
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000862
的重量比为60:40。
技术方案279.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
技术方案280.如技术方案279所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案281.如技术方案280所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000871
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000872
的重量比为65:35。
技术方案282.如技术方案279所述的药物组合物，其中所述惰性核包含蔗糖或淀粉；所述粘合剂为HPMC；所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案283.如技术方案282所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000873
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000874
的重量比为60:40。
技术方案284.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣。
技术方案285.如技术方案284所述的药物组合物，其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的40％-80％。
技术方案286.如技术方案285所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％、60-70％或70-80％。
技术方案287.如技术方案285所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的65％。
技术方案288.如技术方案285所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的75％。
技术方案289.如技术方案284-288中任一项所述的药物组合物，其中所述核还包含粘合剂。
技术方案290.如技术方案289所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：阿拉伯胶、琼脂、藻酸、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物分散体、碳酸钙、乳酸钙、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、氢化椰子油、共聚维酮、玉米糖浆、玉米糖浆固体、右旋糖酐盐、糊精、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、乙基纤维素、乙二醇和乙烯醇接枝共聚物、明胶、液体葡萄糖、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、菊糖、α-乳白蛋白、一水合乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、甲基纤维素、氢化棕榈油、聚卡波非、氢化聚右旋糖、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚维酮、普鲁兰多糖、藻酸钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉、玉米淀粉、羟丙基玉米淀粉、预胶化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预胶化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、蔗糖、向日葵油、糖浆、海藻糖、氢化植物油、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯、玉米醇溶蛋白、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、淀粉糊、淀粉钠、黄蓍胶、明胶、藻酸盐、藻酸钠、藻酸、纤维素、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、共聚维酮和含水乳糖。
技术方案291.如技术方案290所述的药物组合物，其中所述粘合剂为微晶纤维素或淀粉。
技术方案292.如技术方案289-291中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述核的重量的1-50％。
技术方案293.如技术方案292所述的药物组合物，其中所述粘合剂的重量百分比为所述核的重量的15-35％。
技术方案294.如技术方案284-293中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
技术方案295.如技术方案294所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
技术方案296.如技术方案295所述的药物组合物，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1。
技术方案297.如技术方案296所述的药物组合物，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1(Eudragit L100)。
技术方案298.如技术方案284-297中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含增塑剂。
技术方案299.如技术方案298所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
技术方案300.如技术方案299所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:1至1:20。
技术方案301.如技术方案299所述的药物组合物，其中所述柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的重量比为1:5。
技术方案302.如技术方案284-301中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-20％。
技术方案303.如技术方案302所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的5-15％。
技术方案304.如技术方案302所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的10-15％。
技术方案305.如技术方案302所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11-13％。
技术方案306.如技术方案302所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的12％。
技术方案307.如技术方案284-306中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含一种或多种水不溶性聚合物以及一种或多种水溶性聚合物的混合物。
