CN115887399A - 一种司来帕格片剂及其制备方法 - Google Patents
一种司来帕格片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115887399A CN115887399A CN202211506034.9A CN202211506034A CN115887399A CN 115887399 A CN115887399 A CN 115887399A CN 202211506034 A CN202211506034 A CN 202211506034A CN 115887399 A CN115887399 A CN 115887399A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- core
- tablet
- controlled release
- coating layer
- percent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 57
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 48
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 48
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 44
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 28
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 19
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 19
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 16
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 40
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 6
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 6
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000007723 die pressing method Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000029027 Musculoskeletal and connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000011191 Pulmonary vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000014731 pulmonary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960003841 selexipag Drugs 0.000 description 1
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N selexipag Chemical group C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000007613 slurry method Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种司来帕格包芯片及其制备方法，其由速释包裹层及控释片芯组成，速释包裹层和控释片芯均包含活性成分司来帕格。速释层可迅速释放达到快速起效的作用，控释片芯以恒定速率长效释药，有效维持患者血药浓度，减少毒副作用。本发明司来帕格包芯片可以减少给药次数，提高患者服药顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是涉及一种司来帕格片剂及其制备方法，其中该片剂为速释控释双释放的包芯片。
背景技术
司来帕格，化学名称为2-{4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(2-丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺。英文名称为selexipag，分子式为C26H32N4O4S，分子量为496.62。化学结构式为：
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类以肺动脉压力进行性增高，伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，通常会导致右心衰竭甚至死亡。在靶向药物应用前，PAH患者的预后极差，存活时间较短。靶向药物的应用大大改善了这一状况。
司来帕格是由瑞士爱可泰隆公司研制开发的一种口服、选择性前列环素IP受体激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。研究显示，司来帕格可显著改善PAH患者的血流动力学参数，包括肺血管阻力和心指数，药物耐受性较好。
