WO2023020504A1 - 允许分段释放的睡眠调节类片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明"一种允许分段释放的睡眠调节类片剂及其制备方法"，属于制药技术，其特征在于，其结构上每个片剂从内到外依次由含药迟释片芯、不含药胃溶包衣、不含药肠溶包衣、含药速释外壳、以及外壳胃溶包衣组成；能够理想的双段定时释药模式，尤其适合睡眠调节类药物，如雷美替胺。
Description
本发明涉及制药技术，特别是一种允许分段释放的睡眠调节类片剂及其制备方法。
一些药物比如睡眠调节药物，需要在患者摄入后能快速释放迅速起效，但是缺点是导致血药浓度波动急剧，导致不良反应率高，有必要研发制剂技术，使这类药物在体内血药浓度更稳定、药效消失时间更晚、不良反应率更低。
雷美替胺(ramelteon,
)是由日本武田公司研发，并于2005年7月22日通过美国FDA批准上市的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。雷美替胺是近35年中首个新治疗作用机制的失眠处方治疗药。
目前常用安眠药的作用机理一般都是大范围抑制人体脑部神经活动。而雷美替胺具有独特的药理，即选择性地作用于人体下丘脑视交叉上核(SCN)中的两个受体。SCN就是为人们所知的“生物钟”，它调节人体24小时的周期性生物节律，其中就包括入眠-清醒这一周期。研究结果显示，使用该药后不会出现过度使用、停药反应、药物依赖性和“宿醉”(第二日的后遗作用)等不良反应。临床三期研究结果显示，Ramelteon能有效缩短患者入睡的时间，增加总的睡眠时间，提高睡眠效率，且对次日工作、学习的负面影响较小，停药后的复发率也很低。在1项研究中，472例患者一日1次服用本品长达1年。根据新近的临床研究结果显示，本品对老年患者、轻中度某些阻塞性肺部疾病(COPD)患者和轻中度睡眠性呼吸暂停患者用药安全。
目前市场上的雷美替胺制剂大多数为速释制剂，只有一次释放，可以达到迅速起效的效果，帮助快速入睡；但是不能防止早醒并且体内血药浓度C
max大，容易提高不良反应的发生率。
虽然有文献记载了双段释放模式的睡眠调节药物，其制剂的特点是将药物制成速释和迟释微丸，将两种微丸混合成胶囊或者与填充剂压制成片剂，两种微丸基于不同的溶解特性实现双段释放；比如CN00809487记载的“含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型”。其中通过先制成微丸再与填充剂压制成的片剂，由于粒径差异容易导致混合不均匀现象，压制 过程中可能存在分层现象，且压制过程中可能存在将微丸压破的可能，影响最终的释放，难以达到理想的两段释放模式，因此，有必要开发新的片剂及制片技术。
发明内容
本发明基于上述领域亟待解决的问题，提供了一种允许药物两段释放的片剂及其制备方法，实现了理想的双段定时释药模式，尤其适合睡眠调节类药物，如雷美替胺。
本发明的技术方案如下：
一种允许睡眠调节类药物分段释放的片剂，其特征在于，其结构上每个片剂从内到外依次包含含药迟释片芯、不含药肠溶包衣、含药速释外壳、以及外壳胃溶包衣。
优选地，其中所述不含药肠溶包衣相对于含药迟释片芯增重≥4％，(优选增重4％-12％，或5％、6％、7％、8％)，其在溶解条件为pH5以上可溶，优选pH7以上可溶，使得迟释片芯在含药速释外壳释放完全后的0.5-4个小时开始释放并在0.1-6小时(0.5-4小时)内释放完全。
优选地，所述的片剂，其特征在于，在所述含药迟释片芯和所述不含药肠溶包衣之间还具有不含药胃溶包衣，所述不含药胃溶包衣增重2-5％，优选3％或4％。
优选地，所述的片剂，其特征在于，所述不含药肠溶包衣材料采用的成膜材料选自丙烯酸树脂Ⅰ号、Ⅱ号、Ⅲ号，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)，丙烯酸树脂EuS100、EuL100、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物中的一种或多种，优选采用的成膜材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
优选地，所述的片剂，其特征在于，所述含药速释外壳中与所述含药迟释片芯中的药效物质的含量比例为1-3:1。