技术方案308.如技术方案284-306中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含选自由以下组成的组中的一种或多种赋形剂：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、单硬脂酸甘油酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、SoluPlus、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、甲基丙烯酸酯(EudragitTM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA/PGA和聚己内酯(PCL)的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(Kollidon VA-64)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(酸酐-酰亚胺)、聚(酸酐-酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)。
技术方案309.如技术方案284-306中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物。
技术方案310.如技术方案309所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000911
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物。
技术方案311.如技术方案309或310所述的药物组合物，其中乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为90:10至10:90。
技术方案312.如技术方案311所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至20:80。
技术方案313.如技术方案311所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为80:20至50:50。
技术方案314.如技术方案311所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为75:25至60:40。
技术方案315.如技术方案311所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为70:30。
技术方案316.如技术方案311所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为65:35。
技术方案317.如技术方案311所述的药物组合物，其中所述乙基纤维素与羟丙基纤维素的重量比为60:40。
技术方案318.如技术方案284-306中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣包含
Figure BDA0003183035800000921
RS(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.1)和
Figure BDA0003183035800000922
RL(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物)1:2:0.2)的混合物。
技术方案319.如技术方案318所述的药物组合物，其中
Figure BDA0003183035800000923
RS与
Figure BDA0003183035800000924
RL的重量比为95:5至5:95。
技术方案320.如技术方案318所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000925
RS与
Figure BDA0003183035800000926
RL的重量比为90:10至50:50。
技术方案321.如技术方案318所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000927
RS与
Figure BDA0003183035800000928
RL的重量比为90:10至60:40。
技术方案322.如技术方案318所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000929
RS与
Figure BDA00031830358000009210
RL的重量比为85:15至70:30。
技术方案323.如技术方案318所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000931
RS与
Figure BDA0003183035800000932
RL的重量比为75:25。
技术方案324.如技术方案318所述的药物组合物，其中所述
Figure BDA0003183035800000933
RS与
Figure BDA0003183035800000934
RL的重量比为80:20。
技术方案325.如技术方案284-324中任一项所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-30％。
技术方案326.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-20％。
技术方案327.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4-12％。
技术方案328.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的1-10％。
技术方案329.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的10-15％。
技术方案330.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0-3.0％。
技术方案331.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.5％。
技术方案332.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5-5.5％。
技术方案333.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％。
技术方案334.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0-6.0％。
技术方案335.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.5％。
技术方案336.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5-12.5％。
技术方案337.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的12％。
技术方案338.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.0-5.0％。
技术方案339.如技术方案325所述的药物组合物，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％。