现有技术仅有传统的速释或缓释剂型。缓释制剂如发明CN 107811970 B公开的一种脂质体，但其释放速度过慢，在20h左右仅能释放40％左右，起效慢。发明CN107811994 B公开的为一种pH依赖-时滞型微丸，但其制备工艺复杂，且在12h完全释放，在一天给药一次的情况下，其血药浓度无法维持24h。速释制剂如发明CN 112472675 B公开了一种司来帕格片剂，其主要考察了不同粘度的粘合剂对药物溶出的影响，但按其配方制备的制剂在60min内制剂基本完全释放。并未解决司来帕格不良反应发生率高且需多次给药的所带来的问题。发明CN112220770B公开了一种司来帕格双层包衣片，虽然与单层包衣片相比提高了药物稳定性，然而包衣层数增多，增加了工艺的复杂程度，从而增加成本。发明CN1115025058A公开了一种可以实现零级释药特征的制剂。但其工艺步骤复杂，生产难度大，不适用于工艺放大生产。
市售司来帕格为速释剂型，因肺动脉高压的常见症状包含劳力性呼吸困难、乏力、晕厥、心绞痛或胸痛等症状，需要药物迅速起效，有效成分能在体内迅速释放。而司来帕格的服用还有一个特点，其需要经历从个体化剂量滴定到个体化维持剂量的阶段，剂量范围从0.2mg、每日两次，到1.6mg、每日两次。但因其半衰期很短，平均终末半衰期为0.8～2.5小时，导致血药浓度峰谷SD值大，极易发生不良反应。十分常见(发生概率≥1/10)的不良反应有头痛、胃肠系统疾病、肌肉骨骼与结缔组织疾病等等，且临床试验表明，其在剂量维持阶段的不良反应发生概率大大低于剂量滴定阶段，如头痛发生概率，在剂量维持阶段发生概率为40％，在滴定阶段概率为64％。如果在此过程中发生漏服，补服也有严格的要求(需大于6小时)。如果漏服3日或以上，则需要以较低的剂量重新进行剂量滴定。这无疑大大增加了患者的负担。
发明内容
本发明目的为制备出生产工艺简单、可以达到迅速释药和以恒定速率长效释药相结合的司来帕格片剂。
为了达到上述发明目的，申请人从药物的半衰期、溶解性、控释材料的特性等入手修改处方，进行大量试验进行考察。本发明创造性的将不溶性骨架材料与亲水凝胶型骨架材料相结合，调控药物释放速度。司来帕格极难溶于水，虽然不溶性骨架材料通常用于水溶性药物，但申请人在实验中发现通过调控不溶性骨架材料与亲水凝胶性骨架材料之间的占比以及其在处方中的总比例可有效达到药物以恒定的速率进行释放的效果。
本发明的技术方案如下：
本发明首先提供了一种司来帕格片剂，所述片剂是由位于内层的司来帕格控释片芯和司来帕格速释包裹层两部分组成，其中控释片芯占总片重的30％-50％，速释包裹层占总片重的50％-70％，
其中，控释片芯的质量百分比组成如下：
司来帕格：0.2％-2％；
填充剂：67％-85％；
粘合剂占比2％-10％，
崩解剂占比2％-5％，
润滑剂占比0％-1％，
控释材料占比10％-15％；
速释包裹层的质量百分比组成如下：
司来帕格：0.2％-2％；
填充剂占比：77％-95％；
粘合剂占比2％-10％；
崩解剂占比2％-10％；
润滑剂占比0-1％。
作为本发明的优选方案，所述控释材料包括亲水凝胶型骨架材料和不溶性骨架材料。进一步的，所述亲水凝胶型骨架材料包括羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟甲纤维素钠的一种或几种。进一步的，所述不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯的一种或几种。
作为本发明的优选方案，所述亲水凝胶型骨架材料与不溶性骨架材料的质量比为1:2。
进一步的，所述填充剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。
进一步的，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
进一步的，所述粘合剂包括羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种。
进一步的，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸纳、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
本发明还提供了一种上述司来帕格包芯片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)控释片芯制备：
将处方量的粘合剂溶于溶剂中配成粘合剂溶液，将微粉化处理过的处方量的司来帕格加入到粘合剂溶液中；再将处方量的控释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂加入流化床中，并将含有司来帕格的粘合剂溶液喷入进行制粒、干燥、整粒、压制成控释片芯；2)速释包裹层：
将处方量的粘合剂溶于溶剂中配成粘合剂溶液，将微粉化处理过的处方量的司来帕格加入粘合剂溶液中；再将处方量的填充剂、崩解剂、润滑剂加入流化床中，并将含有司来帕格的粘合剂溶液喷入进行制粒、干燥、整粒；得到包裹层颗粒；
3)压制包芯片：取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入处方量的控释片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
作为本发明的优选方案，步骤1)和步骤2)中，微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
(1)本发明所述司来帕格片剂，通过不同释药速率的组合，可获得较理想的释药速率，达到预期的血药浓度，并能维持平稳的、长时间的有效浓度，降低药物的毒性作用，避免对胃粘膜刺激等不良反映。本发明所述司来帕格片剂，可在服用后快速释放，在1h内完成外层速释包裹层的释放，达到快速起效的目的。内层控释层以恒定速率释放24小时，可有效控制药物的释放速率，使其血药浓度平稳，降低不良反应发生概率。
(2)本发明药物释放可长效维持在24h，故患者一天仅需服用一片，可减少给药次数，提高患者顺从性，降低漏服风险。