优选地，所述的片剂，其特征在于，所述含药迟释片芯为速释制剂；在所述含药迟释片芯中，各辅料的重量百分比含量分别为：填充剂60-90％；崩解剂2-10％，优选4-8％；粘合剂2-6％，优选2.5-5％；抗氧化剂0.01-1％，优选0.05-1％；润滑剂/助流剂0.5-3％，优选0.5-1.5％，其中填充剂、抗氧化剂为内加辅料，润滑剂/助流剂为外加辅料，崩解剂可以为 内加辅料或者外加辅料。
优选地，所述的片剂，其特征在于，所述含药迟释片芯为缓释制剂；在所述含药迟释片芯中，各辅料的重量百分比含量分别为：填充剂60-90％；粘合剂2-6％，优选2.5-5％；缓释材料4-25％，优选5-20％；抗氧化剂0.01-1％，优选0.05-1％；润滑剂/助流剂0.5-3％，优选0.5-1.5％；其中填充剂、粘合剂、抗氧化剂为内加辅料，润滑剂/助流剂为外加辅料。
优选地，所述的片剂，其特征在于，所述含药速释外壳与所述含药迟释片芯的材料重量比为≥4，优选4～12或350:60。
优选地，所述的片剂，其特征在于，外壳胃溶包衣增重2-5％，优选3％。
填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、甘露醇、糊精等中的一种或几种；
粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等中的一种或几种；
崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等中的一种或几种；
缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、乙基纤维素、醋酸乙烯酯、黄原胶、瓜尔胶、交联聚维酮、山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
抗氧化剂选自维生素E、对羟茴醚、丁羟茴醚、二丁甲苯酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素C中的一种或多种；
润滑剂/助流剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、滑石粉等中的一种或几种。
优选地，所述的片剂，其特征在于：采用以下步骤制备而得：
(1)配置所述含药速释外壳的材料：按配制含药速释外壳总混颗粒；
(2)制备含药迟释片芯：配制含药迟释片芯总混颗粒，采用压制方法制得片芯；对片芯依次进行胃溶包衣和肠溶包衣得到含药迟释片芯；
(3)将含药速释外壳的材料的一部分填入中模作为第一层；将含药迟释片芯放置于第一层上作为第二层，然后进行预压；填入含药速释外壳的其余材料作为第三层，进行压制成片。
优选地，所述的片剂，其特征在于：所述进行预压的压力为0.02-1.5kN，进行压制成 片所采用的主压力为15-35kN。
优选地，上述任一所述的片剂，其特征在于，所述睡眠调节药物指雷美替胺。
上述任一片剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)配置所述含药速释外壳的材料：按配制含药速释外壳总混颗粒；
(2)制备含药迟释片芯：配制含药迟释片芯总混颗粒，采用压制方法制得片芯；对片芯依次进行胃溶包衣和肠溶包衣得到含药迟释片芯；
(3)将含药速释外壳的材料的一部分填入中模作为第一层；将含药迟释片芯放置于第一层上作为第二层，然后进行预压；填入含药速释外壳的其余材料作为第三层，进行压制成片。
优选地，所述的制备方法,其特征在于：所述进行预压的压力为0.02-1.5kN，进行压制成片所采用的主压力为15-35kN。
制备含药迟释片芯总混颗粒及含药速释外壳总混颗粒采用以下任一方法：
方法一：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种内加辅料，将药效物质及抗氧化剂加入一定量的溶剂中，制成溶液或混悬液喷入到其余内加辅料中完成湿法制粒，干燥后加入外加辅料，混合均匀，得相应总混颗粒；
方法二：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种内加辅料；将药效物质加入一定量的溶剂中，制成溶液或混悬液喷入到内加辅料中完成湿法制粒，干燥后加入外加辅料，混合均匀，得相应总混颗粒；
方法三：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种内加辅料，将抗氧化剂或粘合剂加入一定量的溶剂中，制成溶液或混悬液喷入到药效物质与其余内加辅料的混合材料中完成湿法制粒，干燥后加入外加辅料，混合均匀，得相应总混颗粒；