技术方案340.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0％-3.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案341.如技术方案340所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案342.如技术方案341所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000951
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000952
的重量比为65:35。
技术方案343.如技术方案340所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案344.如技术方案343所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000953
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000954
的重量比为60:40。
技术方案345.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案346.如技术方案345所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且所述乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案347.如技术方案346所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000961
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000962
的重量比为65:35。
技术方案348.如技术方案345所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案349.如技术方案348所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000963
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000964
的重量比为60:40。
技术方案350.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％-6.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案351.如技术方案350所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案352.如技术方案351所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000971
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000972
的重量比为65:35。
技术方案353.如技术方案350所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案354.如技术方案353所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000981
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000982
的重量比为60:40。
技术方案355.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5％-12.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
技术方案356.如技术方案355所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为65:35。
技术方案357.如技术方案356所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000983
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000991
的重量比为65:35。
技术方案358.如技术方案355所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物并且所述共聚物中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为1:1；并且所述功能性包衣由乙基纤维素(EC)和羟丙基纤维素(HPC)的混合物组成并且乙基纤维素(EC)与羟丙基纤维素(HPC)的重量比为60:40。
技术方案359.如技术方案358所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含柠檬酸三乙酯，并且所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物与柠檬酸三乙酯的重量比为5:1；并且所述功能性包衣包含ETHOCELTM 10(对于在80％甲苯和20％乙醇中的5重量％的溶液，具有9-11cP范围内的粘度的乙基纤维素聚合物)和JF
Figure BDA0003183035800000992
(对于在水中的5重量％的溶液，具有150-400cP范围内的粘度的羟丙基纤维素聚合物)的混合物，其中ETHOCELTM 10与JF
Figure BDA0003183035800000993
的重量比为60:40。
技术方案360.如技术方案284-359中任一项所述的药物组合物，其中所述核的直径在0.5mm至2.0mm的范围内。
技术方案361.如技术方案360所述的药物组合物，其中所述直径在0.6mm至2.0mm的范围内。
技术方案362.如技术方案361所述的药物组合物，其中所述直径在0.5mm至1.5mm的范围内。
技术方案363.如技术方案1-362中任一项所述的药物组合物，其中当经受体外溶解试验时在所述试验的前2小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质并且然后在USP装置2中采用不含胰液素的USP模拟肠液作为溶解介质，所述组合物具有以下溶解曲线：
在所述试验的前2小时内，所述珠粒中少于10重量％的富马酸二甲酯被释放；
在所述试验的前4小时内，所述珠粒中10-70重量％的富马酸二甲酯被释放；并且
在所述试验的前7小时内，所述珠粒中50-100重量％的富马酸二甲酯被释放。
技术方案364.如技术方案1-362中任一项所述的药物组合物，其中当经受体外溶解试验时在所述试验的前2小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质并且然后在USP装置2中采用不含胰液素的USP模拟肠液作为溶解介质，所述组合物具有以下溶解曲线：
在所述试验的前2小时内，所述珠粒中少于10重量％的富马酸二甲酯被释放；并且
在所述试验的前4小时内，所述珠粒中90-100重量％的富马酸二甲酯被释放。
技术方案365.如技术方案1-362中任一项所述的药物组合物，其中当经受体外溶解试验时在所述试验的前2小时期间采用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液作为溶解介质并且然后在USP装置4中采用不含胰液素的USP模拟肠液作为溶解介质，所述组合物具有以下溶解曲线：