(3)本发明通过包芯片技术，用压片方式替代外层包衣而制成的双相释放包芯片的工艺比在片剂表面直接包衣可靠，可避免片剂直接包衣不均匀引起药物冲漏等问题。且工艺简单、生产成本低。市售司来帕格片剂十分昂贵，在国内0.2mg/60片(一个月)约3000元左右，随着有效成分增多，价格随之上涨，0.6mg规格/60片(一个月)约7500元。本发明工艺简单，无需再进行包衣、激光打孔等工艺，且使用的辅料比较常见，生产成本低，因此可有效降低患者经济负担。
(4)本发明通过微粉化原料药，对填充剂进行过筛处理以及将原料药溶于粘合剂等制粒方式可有效提高颗粒的混合均匀度，从而提高片剂的含量均匀度，制备出稳定的制剂。
具体实施例：
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
实施例1
本实施例的司来帕格片，包括片芯层和包裹层，片芯层和包裹层均含有司来帕格；通过压制以形成包裹层在外、片芯层在内的包芯片。
表1：实施例1司来帕格的处方(10％的控释材料)
实施例1-1
本实施例司来帕格片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；将司来帕格、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素按照处方量进行称量配料并进行混合。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将C步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
E)将D中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
F)将E中所得颗粒选取圆形
的冲模压片得到司来帕格片芯。
2.包裹层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；司来帕格、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量进行称量配料并进行混合。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将C步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
E)将D中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
3.司来帕格包芯片的制备
取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
实施例1-2：
同实施例1-1相比，实施例1-2的区别仅在于在片芯制备和包裹层制备的过程中增加将原料药与粘合剂的混合步骤，具体如下。
本实施例司来帕格片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素按照处方量进行称量配料并进行混合。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得粘合剂溶液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
G)将F中所得颗粒选取圆形
的冲模压片得到司来帕格片芯。
2.包裹层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量进行称量配料并进行混合。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得粘合剂溶液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
3.司来帕格包芯片的制备
取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
实施例2：
本实施例的司来帕格片，包括片芯层和包裹层，片芯层和包裹层均含有司来帕格；通过压制以形成包裹层在外、片芯层在内的包芯片。
表2司来帕格处方(10％的控释材料)
本实施例司来帕格片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
G)将F中所得颗粒选取圆形
的冲模压片得到司来帕格片芯。
2.包裹层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
3.司来帕格包芯片的制备
取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
实施例3
本实施例的司来帕格片，包括片芯层和包裹层，片芯层和包裹层均含有司来帕格；通过压制以形成包裹层在外、片芯层在内的包芯片。
表3司来帕格处方(10％的控释材料)
本实施例司来帕格片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
G)将F中所得颗粒选取圆形
的冲模压片得到司来帕格片芯。
2.包裹层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
3.司来帕格包芯片的制备
取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
实施例4
本实施例的司来帕格片，包括片芯层和包裹层，片芯层和包裹层均含有司来帕格；通过压制以形成包裹层在外、片芯层在内的包芯片。
表4司来帕格处方(15％控释材料)
本实施例司来帕格片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
G)将F中所得颗粒选取圆形
的冲模压片得到司来帕格片芯。
2.包裹层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
3.司来帕格包芯片的制备
取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
实施例5