方法四：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种辅料，按照等量递加方法将药效物质和辅料混合均匀，得相应总混颗粒。
本发明通过在药片结构、配方以及制片工艺几个纬度上的研究，得出允许药物活性物质分段释放的片剂配方及其制备工艺，特别适合睡眠调节类药物。弥补了现有技术中对此类片剂的缺乏。
本发明提供的片剂，其溶出试验中，结果如图2，4，5所示，其含药速释外壳在10-30分钟内完成释放，由于不含药肠溶包衣的保护，在其后的一段时间内比如1.5-4小时之内内均无药物释放；之后才开始第二阶段含药迟释片芯进行药物释放，实现了比较理想的双段释放模式，应用于睡眠调节药物，可以在服药后迅速起效帮助快速入睡，一段时间后启动第二阶段释放，防止早醒，增加总的睡眠时间。
为了获得实现上述释放模式的片剂，本发明在片剂结构中对含药迟释片芯进行了不含药胃溶包衣和不含药肠溶包衣。本发明的研发试验中发现，由于肠溶包衣工艺所需时间较久，在肠溶包衣过程中片芯可能存在容易被磕破的现象，因此优选在肠溶包衣之前可进行胃溶包衣以保护片芯，在肠溶环境中胃溶包衣并不会对片芯释放造成延迟。
另外，本发明研究了肠溶包衣增重厚度对释放模式的印象，发现肠溶衣包衣膜太薄，无法防止片芯在胃酸环境中释放，而包衣膜太厚，会增加工艺成本，且片芯释放延迟，发现理想的肠溶衣增重范围在4-12％。
本发明的研究还发现，一些肠溶衣材料由于韧性不适合，压片过程中肠溶衣容易破裂或者产生缝隙从而导致迟释片芯提前释放，或者部分肠溶衣材料成膜材料不合适，仅能保证在pH4.0以下不溶解；比如图7所示，当包衣材料为欧巴代肠溶94O680000和91O610002时，片芯在PH5.0环境中就释放了，无法实现两段释放。
为了获得实现本发明的目标释放模式的片剂，本研究发现，当所选肠溶包衣材料的成膜材料是以下组中的一种或多种材料时：丙烯酸树脂Ⅰ号、Ⅱ号、Ⅲ号，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)，醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)，丙烯酸树脂EuS100、EuL100，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物等，优选采用甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物；比如选择尤特奇L100-55时，制作的片剂可达到理想的释放效果。
本发明的研究还发现，制备工艺中的一些参数影响本发明片剂的成品率、片剂是否达到目标释放模式，从而影响本发明技术的实用性/可推广价值，比如制备方法中步骤(3)的预压压力和压制成片的主压力：当预压力大于1.5kN比如2kN时，导致大部分片芯肠溶衣破损，所得片剂的片芯在酸中释放，而当预压压力在0.02-1.5kN时，片芯肠溶衣包裹完整，在酸中4h未释放，有助于得到理想的释放模式；当采用低于15kN，比如10kN的主压力压片时压成的片子较软易掰碎，脆碎度不合格；当主压力大于35kN时，压成的片子会发生顶裂现象，且片芯的肠溶包衣膜破裂，导致片芯内活性药物释放在酸中释放。经试验发现，主压力在15-35kN的范围内时，脆碎度合格，且片芯肠溶衣包裹完整，在酸中4h未释放。
在药物活性物质是睡眠调节药物的情况下，本发明通过试验发现，所述含药速释外壳中与所述含药迟释片芯中的药效物质的含量比例为1-3:1，能够实现理想的血液浓度状态。含药迟释片芯中药物比例太高容易导致后期不容易睡醒。含药迟释片芯中药物比例太低而速释外壳中比例太高，容易导致血药浓度深高太快太高，后期血药浓度低，血药浓度波动太大。
图1.本发明的片剂截面结构示意图；
其中1-含药迟释片芯、2-不含药胃溶包衣，3-不含药肠溶包衣，4-含药速释外壳，5-外壳胃溶包衣
图2.实施例1所得片剂溶出实验结果；
图3.实施例1所得片剂溶出实验结果；
图3.实施例2所得片剂溶出实验结果；
图4.实施例3所得片剂溶出实验结果；
图5.实施例4所得片剂溶出实验结果；
图6.本发明片剂制备工艺中预约压力对片剂药物释放模型的影响；
图7.本发明片剂制备工艺中主压压力对片剂药物释放模型的影响；
图8.肠溶包衣材料对本发明片剂的药物释放模型的影响；
图9.肠溶包衣材料增重对本发明片剂的药物释放模型的影响；
图10.本发明的片剂与参比制剂的体内释放数据对比