在所述试验的前2小时内，所述珠粒中少于10重量％的富马酸二甲酯被释放；
在所述试验的前4小时内，所述珠粒中10-70重量％的富马酸二甲酯被释放；并且
在所述试验的前7小时内，所述珠粒中50-100重量％的富马酸二甲酯被释放。
技术方案366.如技术方案1-362中任一项所述的药物组合物，其中当经受体外溶解试验时在所述试验的前2小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质并且然后在USP装置2中采用不含胰液素的USP模拟肠液作为溶解介质，所述组合物具有以下溶解曲线：
在所述试验的前2小时内，所述珠粒中少于10重量％的富马酸二甲酯被释放；并且
在所述试验的前4小时内，所述珠粒中70-90重量％的富马酸二甲酯被释放；并且
在所述试验的前7小时内，所述珠粒中90-100重量％的富马酸二甲酯被释放。
技术方案367.一种治疗患有多发性硬化症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如技术方案1-366中任一项所述的药物组合物。
技术方案368.如技术方案367所述的方法，其中每天向所述受试者施用240mg的活性物质。
技术方案369.如技术方案367所述的方法，其中每天向所述受试者施用480mg的所述活性物质。
技术方案370.如技术方案367-369中任一项所述的方法，其中向所述受试者每天一次口服施用有效量的所述药物组合物。
技术方案371.如技术方案367-370中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用第二治疗剂。
技术方案372.如技术方案371所述的方法，其中所述第二治疗剂为Nrf-2调节剂。
技术方案373.如技术方案367-372中任一项所述的方法，其中所述受试者患有复发形式的多发性硬化症(MS)。
技术方案374.如技术方案373所述的方法，其中所述受试者患有复发-缓解性多发性硬化症。
实施例
实施例1.用于制备本发明药物组合物的方法
使用具有Wurster插入件(Wurster insert)的流化床造粒机进行以下包衣过程。通过在流化床中将含DMF的溶液(表1)喷雾到糖球上来首先将API富马酸二甲酯层叠到糖球表面上。
表1：DMF溶液制剂
成分 重量％
DMF 21％
HPMC(HPMC E5) 2％
乙醇(96％v/v) 62％
去离子水 15％
总计 100％
然后将API层叠的球体进行肠溶包衣用于酸保护。
表2：肠溶包衣制剂
Figure BDA0003183035800001021
Figure BDA0003183035800001031
然后将持续释放功能性包衣(表3、4、5和6)施加至肠溶包衣球体。
表3：EC/HPC 65/35的包衣溶液制剂
成分 重量％
EC(乙基纤维素10) 3.9
HPC(Klucel JF) 2.1
水 11.3
IPA 82.7
总计 100％
表4：EC/HPC 70/30的包衣溶液制剂
成分 重量％
EC(乙基纤维素10) 4.2
HPC(Klucel JF) 1.8
水 11.3
IPA 82.7
总计 100％
表5：RS/RL 75/25的包衣溶液制剂
成分 重量％
Eudragit RS 4.5
Eudragit RL 1.5
水 11.3
IPA 82.7
总计 100％
表6：RS/RL 80/20的包衣溶液制剂
成分 重量％
Eudragit RS 4.8
Eudragit RL 1.2
水 11.3
IPA 82.7
总计 100％
具体地，制剂D根据上述一般程序使用表1所述的DMF溶液和表2所述的肠溶包衣溶液来制备。制剂D没有功能性包衣。制剂E和F根据制剂D的程序来制备，并进一步用表3所述的功能性包衣溶液来包衣。制剂E中功能性包衣的重量百分比为所述糖球和DMF层的总重量的2.5％。制剂F中功能性包衣的重量百分比为所述糖球和DMF层的总重量的5.0％。制剂D、E和F为具有1-1.2mm的直径的珠粒。
制剂A根据上述一般程序使用表1所述的DMF溶液、表2所述的肠溶包衣溶液和下表3a所述的功能性包衣溶液来制备。
表3a.EC/HPC 60/40的包衣溶液制剂
成分 重量％
EC(乙基纤维素10) 3.6
HPC(Klucel JF) 2.4
水 11.3
IPA 82.7
总计 100％
制剂A中DMF的重量百分比为所述糖球和所述DMF层的总重量的74％。制剂A中肠溶包衣的重量百分比为所述糖球和所述DMF层的总重量的12％。制剂A中功能性包衣的重量百分比为所述糖球和DMF层的总重量的4.5％。
实施例2.体外溶解曲线
本药物组合物的体外溶解曲线根据下述方法来确定，所述方法是USP-NF公布的使用USP装置II和IV的标准程序。
试验1.将本发明的药物组合物经受体外溶解试验，所述体外溶解试验在试验的前2小时期间采用0.1N盐酸作为溶解介质，并且然后在USP装置II(桨式装置)中采用不含胰液素的USP模拟肠液(SIF)作为溶解介质。
试验2.将本发明的药物组合物经受体外溶解试验，所述体外溶解试验在试验的前2小时期间采用不含胃蛋白酶的USP模拟胃液(SGF)作为溶解介质，并且然后在USP装置IV(流通池)中采用不含胰液素的USP模拟肠液(SIF)作为溶解介质。
试验3.将本发明的药物组合物经受体外溶解试验，所述体外溶解试验在USP装置IV(流通池)中采用不含胰液素的USP模拟肠液(SIF)作为溶解介质。
USP SIF可以根据USP35-NF30中所述的程序制备。对于1L规模，SIF溶液可以通过将6.8g磷酸二氢钾溶解在250mL水中、然后混合来制备。依次添加77mL的0.2N氢氧化钠和500mL的水。用0.2N氢氧化钠或0.2N盐酸调节所得溶液的pH至6.8±0.1的pH，然后用水稀释至1000mL。USP SGF可以根据USP35-NF30中所述的程序制备。对于1L规模，SGF溶液可以通过将2.0g氯化钠(NaCl)溶解在7.0mL盐酸(HCl)中并添加足量的水以达到1000mL来制备。
确定了具有和不具有功能性包衣的各种珠粒制剂的溶解曲线。制剂D、E和F的溶解曲线示于图1(使用试验1)、图2(使用试验2)和图3(使用试验3)中。制剂A的溶解曲线示于图12(使用试验2)和图13(使用试验1)中。
具有EC/HPC功能性包衣的另外的珠粒制剂的溶解曲线示于图4(使用试验2)和图5(使用试验3)中。具有功能性包衣的所有制剂在体外溶解曲线中显示出缓释；而没有任何功能性包衣的制剂比具有功能性包衣的制剂显著更快地释放DMF。
具有各种量的Eudragit RS/RL作为功能性包衣的珠粒制剂也展示出缓释溶解曲线，如图6(使用试验2)和图7(使用试验2)所示。
实施例3.体内药代动力学曲线
选择具有不同释放曲线的制剂D、E和F用于狗PK研究。
将雄性狗分为6个试验组和1个对照组，每组4只。向对照组中的狗施用目前批准的
Figure BDA0003183035800001061
制剂。向试验组中的狗施用制剂D、E或F或其它DMF制剂。将狗禁食过夜直到剂量后1小时。向狗口服施用0号胶囊中的240mg DMF，然后施用约10mL水。如果必需，可以施用约10mL水的第二次冲洗以确保胶囊递送。
在10个血液收集时间点从每个动物收集约1mL的血液：在剂量前，和在剂量后0.25、0.5、1、2、4、8、12、16和24小时。经由颈静脉将血液收集到含有肝素钠抗凝血剂的管中。在血液收集之前，向每个收集管中添加40μL的250mg/mL氟化钠水溶液。NaF溶液可以在研究前一天制备并在使用之间冷冻储存，并且在每次使用之前平衡至环境温度并涡旋。头静脉可以用作替代血液收集部位。