本实施例的司来帕格片，包括片芯层和包裹层，片芯层和包裹层均含有司来帕格；通过压制以形成包裹层在外、片芯层在内的包芯片。
表5司来帕格处方(10％控释材料)
本实施例司来帕格片的制备方法，包括以下步骤：
1.片芯层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
G)将F中所得颗粒选取圆形
的冲模压片得到司来帕格片芯。
2.包裹层的制备
A)微粉化
称取处方量的司来帕格，将其进行微粉化处理；微粉化处理过的司来帕格的D(90)≤35μm。
B)过筛、配料
用漩涡振动式筛分机选择80目筛网进行淀粉的过筛；低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁按照处方量进行称量配料。
C)粘合剂的配制
以乙醇为溶剂，配制羟丙纤维素占比5wt％-10wt％的溶液。
D)混合
将A步骤中得到的司来帕格加入C步骤中得到的粘合剂溶液中并混合均匀，使司来帕格在粘合剂溶液中均匀分散。
E)制粒、干燥
将B步骤中得到的辅料放入流化床中进行预热，预热后将D步骤中所得混合液喷入流化床进行一步制粒，喷完后流化床继续加热使物料干燥。
F)将E中所得颗粒放入提升干整粒机中进行整粒。
3.司来帕格包芯片的制备
取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
实施例6样品含量及含量均匀度检测：
含量及含量均匀度的测定：按《中国药典》通则0941含量均匀度检查法通则检测。含量均匀度结果判定：A+2.2S≤15
结果如下表所示：
从上述数据汇总表中可以看出，实施例1-1虽然含量均符合要求，但含量均匀度不合格，这主要是因为司来帕格片剂的主要成分来帕格片占比小，在制粒过程中与辅料很难混合均匀。因此，实施例1-2改变制粒方式，先将司来帕格溶于粘合剂溶液后再进行制粒，由上述数据可以看出，该方法可有效提升含量均匀度。实施例1-2、实施例2-实施例5的含量均匀度数据均符合要求。
实施例7体外释放溶出度考察：
溶出方法：使用50rpm浆法，在900mL的pH6.8的磷酸盐缓冲液中，在第15min,30min,1h,2h,4h，6h，8h，10h，12h，16h，20h，24h取样检测。
从上述数据汇总表中可以看出：
实施例1-1，实施例1-2(控释材料为羟丙甲基纤维素，在控释片芯中占比10wt％)释放速度过快，在16h溶出度就已经超过90％，难以满足24h长效释放要求。推测该溶出现象是因为羟丙甲基纤维素为亲水性骨架材料，因司来帕格难溶于水，其只能通过骨架材料的腐蚀才能释放，但在骨架材料腐蚀后，药物迅速释放。
因此实施例2修改了处方，控释材料在控释片芯中占比仍为10wt％，但增加了乙基纤维素，乙基纤维素为不溶性骨架材料，司来帕格只能通过扩散的方式释药。调整处方使羟丙甲基纤维素与乙基纤维素比例为1:1，其释放速度明显降低，但还是在16h就达到了90％的溶出度，释放速度不恒定，无法很好的维持血药浓度。
实施例3的处方中，控释材料在控释片芯中占比仍为10wt％，羟丙甲基纤维素与乙基纤维素比例为1:2。其释放速度稳定且长效，在20h时溶出度为94.7％，24h时有效成分几乎完全释放。
实施例4的处方中控释材料在控释片芯中占比为15wt％，羟丙甲基纤维素与乙基纤维素比例为1:2。其释放速度稳定，虽然也能满足在24h溶出度大于90％的要求，但其释放速度偏慢。
综上所述，在控释材料在控释片芯中占比为10wt％，羟丙甲基纤维素与乙基纤维素比例为1:2时药物释放速度稳定且长效。实施例5是在此基础上，减小主药含量的实验，从上述数据中可以看出，其释放速度稳定，且在20h溶出度为93.7％，24h为97.0％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种司来帕格片剂，其特征在于，所述片剂是由位于内层的司来帕格控释片芯和司来帕格速释包裹层两部分组成，其中控释片芯占总片重的30％-50％，速释包裹层占总片重的50％-70％，
其中，控释片芯的质量百分比组成如下：
司来帕格：0.2％-2％；
填充剂：67％-85％；
粘合剂占比2％-10％，
崩解剂占比2％-5％，
润滑剂占比0％-1％，
控释材料占比10％-15％；
速释包裹层的质量百分比组成如下：
司来帕格：0.2％-2％；
填充剂占比：77％-95％；
粘合剂占比2％-10％；
崩解剂占比2％-10％；
润滑剂占比0-1％。
2.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述填充剂包括淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述控释材料包括亲水凝胶型骨架材料和不溶性骨架材料。
5.根据权利要求4所述的控释材料，其特征在于：所述亲水凝胶型骨架材料包括羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙纤维素、羟甲纤维素钠的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的控释材料，其特征在于：所述不溶性骨架材料包括乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯的一种或几种。
7.根据权利要求4～6所述的控释材料，其特征在于，所述亲水凝胶型骨架材料与不溶性骨架材料的质量比为1:2。
8.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述粘合剂包括羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的司来帕格包芯片，其特征在于：所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸纳、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。