为使本申请实施的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行更加详细的描述。
如图1所示，
1.一种允许药物分段释放的片剂，其特征在于，内到外依次包含含药迟释片芯(1)、不含药肠溶包衣(3)、含药速释外壳(4)、以及外壳胃溶包衣(5)。
2.优选地，所述的片剂，其特征在于，在所述含药迟释片芯(1)和所述不含药肠溶包衣(3)之间还具有不含药胃溶包衣(2)。
3.优选地，所述的片剂，其特征在于，，所述片剂的直径与所述含药迟释片芯(1) 的直径之之差≥2mm。
4..优选地，所述的片剂，其特征在于，所述片剂的直径与所述含药迟释片芯(1)的直径之之差在2～8mm之间或2～6mm或3～7mm或4～8mm之间.。
5.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述片剂与所述含药迟释片芯(1)的厚度之差≥1mm
6.优选地，所述的片剂，其特征在于，所述片剂与所述含药迟释片芯(1)的厚度之差在1～8mm之间或1.5～6mm或2～6mm之间。
7.优选地，所述的片剂，其特征在于，所述片剂的直径为5～13mm或9.9～10.25mm；含药迟释片芯(1)的直径为3～9mm，或4.9～5.25mm；
8.优选地，所述的片剂，其特征在于，
含药迟释片芯(1)的上边面到所述片剂的上表面较窄一侧的厚度≥0.5mm；
含药迟释片芯(1)的外沿距所述片剂的外沿之间较窄一侧的厚度≥0.5mm。
9.优选地，所述的片剂，其特征在于，在所述片剂的纵截面方向上，所述含药迟释片芯(1)位于所述片剂内的几何中心区域；
在所述片剂的横截面方向上，所述含药迟释片芯(1)位于所述片剂的几何中心区域。
10.优选地，所述的片剂，其特征在于，所述药物指睡眠调节药物，比如雷美替胺。
本发明的典型片剂示例中，片芯是采用直径5mm的冲模压制，所以含药片芯在未包衣的情况下理论直径应为5mm，整个片子是采用直径10mm的冲模压制，所以整个片子在未包衣的情况下理论直径应为10mm。片芯理论上在整个片子的中间，所以理论上但是实际有些许误差，片心外围距离片剂外围的垂直距离在0.5～4.5mm范围都不会影响最终的释放曲线。
实施例1 制备片剂(迟释片芯为速释)
制备方法如下：
(1)配置速释组合物，按处方量称取过筛后的内加辅料(乳糖、MCC、PVP/VA)，将雷美替胺及BHT加入一定量的乙醇中，制成溶液，进行湿法制粒，干燥，加入过筛后的CCMC-Na及硬脂酸镁，混合均匀；
(2)配置迟释组合物，按主药处方量称取雷美替胺，按辅料配方称取过筛后的辅料，按照等量递加方法将其充分混合均匀；
(3)使用迟释制剂组合物压制片芯，并进行胃溶及肠溶包衣；
(4)以速释制剂组合物为外壳，以迟释片芯为片芯压制包芯片，将速释组合物作为第一层填入中模；将迟释片芯放置于第一层上，进行预压(0.02kN)；再次填入速释组合物作为第三层，主压力20kN压制成片。
溶出条件如下：中国药典2015年版四部通则0931二法,桨法50rpm，37℃，500mL的pH1.0介质/pH7.2介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
溶出度检测结果如图2所示,速释外壳在15分钟内完成释放；在15分钟后至120分 钟之前期间无药物释放，迟释片心在第120分钟之后的30分钟内完成释放。
实施例2 制备片剂(迟释片芯为缓释)
制备方法如下：
(1)配置速释组合物，按处方量称取雷美替胺和过筛后的内加辅料(乳糖、MCC、BHA)，将PVP加入一定量的水中，制成粘合剂，进行湿法制粒，干燥，加入过筛后的交联聚维酮及硬脂酸镁，混合均匀；
(2)配置迟释组合物，按处方量称取雷美替胺和过筛后的内加辅料(磷酸氢钙、MCC、HPMC、BHA)，将PVP加入一定量的水中，制成粘合剂，进行湿法制粒，干燥，加入过筛后的硬脂酸镁，混合均匀；
(3)使用迟释制剂组合物压制片芯，并进行胃溶及肠溶包衣；
(4)以速释制剂组合物为外壳，以迟释片芯为片芯压制包芯片，将速释组合物作为第一层填入中模；将迟释片芯放置于第一层上，进行预压(0.04kN)；再次填入速释组合物作为第三层，主压力为25kN压制成片。
溶出条件如下：中国药典2015年版四部通则0931二法,桨法50rpm，37℃，500mL的pH1.0介质/pH6.8介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
溶出度检测结果如图3所示。
速释外壳在10分钟内完成释放；在15分钟后至120分钟之前期间无药物释放，迟释片芯在第120分钟之后开始缓释药物成分，持续到第10个小时。该配方下,迟释片芯所含药物比例太高，服药者后期不容易睡醒。
实施例3 制备片剂(迟释片芯为缓释)
制备方法如下：
(1)配置速释组合物，按主药处方量称取雷美替胺，按辅料配方称取过筛后的辅料，按照等量递加方法将其充分混合均匀；
(2)配置迟释组合物，按处方量称取雷美替胺，按辅料配方称取过筛后的辅料，按照等量递加方法将其充分混合均匀；
(3)使用迟释制剂组合物压制片芯，并进行胃溶及肠溶包衣；
(4)以速释制剂组合物为外壳，以迟释片芯为片芯压制包芯片，将速释组合物作为第一层填入中模；将迟释片芯放置于第一层上，进行预压(0.02kN)；再次填入速释组合物作为第三层，主压力为17kN压制成片。
溶出条件如下：中国药典2015年版四部通则0931二法,桨法50rpm，37℃，500mL的pH1.0介质/pH6.8介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
溶出度检测结果如图4所示
速释外壳在10分钟内完成释放；在15分钟后至120分钟之前期间无药物释放；迟释片心在第120分钟之后开始缓释药物成分，持续到第5个小时达到100％，达到理想的释放模式。
实施例4 制备片剂(迟释片芯为缓释)
制备方法如下：
(1)配置速释组合物，按处方量称取过筛后的内加辅料(甘露醇、MCC、PVP、VC、羧甲基淀粉钠)混合均匀，将雷美替胺加入一定量的乙醇中，制成溶液，进行湿法制粒，干燥，加入过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀；
(2)配置迟释组合物，按主药处方量称取雷美替胺，按辅料配方称取过筛后的辅料，按照等量递加方法将其充分混合均匀；
(3)使用迟释制剂组合物压制片芯，并进行胃溶及肠溶包衣；
(4)以速释制剂组合物为外壳，以迟释片芯为片芯压制包芯片，将速释组合物作为第 一层填入中模；将迟释片芯放置于第一层上，采用预压压力(0.03kN)进行预压；再次填入速释组合物作为第三层，主压力为20kN压制成片。
溶出条件如下：中国药典2015年版四部通则0931二法,桨法50rpm，37℃，500mL的pH1.0介质/pH7.2介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
溶出度检测结果如图5所示，速释外壳在10分钟内完成释放；在15分钟后至120分钟之前期间无药物释放；迟释片芯在第120分钟之后开始缓释药物成分，持续到第5.5小时时达到100％释放，实现了比较理想的释放模式。
试验例1：预压压力考查
研发过程中发现，压制包芯片过程中：预压压力会影响影响片芯与速释外壳之间的界面相互作用和粘附力，并且还会影响片芯的肠溶包衣膜的完整度，进而影响样品的溶出；
采用实施例4的处方及制备方法，研究采用不同预压力对溶出效果的影响。
分别采用不同的预压压力(0.02kN、0.5kN、1kN、2kN)进行预压；再次填入速释组合物作为第三层，主压力为20kN压制成片。
溶出条件如下：中国药典2015年版四部通则0931二法,桨法50rpm，37℃，500mL的pH1.0介质/pH6.8介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
图6所示，预压压力为0.02、0.5、1kN时，片芯肠溶衣包裹完整，在酸中4h未释放，大于1.5kN如2kN时，片芯肠溶衣包裹不完整、有破损，在酸中释放。
试验例2：主压力考查
研发过程中发现，主压力在15-35kN的范围内时，脆碎度合格，且片芯肠溶衣包裹完整，在酸中4h未释放。以实施例1的处方及制片工艺，区别仅在于主压力分别设置为15、20、25、35kN，研究主压力对溶出效果的影响。
溶出条件如下：中国药典2015年版四部通则0931二法,桨法50rpm，37℃，500mL的pH1.0介质/pH6.8介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
试验结果如图7显示，采用10kN的主压力压片时，片子破裂，脆碎度不合格。当主压力大于35kN(如35kN)时，片芯的肠溶包衣膜破裂，导致片芯内活性药物释放在酸中释放。
试验例3 肠溶包衣材料的对比
对不同肠溶包衣材料的效果进行对比。
采用实施例4的处方工艺分别对不同的肠溶包衣材料进行考察。
溶出方法：桨法50rpm，37℃，500mL的pH5.0介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
试验结果如图8显示，当包衣材料为欧巴代肠溶94O680000和91O610002时，肠溶包衣膜可能韧性较差或者无法保持在pH5.0时不溶。当包衣材料采用如尤特奇L100-55，其主要成膜材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，可以达到理想的释放效果。
试验例4 肠溶包衣增重厚度对比
以实施例1的处方研究对比包衣增重3％，4％，5％，6％，7％，8％以及10％，12％的制片效果。
对比不同肠溶包衣增重厚度，增重范围在4-12％时，溶出相近，在0.5-1h内第二阶段释放达到平台，可达到预想的溶出效果。
溶出条件如下：中国药典2015年版四部通则0931二法,桨法50rpm，37℃，500mL的pH1.0介质/pH6.8介质，用UV紫外分光光度法于210nm处测定。
结果如图9显示，包衣膜太薄，无法保护片芯在酸中不释放，达不到肠溶效果；包衣膜太厚，制片成本增加。
试验例5 体内数据
以实施例1所制得样品(T)与参比制剂(R)进行人体试验对比，其中参比试剂(R)为雷美替胺片
规格：8mg，批号：HH2012，生产厂家：日本武田制药有限公司，保存条件：遮光，密封，25℃以下保存。
采用单中心、随机、开放、两周期、双交叉、单次给药试验设计方法。给药剂量1片/人，清洗期2天，8名受试者完成试验。
试验结果如图10显示，本发明的样品(T)，第一次释放C
max小于参比制剂(R)，能减少不良反应的发生率，且本发明的样品(T)相比于参比制剂(R)在5h左右还有一次释放，能够有效防止早醒。
Claims (15)
- 一种允许睡眠调节类药物分段释放的片剂，其特征在于，其结构上每个片剂从内到外依次包含含药迟释片芯、不含药肠溶包衣、含药速释外壳、以及外壳包衣组成。
- 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述不含药肠溶包衣材料采用的成膜材料选自丙烯酸树脂Ⅰ号、Ⅱ号、Ⅲ号，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)，丙烯酸树脂EuS100、EuL100、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物中的一种或多种，优选采用的成膜材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物；
- 根据权利要求2所述的片剂，其特征在于，其中所述不含药肠溶包衣相对于含药迟释片芯增重≥4％，其在溶解条件为pH5以上可溶，使得迟释片芯在含药速释外壳释放完全后的0.5-4个小时开始释放并在0.1-6小时内释放完全。
- 根据权利要求3所述的片剂，其特征在于，其中所述不含药肠溶包衣相对于含药迟释片芯增重增重4％-12％、5％、增重6％、7％或8％，其在溶解条件为pH7以上可溶，使得迟释片芯在含药速释外壳释放完全后的0.5-4个小时开始释放并在0.5-4小时内释放完全。
- 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，优选在含药迟释片芯和不含药肠溶包衣之间还具有不含药胃溶包衣，所述不含药胃溶包衣增重2-5％；优选3％或4％。
- 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述含药速释外壳中与所述含药迟释片芯中的药效物质的含量比例为1-3:1。
- 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述含药迟释片芯为速释制剂，在所述含药迟释片芯中，各辅料的重量百分比含量分别为：填充剂60-90％；崩解剂2-10％，优选4-8％；粘合剂2-6％，优选2.5-5％；抗氧化剂0.01-1％，优选0.05-1％；润滑剂/助流剂0.5-3％，优选0.5-1.5％；其中填充剂、抗氧化剂为内加辅料，润滑剂/助流剂为外加辅料，崩解剂可以为内加辅料或者外加辅料；
- 根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述含药迟释片芯为缓释制剂，在所述含药迟释片芯中，各辅料的重量百分比含量分别为：填充剂60-90％；粘合剂2-6％，优选2.5-5％；缓释材料4-25％，优选5-20％；抗氧化剂0.01-1％，优选0.05-1％；润滑剂/助流剂0.5-3％，优选0.5-1.5％；其中填充剂、粘合剂、抗氧化剂为内加辅料，润滑剂/助流剂为外加辅料。
- 根据权利要求1-8任一所述所述的片剂，其特征在于，所述含药速释外壳与所述含药迟释片芯的材料重量比为大于等于4，优选在4～12之间，或为350:60。
- 根据权利要求7或8所述的片剂，其特征在于，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、甘露醇、糊精中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等中的一种或几种；崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；缓释材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、乙基纤维素、醋酸乙烯酯、黄原胶、瓜尔胶、交联聚维酮、山嵛酸甘油酯中的一种或几种；抗氧化剂选自维生素E、对羟茴醚、丁羟茴醚、二丁甲苯酚、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和维生素C中的一种或多种；润滑剂/助流剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅、十二烷基硫酸钠、滑石粉中的一种或几种。
- 根据权利要求1-10任一所述的片剂，其特征在于：采用以下步骤制备而得：(1)配置所述含药速释外壳的材料：按配方制备含药速释外壳总混颗粒；(2)制备含药迟释片芯：配制含药迟释片芯总混颗粒，采用压制方法制得片芯；对片芯依次进行胃溶包衣和肠溶包衣得到含药迟释片芯；(3)将含药速释外壳的材料的一部分填入中模作为第一层；将含药迟释片芯放置于第一层上作为第二层，然后进行预压；填入含药速释外壳的其余材料作为第三层，进行压制 成片。
- 根据权利要求11任一所述的片剂，其特征在于：所述进行预压的压力为0.02-1.5kN，进行压制成片所采用的主压力为15-35kN。
- 根据权利要求1-12任一所述的片剂，其特征在于：其特征在于，所述睡眠调节药物指雷美替胺。
- 权利要求1-12任一所述的片剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)配置所述含药速释外壳的材料：按配方制备含药速释外壳总混颗粒；(2)制备含药迟释片芯：配制含药迟释片芯总混颗粒，采用压制方法制得片芯；对片芯依次进行胃溶包衣和肠溶包衣得到含药迟释片芯；(3)将含药速释外壳的材料的一部分填入中模作为第一层；将含药迟释片芯放置于第一层上作为第二层，然后进行预压；填入含药速释外壳的其余材料作为第三层，进行压制成片；优选地，所述的制备方法,其特征在于：所述进行预压的压力为0.02-1.5kN，进行压制成片所采用的主压力为15-35kN。
- 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述制备含药迟释片芯总混颗粒及含药速释外壳总混颗粒采用以下任一方法：方法一：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种内加辅料，将药效物质及抗氧化剂加入一定量的溶剂中，制成溶液或混悬液喷入到其余内加辅料中完成湿法制粒，干燥后加入外加辅料，混合均匀，得相应总混颗粒；方法二：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种内加辅料；将药效物质加入一定量的溶剂中，制成溶液或混悬液喷入到内加辅料中完成湿法制粒，干燥后加入外加辅料，混合均匀，得相应总混颗粒；方法三：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种内加辅料，将抗氧化剂或粘合剂加入一定量的溶剂中，制成溶液或混悬液喷入到药效物质与其余内加辅料的混合材料中完成湿法制粒，干燥后加入外加辅料，混合均匀，得相应总混颗粒；方法四：按处方量分别称取药效物质和过筛后的各种辅料，按照等量递加方法将药效物质和辅料混合均匀，得相应总混颗粒。
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