在每个方案指定的时间点，将1mL的血液收集到冷却的肝素钠/氟化钠管中，并且通过温和地倒置管5至7次来立即混合以确保均匀混合。避免剧烈晃动以防止血液样品的溶血。将血液样品置于湿冰或低温架中。在收集的30分钟内在4℃下以1500x g离心样品15分钟。将血浆等分至1.8或2mL冷冻管内并维持在干冰上，之后在约-70℃下储存。
然后分析血浆。使用13C-MMF作为内标，通过LC-MS/MS用10ng/ml-5000ng/ml的校正范围来定量血浆中的MMF。如果必需，可以以1:10稀释稀释血浆。
如图8和下表7所示，所有三种制剂都具有非常相似的AUC。制剂F的血浆曲线比制剂E和制剂D延伸到后几个小时。这与制剂F>制剂E>制剂D的释放时间的事实一致。
表7：狗研究中的AUC、Cmax、tmax和t1/2
Figure BDA0003183035800001071
实施例4.通过挤出滚圆制备珠粒的方法
或者，所述珠粒制剂可以使用挤出滚圆制备。首先将DMF与赋形剂和溶剂混合成湿质。然后将所述湿质强制通过挤出机以形成圆柱形球粒。所述球粒的直径在0.6mm至2mm范围内，这取决于设备设置。然后将挤出的球粒用旋转盘在滚圆机中滚圆。球体的直径可以在0.6至2mm的范围内，这取决于初始的圆柱形球粒尺寸。下表8和9列出了示例性制剂。
表8：用于挤出滚圆的示例性制剂
Figure BDA0003183035800001072
Figure BDA0003183035800001081
表9：用于挤出滚圆的示例性制剂
DMF 75％ 75％
微晶纤维素(Avicel PH101) 14％ 14％
淀粉1500 4％ 4％
Ac-Di-Sol 5％
淀粉乙醇酸钠(Explotab) 5％
TEC 2％ 2％
然后用上述的肠溶包衣和功能性包衣来对所述DMF球体包衣。
实施例5.通过流化床滚圆制备珠粒制剂的方法
本发明的珠粒制剂也可以利用Glatt的CPS部件来制备，以使用溶剂(水、乙烯醇或API)将富马酸二甲酯和赋形剂(MCC和崩解剂)滚圆成尺寸在500um至1.5mm范围内的球体。

Claims (22)

1.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；和
围绕所述第一层的肠溶包衣。
2.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
3.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
4.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
5.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
6.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的72％-76％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.0％-5.0％，
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
7.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；和
围绕所述核的肠溶包衣。
8.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0％-3.0％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
9.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％-5.5％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
10.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％-6.0％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
11.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；和
围绕所述肠溶包衣的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5％-12.5％，
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
12.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯；
围绕所述第一层的功能性包衣；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣。
13.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的2.0％-3.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
14.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
15.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5.0％-6.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；并且
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
16.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
惰性核；
围绕所述惰性核的第一层，其中所述第一层包含富马酸二甲酯和粘合剂，并且其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的68％-72％，并且所述粘合剂的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的5-10％；
围绕所述第一层的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11.5％-12.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的11-13％；
其中所述惰性核的重量百分比为所述惰性核和所述第一层的总重量的20-24％。
17.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含富马酸二甲酯的核；
围绕所述核的功能性包衣；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣。
18.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的2.0％-3.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
19.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的4.5％-5.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
20.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的5.0％-6.0％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
21.一种呈珠粒形式的药物组合物，其包含：
包含活性物质的核，其中所述活性物质为富马酸二甲酯；
围绕所述核的功能性包衣，其中所述功能性包衣的重量百分比为所述核的总重量的11.5％-12.5％；和
围绕所述功能性包衣的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣的重量百分比为所述核的总重量的11％-13％；
其中富马酸二甲酯的重量百分比为所述核的总重量的60％-80％。
22.有效量的如权利要求1-21中任一项所述的药物组合物在制备治疗患有多发性硬化症的受试者的药物中的用途。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3302461A4 (en) 2015-06-01 2019-02-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DIMETHYLFUMARATE
KR20180108814A (ko) * 2016-02-11 2018-10-04 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 다이메틸 퓨마레이트를 포함하는 약제학적 비드 제형
EP3641736A1 (en) 2017-06-23 2020-04-29 Almirall, S.A. Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
TWI827577B (zh) 2018-01-12 2024-01-01 南韓商梅堤梅蒂製藥有限公司 治療慢性發炎疾病的方法
TR201818307A2 (tr) * 2018-11-30 2020-06-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Di̇meti̇l fumarat i̇çeren bi̇r kompozi̇syon
JP7224067B2 (ja) * 2019-05-31 2023-02-17 キュラクル カンパニー リミテッド フマル酸ジメチルを含有する腸溶性錠剤

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040054001A1 (en) * 2001-01-12 2004-03-18 Joshi Rajendra Kumar Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors
CN101010070A (zh) * 2004-08-31 2007-08-01 诺瓦提斯公司 药物组合物
CN101056624A (zh) * 2004-10-08 2007-10-17 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
US20120034274A1 (en) * 2009-01-09 2012-02-09 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
CN102369001A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
CN104220061A (zh) * 2012-02-07 2014-12-17 比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5213811A (en) * 1991-09-13 1993-05-25 Sterling Drug Inc. Oral sustained-release drug compositions
ES2157731B1 (es) * 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
NZ528957A (en) * 2001-04-18 2005-05-27 Nostrum Pharmaceuticals Inc A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
ES2523796T1 (es) * 2004-10-08 2014-12-01 Forward Pharma A/S Composición farmacéutica de liberación controlada que comprende éster de ácido fumárico
EP2448406B1 (en) * 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
ME02317B (me) * 2010-02-12 2016-06-20 Biogen Ma Inc Neuroprotekcija kod demijelinizacijskih bolesti
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
EP2692343A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-05 Forward Pharma A/S Combination therapy for treatment of multiple sclerosis
US20140171504A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
US20140178468A1 (en) * 2012-12-24 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Multiparticulate extended-release composition of mesalamine
US20140275250A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xenoport, Inc. Methods of Administering Monomethyl Fumarate

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040054001A1 (en) * 2001-01-12 2004-03-18 Joshi Rajendra Kumar Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors
CN101010070A (zh) * 2004-08-31 2007-08-01 诺瓦提斯公司 药物组合物
CN101056624A (zh) * 2004-10-08 2007-10-17 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
US20120034274A1 (en) * 2009-01-09 2012-02-09 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
CN102369001A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
CN104220061A (zh) * 2012-02-07 2014-12-17 比奥根艾迪克依蒙菲利亚公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸

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