10.一种权利要求1所述司来帕格包芯片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)控释片芯制备：
将处方量的粘合剂溶于溶剂中配成粘合剂溶液，将微粉化处理过的处方量的司来帕格加入到粘合剂溶液中；再将处方量的控释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂加入流化床中，并将含有司来帕格的粘合剂溶液喷入进行制粒、干燥、整粒、压制成控释片芯；
2)速释包裹层：
将处方量的粘合剂溶于溶剂中配成粘合剂溶液，将微粉化处理过的处方量的司来帕格加入粘合剂溶液中；再将处方量的填充剂、崩解剂、润滑剂加入流化床中，并将含有司来帕格的粘合剂溶液喷入进行制粒、干燥、整粒；得到包裹层颗粒；
3)压制包芯片：取1/2处方量的包裹层颗粒，填入冲模中，加入处方量的控释片芯，再取处方量的剩余包裹层颗粒，填在片芯的周边，选取圆形
的冲模压片以制得司来帕格包芯片，其硬度控制在2-8kgf。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211506034.9A CN115887399A (zh) | 2022-11-28 | 2022-11-28 | 一种司来帕格片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211506034.9A CN115887399A (zh) | 2022-11-28 | 2022-11-28 | 一种司来帕格片剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115887399A true CN115887399A (zh) | 2023-04-04 |
Family
ID=86477662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211506034.9A Pending CN115887399A (zh) | 2022-11-28 | 2022-11-28 | 一种司来帕格片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115887399A (zh) |
-
2022
- 2022-11-28 CN CN202211506034.9A patent/CN115887399A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105213346B (zh) | 一种含有盐酸西那卡塞的药物组合物及其制备方法 | |
| WO2013020416A1 (zh) | 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 | |
| WO2022012172A1 (zh) | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 | |
| CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
| WO2013189305A1 (zh) | 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法 | |
| CN114177155B (zh) | 一种布洛芬控释片及其制备方法 | |
| CN106606502B (zh) | 一种琥珀酸多西拉敏盐酸吡哆醇肠溶片药物组合物及其制备方法 | |
| CN102283816B (zh) | 西洛多辛缓释片剂及其制备方法 | |
| CN106890129A (zh) | 环苄普林之延释剂型 | |
| WO2024140984A1 (zh) | 一种洛索洛芬钠的控释片、制备方法及应用 | |
| CN115887399A (zh) | 一种司来帕格片剂及其制备方法 | |
| CN108096220B (zh) | 一种盐酸坦洛新的缓控释制剂及其制备方法 | |
| CN102247366A (zh) | 包括含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸和含非洛地平的缓释微丸的药物组合物 | |
| CN110575443A (zh) | 一种多索茶碱缓释片及其制备方法 | |
| WO2019237446A1 (zh) | 一种曲美他嗪缓释片及其制备方法 | |
| WO2018211336A2 (en) | Solid dosage form containing sorafenib tosylate | |
| JP3116970B2 (ja) | ペミロラストカリウムの徐放性製剤 | |
| CN108853044B (zh) | 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 | |
| CN114948883A (zh) | 一种地高辛微片及其制备方法 | |
| CN111084777A (zh) | 一种吡贝地尔、左旋多巴与苄丝肼复方缓释三层片剂及其制备方法 | |
| CN107362161B (zh) | 一种复方卡托普利硝苯地平脉冲缓释制剂及其制备方法 | |
| CN105748422B (zh) | 包含依那普利和非洛地平的药物组合物 | |
| CN101756981A (zh) | 一种布洛氯雷伪麻缓释制剂及其制备方法 | |
| CN101658507A (zh) | 一种愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱的复方缓释制剂 | |
| CN105012275B (zh) | 吲达帕胺缓释剂制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |