CN114890943A - {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸固体形式，组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供的是包含{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸的固体形式，包含所述固体形式的组合物，制造所述固体形式的方法，以及它们用于治疗各种疾病和/或失调的用途。

Description

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸固体形式， 组合物和用途
本申请是申请日为2014年11月14日、题为《{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的固体形式，其组合物和用途》的中国发明专利申请201480073340.5的分案申请。
本申请要求2012年11月15日提交的美国临时申请NO.61/904,803的权益，通过引用将其全部内容合并在文本中。
1.发明领域
本文提供的是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的固体形式，包含一种或更多种固体形式的组合物，生产所述固体形式的方法，以及它们用于治疗各种或其症状的方法。
2.发明背景
鉴于固体形式的改变可能影响各种物理和化学性质，其可能在加工、维持、保存、制剂、稳定性和生物利用率，以及其他重要的药学特征方面提供益处或缺点，药物化合物(I)的固体形式的鉴定和选择是复杂的。可能的药物固体包括晶体固体、无定形固体和其混合物。无定形固体的特征在于缺乏长程的结构顺序，而晶体固体的特征在于结构的周期性。药物固体的期望的种类取决于特定的应用；无定形固体有时基于例如提高的溶解分布被选择，而晶体固体对于例如物理或化学稳定性的性质可能是期望的(参见，例如，S.R.Vippagunta et al.，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:27-42)。
无论是晶体的还是无定形的，药物化合物(I)的可能的固体形式包括单一成分的和多成分的固体。单一成分的固体基本上由药物化合物(I)组成，没有其他化合物。在单一成分的晶体材料中的变化可能潜在地起因于多态性的现象，其中对于特定的药物化合物存在多种三维排布(参见，例如S.R.Byrn et al.，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI，West Lafayette)。利托那韦(Ritonavir)，一种被配制为软胶囊的HIV蛋白酶抑制物的例子强调了发现多晶型物的重要性。在产品发布约两年后，在制剂中一种新的难溶的多晶型物的未预料到的沉淀使得产品必需退出市场，直到开发出更为一致性的制剂(参见S.R.Chemburkar et al.，Org.Process Res.Dev.,(2000)4:413-417)。
在药物化合物的可能的固体形式中其他的多样性可能来自于多成分固体的可能性。包含两种或更多种离子种类的晶体固体被称为盐(参见，例如，Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use，P.H.Stahl and C.G.Wermuth，Eds.,(2002)，Wiley，Weinheim)。可能潜在地为药物化合物或其盐提供性质改善的其他类型的多成分固体包括，例如，水合物、溶剂化物、共-晶体和笼形物(笼形物)等(参见，例如，S.R.Byrn et al.，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI，West Lafayette)。此外，多成分晶体形式可能潜在地对多态性敏感，其中给定的多成分组合物可能以超过一种三维晶体排布的形式存在。在开发安全、有效、稳定和畅销的药物化合物中，固体形式的发现是非常重要的。
在美国专利No.7,811,595中描述了一类新的脯氨酰羟化酶抑制物，以及它们治疗或预防可通过调节低氧可诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)脯氨酰羟化酶来改善的疾病的用途，通过引用将其全部合并在本文中。美国专利公开No.2012/0309977中描述了这种脯氨酰羟化酶抑制物的合成，通过引用将其全部合并在本文中。这种化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶，从而使HIFα稳定。作为稳定HIFα的结果，内源的促红细胞生成素(EPO)产生被提高。一种这样的化合物是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸(“化合物(I)”)，2007年6月26日提交的美国专利No.7,811,595中(特别参见第15-17和25栏中的方案I和II，以及附随的合成过程)以及2012年6月5日提交的美国公开2012-0309977(美国专利申请No.13/488,554)(特别参见[0254]–[267]段)中公开了生产该化合物的方法，通过引用将它们每一个全部合并在本文中。
3.发明概述
本文提供的是包含{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸(“化合物(I)”)的固体形式。在某些实施方式中，所述固体形式可以是单一成分晶体形式的化合物(I)。在某些可选择的实施方式中，所述固体形式可以是多成分晶体形式，包括但不限于化合物(I)的盐、共-晶体、溶剂化物、水合物。在其他实施方式中，所述固体形式是化合物(I)的游离酸的单一成分无定形形式。在其他实施方式中，所述固体形式是多成分无定形形式，包括但不限于化合物(I)的盐。在此还提供的是包含所述固体形式的药物组合物，以及它们用于治疗或预防贫血(例如，继发于或相关于慢性肾病的贫血，继发于慢性心脏病的贫血，衰老特发性贫血，慢性疾病的贫血，脊髓发育不良综合征，骨髓纤维化，其他再生障碍性或发育不良性贫血，化学治疗诱导的贫血(包括用于治疗癌症、丙肝的化学治疗，或其他降低骨髓产生的长期药物治疗)，由失血引起的贫血，由缺铁引起的贫血，由维生素B12缺失引起的贫血，镰刀形红细胞病，或地中海贫血)的方法。本文提供的某些实施方式包括化合物(I)的固体形式，包括但不限于，非溶剂化的多晶型物、游离酸、盐和其他有用的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及化合物(I)的形式A：
Figure BDA0003650248280000031
其具有图1所示的X射线粉末衍射图案。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A具有一X射线粉末衍射图案，其包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰，以及其中晶体的化合物(I)基本上没有化合物(I)的任何其他的晶体形式。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A在DSC热象图中的最大峰值温度是约175.8℃。在特定的实施方式中，在约175.8℃下的热事件是熔化事件。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A在约175.8℃下熔化。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的任何其他的晶体的化合物(I)。
在某些实施方式中，本发明涉及化合物(I)的形式A：
Figure BDA0003650248280000032
其具有一X射线粉末衍射图案，其在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处包含一个、两个、三个、四个或五个峰；以及其中所述晶体的化合物(I)基本上没有无定形的化合物(I)。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A在DSC热象图中具有约175.8℃处的峰。在特定的实施方式中，在大约175.8℃处的热事件是熔化事件。在某些实施方式中，晶体的化合物(I)在约175.8℃下熔化。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的无定形的化合物(I)。
在某些实施方式中，本发明涉及晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A：
Figure BDA0003650248280000041
其中通过GC/MS测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000042
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，所述晶体的化合物包含小于约100ppm、小于约50ppm、小于约10ppm、或小于1ppm的式(II)的化合物。在某些实施方式中，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A包含小于GC/MS的可检测数量的式(II)的数量。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A具有一X射线粉末衍射图案，其包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式在DSC热象图中具有约175.8℃处的峰。在特定的实施方式中，在约175.8℃处的热事件是熔化事件。在某些实施方式中，晶体的化合物(I)在约175.8℃下熔化。
在某些实施方式中，本发明涉及化合物(I)的形式A：
Figure BDA0003650248280000043
其中通过HPLC测量的，化合物(I)的形式A具有至少99.5％的纯度。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A具有一X射线粉末衍射图案，其包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A在DSC热象图中具有175.8℃处的峰。在特定的实施方式中，在大约175.8℃处的热事件是熔化事件。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A在约175.8℃下熔化。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A是纯度至少约99.6％、纯度至少约99.7％、纯度至少约99.8％、或纯度至少约99.9％。在某些实施方式中，所述纯度可以通过例如HPLC来测定。
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，化合物(I)的形式A基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000051
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，所述晶体的化合物包含小于约100ppm、小于约50ppm、小于约10ppm、或小于1ppm的式(II)的化合物。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含小于GC/MS的可检测数量的式(II)的数量。
在某些实施方式中，本发明涉及化合物(I)的形式B：
Figure BDA0003650248280000052
其具有图11所示的X射线粉末衍射图案。
在某些实施方式中，本发明涉及化合物(I)的形式B：
Figure BDA0003650248280000053
其具有图12所示的X射线粉末衍射图案。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A、形式B和形式C以以下的两性离子形式存在：
Figure BDA0003650248280000061
本文还提供的是药物组合物，其包含化合物(I)的单一成分晶体形式、多成分晶体形式、单一成分无定形形式和/或多成分无定形形式，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在某些实施方式中，本发明涉及药物组合物，其包含本文描述的一种或更多种固体形式，例如，化合物(I)的形式A、形式B或形式C。
本文的进一步的实施方式提供了生产、分离和/或表征本发明的固体形式的方法。
4.附图的简要说明
图1显示了化合物(I)、形式A的X射线粉末衍射(XRPD)分析。
图2显示了化合物(I)、形式A的偏振光显微术(PLM)分析。
图3显示了化合物(I)、形式A的热重/差热分析(TG/DTA或TGA)分析。
图4显示了化合物(I)、形式A的差示扫描量热术(DSC)分析。
图5显示了化合物(I)、形式A的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。
图6显示了化合物(I)、形式A的前和后DVS XRPD分析。
图7显示了化合物(I)、形式A的颗粒大小分析。
图8显示了化合物(I)、形式A的1H NMR谱。
图9显示了化合物(I)、形式A的IR谱。
图10显示了化合物(I)、形式A的HPLC分析。
图11显示了化合物(I)、形式B的X射线粉末衍射(XRPD)分析。
图12显示了化合物(I)、形式C的X射线粉末衍射(XRPD)分析。
5.发明的详细说明
5.1定义
如本文使用的，术语“贫血”是公知的，通过如下的血红蛋白阈值来定义：
Figure BDA0003650248280000062
Figure BDA0003650248280000071
贫血可以是慢性的(例如，继发于慢性肾病的贫血、继发于慢性心力衰竭的贫血、衰老特发性贫血、慢性疾病例如炎症性肠病或类风湿性关节炎的贫血、脊髓发育不良综合征、骨髓纤维化、以及其他再生障碍性或发育不良性贫血)，亚急性的(例如，化学治疗诱导的贫血，例如，用于治疗癌症、丙肝或其他慢性疾病的，降低骨髓生产的化学治疗)，急性的(例如，来自损伤或手术的失血)，营养相关的(例如，缺铁或维生素B12缺乏)，或血红蛋白病(例如，镰刀形红细胞病、地中海贫血，等等)。
如本文使用的，术语“化合物(I)”是指化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，化合物(I)具有以下结构：
Figure BDA0003650248280000072
在某些实施方式中，化合物可以是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，而在某些可选择的实施方式中，所述化合物可以是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的药学上可接受的盐。在某些可选择的实施方式中，所述化合物可以是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些可选择的实施方式中，所述化合物可以是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些优选的实施方式中，所述化合物可以处于它的母体形式(即，不是盐、溶剂化物或水合物)。如本文使用的，化合物(I)包括任何两性离子的种类以及任何药学上可接受的盐。
如本文使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是公认的，当与状况，例如局部复发、疾病或任何其他医学状况，例如本文描述的那些相关地使用时是本领域充分理解的，包括施用化合物，例如化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，与不接受所述组合物的受试者相比，其降低受试者中医学状况发作的频率或延迟发作，或降低症状。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指以改善或稳定受试者的状况的方式，逆转、降低、或延滞疾病状况，例如本文描述的那些的症状、临床征象和基础的病理。术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”还指根除或改善疾病或与疾病相关的症状。在某些实施方式中，该术语是指由降低疾病的扩散或恶化，其由向患有这样的疾病的患者施用化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物所引起。
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的酸或碱制备的盐，所述酸或碱包括无机酸和碱，以及有机酸和碱。化合物(I)的适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于，锂、钙、镁、锌、铋、铵(包括烷基取代的铵)、葡甲胺和胆碱。适合的无毒的酸包括但不限于，无机酸和有机酸，例如，乙酸、藻朊酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸的、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、蚁酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和p-甲苯磺酸。盐的其他实施例是本领域公知的。参见，例如Remington’sPharmaceutical Sciences，22nd ed.，Pharmaceutical Press,(2012)。
如本文使用的，术语“水合物”是指5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其药学上可接受的盐，其进一步包括通过非共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量的水分含量。
如本文使用的，术语“溶剂化物”是指5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其药学上可接受的盐，其进一步包括通过非共价分子间作用力结合的化学计量的或非化学计量的水以外的溶剂。
如本文使用的，术语“HIF脯氨酰羟化酶”是公认的，可以缩写为“PHD”。HIF脯氨酰羟化酶也被称为“含脯氨酰羟化酶结构域的蛋白”，其可以缩写为“PHD”。就此来说，存在三种不同的PHD同种型，PHD1、PHD2和PHD3，也分别称为EGLN2、EGLN1和EGLN3，或HPH3、HPH2和HPH1。
术语“固体形式”和相关的术语，当在本文中提及化合物(I)使用时，是指主要不是处于液体或气态的、包含化合物(I)的物理形式。晶体形式和无定形形式是固体形式的实例。在一个实施方式中，所述固体形式是形式A。在另一个实施方式中，所述固体形式是形式B。在另一个实施方式中，所述固体形式是形式C。
本文使用的术语“晶体”和相关的术语，当用于描述物质、成分、产品或形式时，是指所述物质、成分或产品通过X射线衍射测定基本上是晶体的。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，22nd ed.，Pharmaceutical Press,(2012)；The UnitedStates Pharmacopoeia，30th ed.,(2011)。
术语“晶体的形式”、“晶体形式”和相关的术语在此是指包含化合物的晶体固体形式，可以指任何特定的单一成分或多成分晶体形式，包括但不限于，多晶型物、溶剂化物、水合物或其他的分子复合物、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、或盐的其他分子复合物，或其多晶型物。
术语“多晶型物”、“多晶型形式”和相关的术语在此是指包含同样的分子、分子或离子的两种或更多种晶体形式。作为晶体格构中分子或离子的排布或构象的结果，不同的多晶型物可能具有不同的物理性质，例如，熔解温度、熔解热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。多晶型物展现的物理性质方面的差异影响药学参数，例如，保存稳定性、压缩性和密度(在制剂和产品制造中是重要的)，以及溶解速率(生物利用率方面的重要因素)。稳定性方面的差异可以来自化学反应性(例如，差异性氧化，与包含另一种多晶型物时相比，当包含一种多晶型物时，使得剂型更快速地脱色)，或机械(例如，当动力学上偏爱的多晶型物转变成热力学上更稳定的多晶型物时在保存时片剂崩解)或两者(例如，一种多晶型物的片剂对高湿度下的分解更为敏感)方面的改变。作为溶解度/溶解差异的结果，在极端的情况下，某些多晶型转变可能引起缺乏效力，或另一个极端，引起毒性。此外，晶体的物理性质可能在加工中是重要的，例如，一种多晶型物可能更易于形成溶剂化物，或可能难以过滤和洗去混杂物(例如，颗粒形状和大小分布在多晶型物之间可能是不同的)。
表征晶体形式和无定形形式的技术包括但不限于，热重量分析(TGA)、熔点、差示扫描量热术(DSC)、X射线粉末衍射术(XRPD)、单晶的X射线衍射测量术、振动光谱，例如，红外(IR)和雷曼光谱、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱、光学显微术(例如，偏振光显微术)、热台光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学、动态蒸气吸附(DVS)，以及定量分析、颗粒大小分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶解研究。
本文使用的术语“无定形的”、“无定形形式”和相关的术语是指所讨论的物质、成分或产品通过X射线衍射测量基本上不是晶体的。在某些实施方式中，包含物质的无定形形式的样品可以基本上没有其他无定形形式和/或晶体形式。
如本文使用的，除非另作说明，当与剂量、数量或组合物或剂型的成分的重量百分比一起使用时，术语“约”和“大约”是指一种本领域普通技术人员公认的剂量、数量或重量百分比，其提供的药理学效果等价于指定的剂量、数量或百分比所获得的药理学效果。具体地，当在上下文中使用时，术语“约”和“大约”意指指定的剂量、数量或重量百分比的15％之内、更具体地10％之内、更具体地5％之内的剂量、数量或重量百分比。
如本文使用的，除非另作说明，术语“约”和“大约”，当与数值或数值范围一起使用时，被用来表征特定的固体形式，例如，特定温度或温度范围，例如，描述熔化、脱水、去溶剂化或玻璃态转化温度；质量变化，例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；例如就质量或百分比而言的溶剂或水的含量；例如，在IR、雷曼光谱或XRPD的分析中的峰位置；表明所述的数值或数值范围可以偏离达到本领域普通技术人员认为合理的程度，而仍然描述所述特定的固体形式。具体地，当在上下文中使用时，术语“约”和“大约”表明所述数值或数值范围可以变化，在特定的实施方式中，在叙述的数值或数值范围的20％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％0.5％或0.25％之内变化。对于XRPD而言，给定的值是±0.2度2theta。
如本文使用的，“有效量”是指化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的数量，其足以在疾病的治疗中提供治疗效益，或延迟或最小化与疾病相关的症状，例如，本文描述的任何疾病或状况。
除非另作说明，术语“受试者”和“患者”在此被定义为包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于，灵长类(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、家兔、大鼠、小鼠，等等。在特定的实施方式中，所述受试者或患者是人类。在某些实施方式中，所述患者患有本文描述的疾病或状况。
5.2固体形式
本文的某些实施方式提供了包含化合物(I)的单一成分和多成分(例如，盐、溶剂化物、水合物)的固体形式，所述化合物(I)具有以下显示的化学结构：
Figure BDA0003650248280000101
化合物(I)可以基于本文的教导根据对技术人员显而易见的任何方法来合成或获得，包括在以下的实施例中详细描述的方法。化合物(I)还可以根据2007年6月26日提交的美国专利No.7,811,595(特别参见第15-17和25栏中的方案I和II以及附随的合成过程)和2012年6月5日提交的美国公开2012-0309977(美国专利申请No.13/488,554)(特别参见段落[0254]-[267])中描述的方法来制备，通过引用将它们的每一个全部合并在本文中。然后可以从这样的方法生产的化合物(I)来制备化合物(I)的固体形式。
本文的某些实施方式提供了化合物(I)的游离酸的单一成分固体形式，具有治疗或预防的贫血的功用(例如，继发于或相关于慢性肾病的贫血，继发于慢性心脏病的贫血，衰老特发性贫血，慢性疾病的贫血，脊髓发育不良综合征，骨髓纤维化，其他再生障碍性或发育不良性贫血，化学治疗诱导的贫血(包括用于治疗癌症、丙肝的化学治疗，或其他降低骨髓产生的长期药物治疗)，由失血引起的贫血，由缺铁引起的贫血，由维生素B12缺失引起的贫血，镰刀形红细胞病，或地中海贫血)。因而，本文提供的是治疗贫血的方法，包括向患有贫血的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
化合物(I)的单一成分固体形式可以基于本文的教导通过本领域技术人员显而易见的任何方法来制备。化合物(I)的单一成分固体形式还可以根据本文描述的技术来制备，包括在下文的实施例中详细描述的方法。
5.2.1化合物(I)的形式A
本文的某些实施方式提供了化合物(I)的形式A晶体形式。在某些实施方式中，根据例如2007年6月26日提交的美国专利No.7,811,595(特别参见第15-17和25栏中的方案I和II以及附随的合成过程)和2012年6月5日提交的美国公开2012-0309977(美国专利申请No.13/488,554)(特别参见段落[0254]-[267])中的过程来制备，随后使产生的化合物(I)经历下文描述的结晶过程，可以从化合物(I)获得化合物(I)的形式A。
在图1中提供了化合物(I)的形式A的代表性的XRPD图案。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A的特征在于位于一个或更多个以下近似位置处的XRPD峰：9.8、11.0、13.3、14.6、14.8、15.0、16.3、16.4、16.9、18.1、18.6、19.7、20.3、22.0、22.9、23.3、24.0、24.2、25.2、25.7、25.9、26.3、26.8、27.6、28.3、28.9、29.6、29.8、30.3、31.3、32.2、32.9、34.1、34.9、35.2、35.7、36.2、36.7、37.2、37.4、37.7、38.3、38.6和38.9度2θ。在特定的实施方式中，化合物(I)的形式A的特征在于位于一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个或十三个以下近似位置处的XRPD峰：15.0、18.1、18.6、19.7、20.3、22.9、24.0、24.2、25.2、26.3、26.8、35.2和37.4度2θ。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A具有一XRPD图案，其包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0、26.3、26.8和35.2°2θ处的峰。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A具有一XRPD图案，其进一步包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3度°2θ处的峰。
化合物(I)的形式A的代表性的热特性在图3和图4中显示。图3中呈现的代表性的TGA/DTA热象图展现了来自环境的可忽略的重量损失，和高于约220℃的显著的重量损失，其与分解一致。DTA显示了单一的尖锐的吸热线，171.5℃起始。
图4中呈现的代表性的DSC热象图展现了在大约172.4℃起始的单一的尖锐吸热线，以及在大约175.8℃处的峰。在某些实施方式中，在大约175.8℃处的热事件是熔化事件。在某些实施方式中，形式A在约175.8℃下熔化。在某些实施方式中，形式A是非溶剂化的。在某些实施方式中，形式A是无水的。
化合物(I)的形式A展现了用于合成、加工和制造含化合物(I)的药物产品所期望的特征。例如，在某些实施方式中，化合物(I)的形式A具有有益的稳定性分布，其是加工和制造的重要特征。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A是不吸湿的，例如，在90％相对湿度(RH)下的水吸附小于约0.5％。例如，在某些实施方式中，当进行水分吸附分析时，当RH从约0％提高到约90％时，形式A展现了小于约0.4％、小于约0.3％、小于约0.2％的质量增加。在某些实施方式中，当RH从约0％提高到约90％时，形式A展现了约0.13％的质量增加。在某些实施方式中，在水份吸附分析之后，形式A材料的XRPD图案基本上不变。化合物(I)、形式A的代表性的动态蒸汽吸附(DVS)等温线在图5中示出。在某些实施方式中，水分吸附分析可以使用按照10％递增的20-90-20％相对湿度(RH)斜坡分布，在每个步骤维持样品直到达到稳定的重量(99.5％步骤完成)或经过1000分钟来测定。在完成吸附循环之后，样品可以使用相同的过程干燥，但是一直降至约0％RH，最后回到20％RH的出发点。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含小的颗粒，大部分的颗粒小于100μm。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含小于100μm的平均大小的颗粒。代表性的颗粒大小分析在图7中示出。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A是基本上纯的。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A是至少约99.6％纯的、至少约99.7％纯的、至少约99.8％纯的、或至少约99.9％纯的。在某些实施方式中，所述纯度可以通过例如HPLC来测定。
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，化合物(I)的形式A基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000121
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，晶体的化合物包含小于约100ppm、小于约75ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、或小于约1ppm的式(II)的化合物。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含小于GC/MS的可检测数量的式(II)的数量。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的无定形的化合物(I)。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式A包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的任何其他的晶体的化合物(I)。
5.2.2化合物(I)的形式B
本文的某些实施方式提供了化合物(I)的形式B晶体形式。在某些实施方式中，根据例如2007年6月26日提交的美国专利No.7,811,595(特别参见第15-17和25栏中的方案I和II以及附随的合成过程)和2012年6月5日提交的美国公开2012-0309977(美国专利申请No.13/488,554)(特别参见段落[0254]-[267])中的过程来制备，随后使产生的化合物(I)经历下文描述的结晶过程，可以从化合物(I)获得化合物(I)的形式B。
在图11中提供了化合物(I)的形式B的代表性的XRPD图案。在某些实施方式中，化合物(I)的形式B的特征在于位于一个或更多个以下近似位置处的XRPD峰：8.6、15.3、18.6、21.3、22.7、23.8、28.1和30.0度2θ。在特定的实施方式中，化合物(I)的形式B的特征在于位于一个、两个、三个或四个以下近似位置处的XRPD峰：8.6、15.3、22.7和28.1度2θ。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式B是基本上纯的。在某些实施方式中，化合物(I)的形式B是至少约99.6％纯的、至少约99.7％纯的、至少约99.8％纯的、或至少约99.9％纯的。在某些实施方式中，所述纯度可以通过例如HPLC来测定。
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，化合物(I)的形式B基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000131
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，晶体的化合物包含小于约100ppm、小于约75ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、或小于约1ppm的式(II)的化合物。在某些实施方式中，化合物(I)的形式B包含小于GC/MS的可检测数量的式(II)的数量。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式B包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的无定形的化合物(I)。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式B包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的任何其他的晶体的化合物(I)。
5.2.3化合物(I)的形式C
本文的某些实施方式提供了化合物(I)的形式C晶体形式。在某些实施方式中，根据例如2007年6月26日提交的美国专利No.7,811,595(特别参见第15-17和25栏中的方案I和II以及附随的合成过程)和2012年6月5日提交的美国公开2012-0309977(美国专利申请No.13/488,554)(特别参见段落[0254]-[267])中的过程来制备，随后使产生的化合物(I)经历下文描述的结晶过程，可以从化合物(I)获得化合物(I)的形式C。
在图12中提供了化合物(I)的形式C的代表性的XRPD图案。在某些实施方式中，化合物(I)的形式C的特征在于一个或更多个以下近似位置处的XRPD峰：7.2、9.2、11.1、13.7、14.3、16.7、17.4、18.4、19.1、19.9、20.1、21.6、22.3、22.4、22.4、23.1、24.8、25.3、26.3、26.6、27.6、27.9、28.3、28.9、29.5、30.3、31.4、31.5、32.5、33.7、33.8、36.0、37.0、37.5、39.1和39.5度2θ在特定的实施方式中，化合物(I)的形式C的特征在于一个、两个、三个、四个、五个或六个、七个或八个以下近似位置处的XRPD峰：7.2、17.4、22.3、22.4.22.4、28.9、33.7和33.8度2θ。在某些实施方式中，化合物(I)的形式C具有包含大约17.4、22.3和22.4度°2θ处的峰的XRPD图案。在某些实施方式中，化合物(I)的形式C具有进一步包含大约22.4度°2θ处的附加峰的XRPD图案。在某些实施方式中，化合物(I)的形式C具有进一步包含大约7.2、28.9、33.7和33.8度°2θ处的峰的XRPD图案。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式C是基本上纯的。在某些实施方式中，化合物(I)的形式C是至少约99.6％纯的、至少约99.7％纯的、至少约99.8％纯的、或至少约99.9％纯的。在某些实施方式中，所述纯度可以通过例如HPLC来测定。
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，化合物(I)的形式C基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000141
在某些实施方式中，通过GC/MS测定，晶体的化合物包含小于约100ppm、小于约75ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、或小于约1ppm的式(II)的化合物。在某些实施方式中，化合物(I)的形式C包含小于GC/MS的可检测数量的式(II)的数量。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式C包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的无定形的化合物(I)。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式C包含按重量计算小于约15％、小于约10％、或小于约5％的任何其他的晶体的化合物(I)。
5.3制造方法
本文的某些实施方式提供了晶体的化合物(I)，例如，形式A。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A可以从根据例如U.S.7,811,595和/或美国专利申请No.13/488,554制备的化合物(I)，然后使产生的化合物(I)
Figure BDA0003650248280000151
经历包含以下的过程来获得
a)制备在有机溶剂中化合物(I)的溶液；
b)使所述溶液超饱和来引起晶体形成；以及
c)分离所述晶体；
其中晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A基本上没有任何其他晶体的式(I)的化合物，例如，其中晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A包含按重量计算小于约15％、小于约10％、小于约5％、或小于1％的任何其他的晶体的化合物(I)；或
其中通过GC/MS测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000152
例如其中通过GC/MS测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A包含小于约100ppm、小于约75ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、或小于约1ppm的式(II)的化合物；或
其中晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A基本上没有无定形的化合物(I)，例如，其中晶体的化合物(I)包含按重量计算小于约15％、小于约10％、小于约5％、或小于1％的无定形的化合物(I)。
在某些这样的实施方式中，通过HPLC测定的，晶体的化合物(I)是至少99.5％纯的。
在某些这样的实施方式中，所述有机溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(例如，2-甲基四氢呋喃)和水，或其任何组合。在某些这样的实施方式中，所述有机溶剂是丙酮。
在某些这样的实施方式中，所述过程进一步包括通过炭过滤器过滤所述溶液。在某些实施方式中，这样的过滤可以在制备有机溶剂中化合物(I)的溶液之后进行。在某些实施方式中，这样的过滤可以在使所述溶液超饱和之前进行。
在某些实施方式中，使所述溶液超饱和包括添加反溶剂(anti-solvent)、容许溶液冷却、降低溶液的体积、溶剂交换，或其任何组合。在某些这样的实施方式中，其中使所述溶液超饱和包括降低溶液的体积，体积降低通过蒸发来进行。在某些这样的实施方式中，其中使所述溶液超饱和包括添加反溶剂，所述反溶剂是水或庚烷-2-丙醇。在某些这样的实施方式中，使所述溶液超饱和包括容许所述溶液冷却和添加反溶剂。在某些可选择的这样的实施方式中，使所述溶液超饱和包括溶剂交换和容许溶液冷却。
在某些实施方式中，使所述溶液超饱和包括溶剂交换，所述溶剂交换包括在降低的压力下蒸馏溶剂交换。在某些这样的实施方式中，丙酮被交换为甲基异丁基酮。
在某些实施方式中，其中使所述溶液超饱和包括容许溶液冷却，所述溶液被容许冷却到约19℃到约25℃之间，或甚至约0℃到约5℃之间。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括用晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A接种所述溶液。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括洗涤所述晶体。在某些这样的实施方式中，所述洗涤包括用选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷和水，或其任何组合的液体洗涤所述晶体。在某些这样的实施方式中，所述洗涤包括用丙酮和水的组合洗涤。在某些可选择的这样的实施方式中，所述洗涤包括用甲基异丁基酮洗涤。
在某些实施方式中，分离所述晶体包括过滤所述晶体。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在降低的压力下，任选地在提高的温度下干燥所述分离的晶体。在某些这样的实施方式中，所述干燥在约50℃的温度下进行。
在某些实施方式中，本发明涉及晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A，其通过一过程产生，所述过程包括：
Figure BDA0003650248280000171
a)制备在有机溶剂中化合物(I)的溶液；
b)使所述溶液超饱和来引起晶体形成；以及
c)分离所述晶体；任选地干燥所述晶体。
所述晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A基本上没有任何其他的晶体的化合物(I)；
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000172
或
其中所述晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A基本上没有无定形的化合物(I)。
在某些这样的实施方式中，通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.5％纯的。
在某些这样的实施方式中，所述有机溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷和水，或其任何组合。在某些这样的实施方式中，所述有机溶剂是丙酮。
在某些这样的实施方式中，所述过程进一步包括通过炭过滤器过滤所述溶液。在某些实施方式中，这样的过滤可以在制备有机溶剂中化合物(I)的溶液之后进行。在某些实施方式中，这样的过滤可以在使溶液超饱和之前进行。
在某些实施方式中，使所述溶液超饱和包括添加反溶剂、容许溶液冷却、降低溶液的体积、溶剂交换，或其任何组合。在某些这样的实施方式中，其中使所述溶液超饱和包括降低溶液的体积，体积降低通过蒸发来进行。在某些这样的实施方式中，其中使所述溶液超饱和包括添加反溶剂，所述反溶剂是水。在某些这样的实施方式中，使所述溶液超饱和包括容许所述溶液冷却和添加反溶剂。在某些可选择的这样的实施方式中，使所述溶液超饱和包括溶剂交换和容许溶液冷却。
在某些实施方式中，使所述溶液超饱和包括溶剂交换，所述溶剂交换包括在降低的压力下蒸馏溶剂交换。在某些这样的实施方式中，丙酮被交换为甲基异丁基酮。
在某些实施方式中，其中使所述溶液超饱和包括容许溶液冷却，所述溶液被容许冷却到约19℃到约25℃之间，或甚至约0℃到约5℃之间。
在某些实施方式中，所述过程进一步包括用结晶化合物(I)，例如，化合物(I)的形式A接种所述溶液。
在某些实施方式中，所述过程进一步包括洗涤所述晶体。在某些这样的实施方式中，所述洗涤包括用选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷和水，或其任何组合的液体洗涤所述晶体。在某些这样的实施方式中，所述洗涤包括用丙酮和水的组合洗涤。在某些可选择的这样的实施方式中，所述洗涤包括用甲基异丁基酮洗涤。
在某些实施方式中，分离所述晶体包括过滤所述晶体。在某些实施方式中，所述过程进一步包括在降低的压力下，任选地在提高的温度下干燥所述分离的晶体。在某些这样的实施方式中，所述干燥在约50℃的温度下进行。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式B可以从根据例如U.S.7,811,595和/或美国专利申请No.13/488,554制备的化合物(I)，然后使产生的化合物(I)
Figure BDA0003650248280000181
经历包含以下的过程来获得
a)制备在乙腈中化合物(I)的溶液；以及
b)蒸发所述溶剂。
在某些实施方式中，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式B基本上没有任何其他晶体的式(I)的化合物，例如，其中，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式B包含按重量计算小于约15％、小于约10％、小于约5％、或小于1％的任何其他的晶体的化合物(I)；或
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式B基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000191
例如其中通过GC/MS测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式B包含小于约100ppm、小于约75ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、或小于约1ppm的式(II)的化合物；或
其中晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式B基本上没有无定形的化合物(I)，例如，其中晶体的化合物(I)包含按重量计算小于约15％、小于约10％、小于约5％、或小于1％的无定形的化合物(I)。
在某些这样的实施方式中，通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式B是至少99.5％纯的。
在某些实施方式中，化合物(I)的形式C可以从根据例如U.S.7,811,595和/或美国专利申请No.13/488,554制备的化合物(I)，然后使产生的化合物(I)
Figure BDA0003650248280000192
经历包括以下的过程来获得
a)制备在2-甲基四氢呋喃中化合物(I)的溶液；以及
b)添加正庚烷；
c)加热悬浮液(例如，到约40-50℃)；
d)冷却所述悬浮液(例如，到约0-10℃)；以及
c)分离所述晶体。
在某些实施方式中，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式C基本上没有任何其他晶体的式(I)的化合物，例如，其中，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式C包含按重量计算小于约15％、小于约10％、小于约5％、或小于1％的任何其他的晶体的化合物(I)；或
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式C基本上没有式(II)的化合物：
Figure BDA0003650248280000201
例如其中通过GC/MS测定，晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式C包含小于约100ppm、小于约75ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、或小于约1ppm的式(II)的化合物；或
其中晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式C基本上没有无定形的化合物(I)，例如，其中晶体的化合物(I)包含按重量计算小于约15％、小于约10％、小于约5％、或小于1％的无定形的化合物(I)。
在某些这样的实施方式中，通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)，例如，化合物(I)的形式C是至少99.5％纯的。
在某些实施方式中，添加正庚烷进行不少于30分钟(例如，约30到约60分钟)。在某些实施方式中，添加正庚烷在约40-50℃下进行。在某些实施方式中，所述悬浮液搅动加热到约40-50℃至少约1小时(例如，约1到约2小时)。在某些实施方式中，所述悬浮液冷却到约0-10℃，搅动至少约1小时(例如，约1到2小时)。在某些实施方式中，分离所述晶体包括过滤所述晶体。在某些实施方式中，过滤的晶体用冷的正庚烷/2-甲基四氢呋喃(例如6：1)洗涤并干燥。在某些这样的实施方式中，所述干燥在真空下在不通过约50℃(例如，约50℃)的温度下进行。
5.4使用方法
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过调节HIF脯氨酰羟化酶(例如，PHD1、PHD2和/或PHD3)来改善的疾病或失调的方法，包括向患有通过调节HIF脯氨酰羟化酶来改善的疾病的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式，例如化合物(I)的形式A、形式B或形式C，或本文描述的任何其他固体形式。
在某些实施方式中，本发明涵盖治疗或预防通过抑制HIF脯氨酰羟化酶(例如，PHD1、PHD2和/或PHD3)来改善的疾病或失调的方法，包括向患有通过抑制HIF脯氨酰羟化酶来改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过抑制PHD1来改善的疾病或失调的方法，包括向患有通过抑制PHD1来改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过抑制PHD2来改善的疾病或失调的方法，包括向患有通过抑制PHD2来改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过抑制PHD3来改善的疾病或失调的方法，包括向患有通过抑制PHD3来改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涵盖治疗或预防通过稳定HIFα(例如，HIF-1α、HIF-2α和/或HIF-3α)来改善的疾病或失调的方法，包括向患有通过稳定HIFα来改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过稳定HIF-1α来改善的疾病或失调，包括向患有通过稳定HIF-1α来改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过稳定HIF-2α改善的疾病或失调，包含向患有通过抑制HIF-2α改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，本发明涉及治疗或预防通过稳定HIF-3α改善的疾病或失调，包括向患有通过HIF-3α改善的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防与促红细胞生成素(EPO)降低的内源性产生相关的疾病或状况的方法，包括向患有与EPO降低的内源性产生相关的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防贫血(例如，继发于或相关于慢性肾病的贫血，继发于慢性心脏病的贫血，衰老特发性贫血，慢性疾病的贫血，脊髓发育不良综合征，骨髓纤维化，其他再生障碍性或发育不良性贫血，化学治疗诱导的贫血(包括用于治疗癌症、丙肝的化学治疗，或其他降低骨髓产生的长期药物治疗)，由失血引起的贫血，由缺铁引起的贫血，由维生素B12缺乏引起的贫血，镰刀形红细胞病，或地中海贫血)的方法，包括向患有贫血的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些实施方式中，本发明涉及治疗贫血的方法，例如，继发于慢性肾病的贫血，包括向患有贫血的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防继发于慢性肾病(CKD)的贫血，包括向患有继发于CKD的贫血的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些实施方式中，所述CKD是1、2、3、4或5期慢性肾病。在某些这样的实施方式中，所述CKD是3、4或5期慢性肾病。在某些实施方式中，所述CKD是1期慢性肾病。在某些实施方式中，所述CKD是2期慢性肾病。在某些实施方式中，所述CKD是3期慢性肾病。在某些实施方式中，所述CKD是4期慢性肾病。在某些实施方式中，所述CKD是5期慢性肾病。在某些实施方式中，所述慢性肾病是透析前慢性肾病。在某些实施方式中，所述患者是透析患者，这些患者可以称为患有终末期肾病(ESRD)。在某些这样的实施方式中，所述贫血，例如继发于CKD或ESRD的贫血对于用红细胞生成刺激剂治疗可能是难治的，所述红细胞生成刺激剂包括rhEPO产品，例如，阿法依伯汀、倍他依泊汀、达贝泊汀或聚乙二醇肽(peginesatide)。在某些实施方式中，所述患者早先已经治疗贫血，而在某些可选择的实施方式中，所述患者早先没有治疗贫血。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防血管生成相关疾病或失调的方法，包括向患有血管生成相关疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些实施方式中，本发明涉及调节血管生成的方法，包括向患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防受VEGF或GAPDH的水平影响的疾病或失调的方法，包括向患有受VEGF或GADPH的水平影响的疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及促进伤口愈合的方法，包括向有伤口的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及增强受破坏组织的血管再形成或提高血管系统的方法，包括向具有受破坏组织的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。在某些实施方式中，本发明涉及使缺血性组织血管化的方法，包括向具有缺血性组织的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及促进皮肤移植替换物生长的方法，包括向有皮肤移植的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及在引导组织再生(GTR)的场景下促进组织修复的方法，包括向患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗与减低的促红细胞生成素(EPO)内源生产相关的疾病或状况的方法，包括向患有与减低的EPO内源生产相关的疾病或状况的患者施用足够次数的化合物(I)的固体形式的连续剂量，从而相对于基线血红蛋白水平提高患者中的血红蛋白水平，而相对于血清EPO基线水平不显著提高血清EPO水平。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗与减低的促红细胞生成素(EPO)内源生产相关的疾病或状况的方法，包括向患有与减低的EPO内源生产相关的疾病或状况的患者施用足够次数的化合物(I)的固体形式的连续剂量，从而相对于基线血红蛋白水平提高患者中的血红蛋白水平，而相对于血清EPO基线水平不显著提高血清EPO水平。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗与减低的促红细胞生成素(EPO)内源生产相关的疾病或状况的方法，包括向患有与减低的EPO内源生产相关的疾病或状况的患者施用足够次数的化合物(I)的固体形式的连续剂量，从而相对于基线总铁结合力(TIBC)提高患者中的TIBC，而相对于血清铁基线水平不显著提高血清铁水平。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防受试者的贫血的方法，其中所述方法包括向受试者施用药学上有效量的化合物(I)的固体形式，而：a)恢复或维持EPO血清水平的昼夜模式；和/或b)维持总铁量的治疗前水平(即，不显著提高总铁量水平)；和/或c)不显著提高铁调素(hepcidin)水平。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗选自继发于慢性肾病的非严重贫血、继发于充血性心力衰竭非严重贫血和衰老特发性贫血的疾病或状况的方法，包括向患有继发于慢性肾病的非严重贫血、继发于充血性心力衰竭非严重贫血或衰老特发性贫血的患者施用足够次数的化合物(I)的固体形式的连续剂量，以相对于基线血清血红蛋白水平提高患者中的血清血红蛋白水平，而相对于基线铁调素表达水平不显著降低铁调素表达。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗或预防疾病或失调的方法，所述疾病或失调选自糖尿病性视网膜病、黄斑变性、癌症、镰状细胞贫血、类肉瘤、梅毒、弹性假黄瘤、Paget's病、静脉闭塞动脉闭塞、颈动脉阻塞疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、Lyme's病、全身性红斑狼疮、早熟性视网膜病、伊尔斯氏病、白塞氏病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼假组织胞质菌病、Best's病、近视、视窝、Stargardt's病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜剥离、高粘稠度综合征、弓形体病、创伤后激光并发症、与虹膜相关的疾病，和增生性vitroeretinopathy，克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、结节病、类风湿性关节炎、血管瘤、Osler-Weber-Rendu病或遗传性出血性毛细血管扩张症、实体或血液肿瘤，获得性免疫缺陷综合征、骨骼肌和心肌缺血、中风、冠状动脉疾病、外周血管疾病和冠状动脉疾病，包括向患有这些疾病或失调的患者施用有效量的化合物(I)的固体形式。
在某些实施方式中，化合物(I)的固体形式可以根据例如2013年6月13日提交的美国申请No.61/834,808中公开的给药方式来施用。
5.5组合治疗
在某些实施方式中，本发明涉及治疗贫血，例如继发于慢性肾病的贫血的方法，包括与另一种药物组合施用{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。这样的组合治疗可以通过治疗的单独成分的同时、连续或独立给药的方式来实现。此外，当作为这种组合治疗的成分施用时，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸与另一种药物可以是协同的，从而与通常作为单一治疗给与的每种成分的剂量相比，两种成分的任一种或两种的日剂量可以被降低。做为选择，当作为这种组合治疗的成分施用时，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸与另一种药物可以是加成的，从而与通常作为单一治疗给与的每种成分的剂量相比，每种成分的日剂量是相似的或相同的。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗贫血，例如，继发于慢性肾病的贫血的方法，包括向患有贫血的患者施用{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸化合物，其中所述化合物(I)任选地与铁增补剂，例如硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁或富马酸亚铁组合施用。在某些这样的实施方式中，铁增补剂在施用所述化合物至少一小时、至少两小时、至少三小时、至少四小时或甚至至少六小时之后施用。在某些实施方式中，所述铁增补剂以一定数量施用，使得铁蛋白维持在约50ng/mL到约300ng/mL之间的水平。在某些实施方式中，所述铁增补剂以至少约50mg元素铁的日剂量口服施用。在某些实施方式中，所述铁增补剂以至少约50mg元素铁的剂量口服施用。在某些实施方式中，所述铁增补剂静脉内地施用。在某些实施方式中，所述铁增补剂连续地和/或无限地施用，例如，超过连续42天。在某些可选择的实施方式中，所述铁增补剂在需要的基础上施用，使得铁蛋白维持在约50ng/mL到约300ng/mL之间的水平。在某些这样的实施方式中，化合物(I)的日剂量是约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，所述日剂量是约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。这样的日剂量可以每天一次、每天两次或每天三次，优选地每天一次地口服施用。
在某些实施方式中，本发明涉及治疗贫血，例如，继发于慢性肾病的贫血的方法，包括向患有贫血的患者施用{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸化合物，其中所述化合物(I)任选地与红细胞生成刺激剂(ESA)，例如促红细胞生成素模拟物组合施用。在某些这样的实施方式中，所述ESA是rhEPO产品，包括但不限于，阿法依伯汀、倍他依泊汀、达贝泊汀或聚乙二醇肽(peginesatide)。在某些这样的实施方式中，所述ESA作为补救治疗来施用。在某些可选择的实施方式中，所述ESA连续地和/或无限地使用，例如，超过连续42天。在某些这样具有实施方式中，化合物(I)的日剂量是约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，所述日剂量是约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。这样的日剂量可以每天一次、每天两次或每天三次，优选地每天一次地口服施用。
5.6药物组合物
药物组合物可以用于单独的、单一单位剂型的制备。本文提供的药物组合物和剂型包含本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物(例如，母体化合物)。药物组合物和剂型可以进一步包含一种或更多种赋形剂。
在某些实施方式中，药物组合物和剂型包含一种或更多种赋形剂。适合的赋形剂是药物领域的技术人员公知的，本文提供了适合的赋形剂的非限制性实例。特定的赋形剂是否适合于掺入药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于，所述剂型向患者施用的途径。例如，口服剂型如片剂可能含有不适合于胃肠外剂型中使用的赋形剂。特定赋形剂的适用性还可能取决于剂型中具体的活性成分。例如，某些活性成分的分解可能被某些赋形剂例如乳糖加速，或在暴露于水时加速。
无乳糖组合物可以包含本领域公知的的赋形剂，例如，在美国药典(USP)25NF20(2002)中列出。一般地，无乳糖组合物包含药学上兼容的和药学上可接受的数量的活性成分、粘合剂/填料、润滑剂。在一个实施方式中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉和硬脂酸镁。
还提供的是无水的药物组合物和剂型，因为水可能促进某些化合物的降解。例如，作为模拟长期保存的手段添加水(例如，5％)在药学文献中是广泛接受的，以确定制剂随着时间的过去的特征，例如货架寿命或稳定性。参见，例如，Jens T.Carstensen，DrugStability:Principles&Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和热量加速某些化合物的分解。因而，水对制剂的作用是非常重要的，因为水分和/或湿度是在制造、处理、包装、保存、运输和使用制剂中经常遭遇的。
无水的药物组合物应当被制备和保存以使它的无水特性被维持。因而，在一个实施方式中，无水的组合物使用已知防止水暴露的材料来包装，使得它们可以被包括在适合形式的试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条包装。
还提供的是药物组合物和剂型，其包含降低活性成分分解速率的一种或多种化合物。这样的化合物在本文中被称为“稳定剂”，包括但不限于，抗氧化剂，例如抗坏血酸，pH值缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的数量和类型一样，剂型中活性成分的数量和具体种类可能取决于多种因素而不同，例如但不限于，向患者施用的途径。
5.6.1口服剂型
适合于口服施用的药物组合物可以作为离散的剂型来提供，例如但不限于，片剂(例如，可咀嚼片剂)、锭剂、胶囊剂、悬浮液和液体(例如，调味糖浆)。这样的剂型含有预定数量的活性成分，可以通过本领域技术人员公知的药学方法来制备。一般参见，Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)。
本文提供的口服剂型通过常规的药物化合技术将紧密混杂物中的活性成分与至少一种赋形剂组合来制备。取决于施用所期望的制品形式，赋形剂可以采取各种各样的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉末、片剂、胶囊剂和锭剂)的赋形剂的实例包括但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在一个实施方式中，口服剂型是片剂或胶囊剂，在这种情况下，采用固体赋形剂。在另一个实施方式中，片剂可以通过标准的有水或无水技术来包被。这样的剂型可以通过任何药学方法来制备。一般地，药物组合物和剂型通过均匀和紧密地混合活性成分与液体载体、细分散的固体载体或两者，然后如有必要将产品成形为期望的外观来制备。
例如，片剂可以通过压缩或模压来制备。压制片剂可以通过在适合的机器上压缩处于自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分，任选地与赋形剂混合来制备。
可以用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于，粘合剂、填料、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然的和合成的胶，例如，阿拉伯胶，海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸，粉末的黄芪胶，瓜耳豆胶，纤维素和它的衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如，Nos.2208，2906，2910)、微晶纤维素和其混合物。
微晶纤维素的适合的形式包括但不限于，作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(可从FMC Corporation，American ViscoseDivision，Avicel Sales，Marcus Hook，PA获得)，以及其混合物。具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠盐的混合物。适合的无水的或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。微晶纤维素的其他适合的形式包括但不限于，硅酸化的微晶纤维素，例如，作为PROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90LM销售的材料，以及其混合物。
适用于本文提供的药物组合物和剂型中的填料的实例包括但不限于，滑石粉、微晶纤维素、粉末化的纤维素、葡萄糖结合剂、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。在一个实施方式中，药物组合物中的粘合剂或填料以药物组合物或剂型的约50到约99重量百分比存在。在另一个实施方式中，药物组合物中的粘合剂或填料以药物组合物或剂型的约20到约30重量百分比存在。在另一个实施方式中，药物组合物中的粘合剂或填料以药物组合物或剂型的约24重量百分比存在。
在某些实施方式中，填料可以包括但不限于氧化乙烯和环氧丙烷的块状共聚物。这样的块状共聚物可以是作为POLOXAMER或PLURONIC销售的，包括但不限于POLOXAMER188NF、POLOXAMER 237NF、POLOXAMER 338NF、POLOXAMER 437NF及其混合物。在某些实施方式中，POLOXAMER或PLURONIC，包括但不限于POLOXAMER 188NF、POLOXAMER 237NF、POLOXAMER 338NF、POLOXAMER 437NF以及其混合物是表面活性剂。
在某些实施方式中，填料可以包括，但不限于异麦芽糖醇、乳糖、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇以及其混合物。
可以在组合物中使用崩解剂来提供在暴露于水相环境时崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在保存时崩解，而含有太少的可能不能以期望的速率或在期望的条件下崩解。因而，既不过多也不过少以致有害改变活性成分释放的足够的数量的崩解剂可以用于形成固体口服剂型。使用的崩解剂的数量可以基于制剂的类型而变化，对于普通技术人员是容易辨别的。在一个实施方式中，药物组合物包含约0.5到约15重量百分比的崩解剂，或约5到约9重量百分比的崩解剂，或约1到约5重量百分比的崩解剂，或约1到约7重量百分比的崩解剂，或约7重量百分比的崩解剂。
可以用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶，以及其混合物。
可以用于药物组合物和剂型的助流剂和/或润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉花子油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、乙基月桂酸酯、琼脂，以及其混合物。其他助流剂包括，例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.制造)、合成的硅土的凝结气雾剂(由Plano，TX的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的CabotCo.销售的热解的胶体二氧化硅产品)以及其混合物。如果使用，助流剂和/或润滑剂可以以它们掺入的药物组合物或剂型的小于约1重量百分比的数量使用。
在某些实施方式中，口服剂型包含所述化合物、硅酸化的微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠、氧化乙烯和环氧丙烷的块状共聚物、硬脂酰延胡索酸钠和胶体二氧化硅。在某些实施方式中，口服剂型包含按重量计算约5％到约75％的数量的化合物(I)，按口服剂型的重量计算约15％到约85％的数量的硅酸化微晶纤维素，约2％到约10％的数量的淀粉羟基乙酸钠，约2％到约10％的数量的氧化乙烯与环氧丙烷的块状共聚物，约0.2％到约2％的数量的硬脂酰延胡索酸钠，以及约0.2％到约2％数量的胶体二氧化硅。
在某些实施方式中，口服剂型包含所述化合物、微晶纤维素、异麦芽糖醇、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。在某些实施方式中，口服剂型包含按口服剂型的重量计算约40％到约50％的数量的化合物(I)，约40％到约50％的数量的微晶纤维素，约0％到约5％的数量的异麦芽糖醇，约5％到约10％的数量的淀粉羟基乙酸钠，0.2％到约2％的数量的十二烷基硫酸钠，约2％到约10％的数量的聚维酮，0.1％到约1％的数量的胶体二氧化硅，以及约0.1％到约1％的数量的硬脂酸镁。
在某些实施方式中，本发明涉及单元剂型，其包含约100mg到约1,200mg之间、约200mg到约1,000mg之间，约400mg到约800mg之间，或约450mg到约600mg之间的化合物(I)。
在某些实施方式中，本发明涉及单位剂型，其包含约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150，或甚至约1,200mg的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，所述单位剂型是胶囊剂，其包含约40mg、约120mg、约185mg、约200mg、约200、约250mg、或甚至约300mg的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，所述单位剂型是片剂，其包含约150mg的化合物(I)的固体形式。在某些这样的实施方式中，所述单位剂型是片剂，其包含约315mg的化合物(I)的固体形式。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇类、聚乙二醇以及山梨聚醇的脂肪酸酯，和其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口腔组合物还可以包括佐剂例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性抑制物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如，乙氧基异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及其混合物。
6.实施例
通过举例、不是限制性的方式呈现以下实施例。以下的缩写用于说明书和实施例中：
ACN: 乙腈
Am: 无定形的
AS: 反溶剂结晶实验的ID
DCM: 二氯甲烷
DIPEA: N,N-二异丙基乙胺
DMA: 二甲基乙酰胺
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
DMSO: 二甲亚砜
DSC: 差示扫描量热术
DTA: 差热分析
DVS: 动态蒸汽吸附
EtOH: 乙醇
FBRM: 聚焦光束反射测量
HPLC: 高效液相层析
IPA: 2-丙醇
LCMS: 液相色谱质谱
MEK: 甲基乙基酮
MeOH: 甲醇
MiBK: 甲基异丁基酮
mp: 熔点
MS: 质谱
MTBE: 特丁基甲醚
MTBE: 甲基叔丁基醚
NMP: N-甲基-2-吡咯烷酮
NMP: N-甲基吡咯烷酮
NMR: 核磁共振
RH: 相对湿度
RT: 室温
S: 溶剂
SDTA: 单差热分析
SM: 起始材料
TA: 热学分析
TCP: 热循环和逆流实验的ID
TGA: 热重量分析
THF: 四氢呋喃
TLC: 薄层层析
XRPD: X射线粉末衍射
以下的非限制性实例显示了通过除去化合物(II)来产生高纯度化合物(I)的方法，
Figure BDA0003650248280000311
ChemDraw Ultra(Cambridgesoft，Cambridge，MA)用于产生化学结构的名称。
6.1化合物(I)的形式A
化合物(I)的形式A(10.01g，0.033mol)的前体装入装备有机械搅拌器、温度探测器和氮气管线的500ml圆底烧瓶。50ml THF加入到该500ml圆底烧瓶中，产生的混合物在室温下搅动直到所有固体溶解。50g去离子水装入该500ml圆底烧瓶中，混合物冷却到0-5℃。
通过混合6.65g按重量计50％的氢氧化钠水溶液和50g水来制备氢氧化钠溶液。制备的氢氧化钠溶液慢慢地加入该500ml圆底烧瓶中，同时混合物的温度维持在0到5℃之间。在添加制备的氢氧化钠溶液之后，混合物的pH值是13。混合物加热到19-25℃，搅动1到2小时(混合物可以搅动更久)。
按重量计37％的浓HCl水溶液慢慢添加到反应混合物中，直到反应混合物的pH值达到5，同时反应混合物的温度维持在低于25℃。使用了约8.5g按重量计37％的浓HCl水溶液。
混合物然后浓缩到约60ml(55到65ml是推荐的)。添加额外的50g去离子水，搅动混合物约2小时。
通过过滤从混合物中采集固体，用20g去离子水洗涤。风干固体材料直到可转移。干燥固体的重量是13.4g。HPLC分析表明，固体的纯度是99.46％(面积％)。
6.1.1化合物(I)的形式A的热水研磨
在6.1小节中获得的固体材料加入装备有机械搅拌器、温度探测器和氮气管线的500ml圆底烧瓶中。70g去离子水加入该500ml圆底烧瓶中，产生的混合物在70-80℃搅动16小时。在混合物冷却到室温之后，通过过滤从混合物中采集固体，用20g去离子水洗涤。风干固体材料直到可转移。
6.1.2化合物(I)的形式A的活性炭处理和重结晶
在6.1小节中获得的固体材料加入装备有机械搅拌器、温度探测器和氮气管线的500ml圆底烧瓶中。130g丙酮加入到该500ml圆底烧瓶中，产生的混合物在室温下搅动直到所有固体溶解(大约30分钟)。如果固体没有完全溶解，添加更多的丙酮。产生的溶液用活性碳处理。然后通过过滤除去活性碳，产生的丙酮溶液浓缩到约73ml(70到75ml是推荐的)。浓缩的丙酮溶液加热到回流。保持溶液低于50℃，慢慢地添加65g水。观察到淡色固体的沉淀。混合物冷却到22℃(19到25℃之间)超过约2小时，在22℃搅动约2到3小时。通过过滤从混合物采集固体，用11.5g丙酮与15g去离子水的混合物洗涤。风干固体材料至少6小时。干燥固体材料的重量是9.2g。HPLC分析表明，固体的纯度是99.71％(面积％)。
6.2化合物(I)的固体形式A
6.2.1化合物(I)的形式A的特征
图1中描绘的XRPD分析显示形式A主要是晶体的，在适度平坦的基线上具有尖锐的、独特的峰直到40°2θ。从约8°到16°2θ的提高的背景是由于样品夹的已知的人工产物。以下在表1中提供了化合物(I)的形式A的X射线衍射峰的列表。
表1.化合物(I)的形式A的X射线衍射峰
Figure BDA0003650248280000321
Figure BDA0003650248280000331
图2中描绘的PLM分析显示了在偏振的光线下的一定的双折射；然而晶体是非常细小的，没有清楚确定的形态。
图3中描绘的TGA分析显示了环境温度下可忽略的重量损失，在高于约220℃下显著的重量损失，其与分解是一致的。图3中描绘的DTA分析显示了171.5℃开始的单个尖锐的吸热线。
图4中描绘的DSC分析显示了在172.4℃起始的单一的尖锐吸热线，以及在175.8℃处的峰。
图5中描绘的DVS分析显示了在90％RH下的水吸附是0.13％，表明该材料是不吸湿的。图6中描绘的DVS后的XRPD分析显示了在形式上没有变化。
图7中描绘的FBRM数据显示，所述材料由大多数小于100μm的小颗粒组成，如在非加权分布中所例举的。
图8中描绘的溶液NMR谱与化合物(I)的结构一致。在图9中提供了IR吸收光谱。
图10中描绘的HPLC分析显示了如表2中显示的样品纯度。
表2.化合物(I)的形式A的HPLC纯度
峰编号 保留时间(分钟) 面积(％)
1 11.588 100.00
6.2.2溶解实验
大约20mg化合物(I)的形式A置于48个小瓶的每一个中，5倍体积等分量的适当的溶剂体系添加到适当的小瓶中。在每次添加之间，检查混合物的溶解，如果溶解不是明显的，将混合物加热到约50℃并再次检查。继续这一过程直到观察到溶解，或直到已经添加了100倍体积的溶剂。近似的溶解度在表3中显示。
表3.溶解实验的溶剂列表
Figure BDA0003650248280000341
Figure BDA0003650248280000351
6.2.3分析方法
在Siemens D5000上进行XRPD分析，在3到50°2θ之间扫描样品。大致地，5mg或更少(材料依赖性)的样品轻轻地压在玻璃盘上，插入XRPD样品夹中。样品然后装入以反射方式运行的Siemens D5000衍射计中并分析，使用以下表4中的实验条件。使用铝土粉标准参考物质676a每个月对Siemens D5000 XRPD进行标定检验。
表4.X射线粉末衍射(XRPD)实验条件
Figure BDA0003650248280000352
Figure BDA0003650248280000361
要理解的是，X射线粉末衍射图案的峰的数值在及其之间或样品之间可能稍微变化，因而引述的数值不被看作是绝对的，而是容许变化，例如±0.2度2theta。(参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，22nd ed.，Pharmaceutical Press,(2012)；TheUnited States Pharmacopoeia，30th ed.,(2011))。
偏振光学显微镜检查(PLM)在装备有Motic照相机和图像捕获软件(Motic ImagesPlus 2.0)的Olympus BX50偏振显微镜上进行。除非另有说明，所有的图像使用20×物镜记录。
热重量/差热分析(TG/DTA)杂联立的热重量/差热分析仪上进行。精确地称重大约5mg或更少(材料依赖性)到开口的铝盘中，装入分析仪中，保持在室温下。样品然后按照10℃/分钟的速度洞25℃加热到300℃，在这期间记录样品重量的改变和任何差热事件(DTA)。氮气用作吹扫气体，流动速度100cm3/分钟。每个月在使用铟参考标准进行温度核对之前，通过烧尽来清洁TGA熔炉。也每月进行重量检查。DSC数据可能岁扫描速率和样品盘结构而变化。
差示扫描量热术(DSC)在装备有冷却器的Seiko DSC6200上进行。精确地称重大约5mg或更少(材料依赖性)放入铝的DSC盘中，用刺穿的铝盖非封闭地封口。样品盘然后装入冷却并保持在25℃的Seiko DSC6200中。一旦获得稳定的热量-流动应答，以10℃/分钟的扫描速率将样品和参考物加热到约220℃，监视产生的热量流动应答。使用铟参考标准进行每月的温度检查。
通过表面测量系统在DVS-1动态蒸气吸收天平上进行动态蒸气吸附(DVS)。大约10-20mg样品装入天平的网筛蒸气吸收天平盘中。样品经历按10％来增加的20-90％相对湿度(RH)的斜坡分布，在每个步骤维持样品直到达到稳定的重量(99.5％的步骤完成)或过去1000分钟。在完成吸附循环之后，样品使用相同的过程干燥，但是一直降至约0％RH，最后回到20％RH的出发点。标绘在吸附/脱附循环期间的重量变化，容许测定样品的吸湿性。在DVS分析之后，通过XRPD重新分析固体，以确定在物理形式方面是否有任何改变。
聚焦光束反射测量(FBRM)使用Mettler Toledo D600探测器进行用于颗粒大小分析。探测器放入约200ml乙腈中材料的悬浮液中，在几分钟内监视弦长分布和各种计数统计，同时搅动样品。使用PVC参考标准和固定的烧杯架台在FBRM上进行每季度的性能校验。FBRM数据可能取决于所使用的溶剂系统中的溶解度而变化。
红外光谱(IR)在Bruker ALPHA P光谱仪上进行。样品材料置于光谱仪上的平板的中心，使用以下表5中的参数从材料(即，没有KBr圆盘)直接获得光谱。IR光谱仪上内部性能质量检查每月进行。
表5.红外光谱(IR)实验条件
分辨率 4cm-1
背景扫描次数 16次扫描
样品扫描次数 16次扫描
数据采集 4000到400cm-1
结果光谱 透光率
软件 OPUS version 6
1H核磁共振(1H NMR)实验在Bruker AV400(1H frequency:400MHz)上进行。每个样品的1H NMR实验在DMSO-d6中进行，准备样品大约1mg/mL的浓度。
高效液相层析(HPLC)根据表6中的条件和表7中的梯度程序来进行。
表6.高效液相层析(HPLC)实验条件
Figure BDA0003650248280000371
Figure BDA0003650248280000381
表7.高效液相层析(HPLC)实验梯度程序
时间(分钟) ％A ％B
0 100 0
25 0 100
30 0 100
30.01 100 0
40 100 0
6.3化合物(I)的固体形式B
通过称量大约600mg化合物(I)到100mL Duran烧瓶中，溶解于大致40mL乙腈中来制备化合物(I)的固体形式B。然后将溶液过滤到清洁的100mL玻璃烧杯中，置于真空下的干燥器中，直到除去所有溶剂。图11中描绘的XRPD分析显示形式B主要是晶体的，在适度平坦的基线上具有尖锐的、独特的峰直到40°2θ。从约8°到16°2θ的提高的背景是由于样品夹的已知的人工产物。
形式B的TGA分析显示在100℃到130℃之间1.2％的小的重量损失，在高于约220℃下显著的重量损失。DTA显示了120℃到135℃之间的事件(其相应于TGA的重量损失)，然而它是不清楚的。存在一主要的、尖锐的吸热线，171.5℃起始，175.7℃的峰。
DSC分析显示了109.2℃起始、113.7峰的小的放热，随后是173.4℃起始、176.2℃峰的主要的、尖锐的吸热线。
DVS分析显示了在90％RH下的水吸附是0.33％，表明该材料是不吸湿的。DVS之后的XRPD分析没有显示形式的改变。
形式B展现了良好的性质，例如结晶性和高熔点，以及是无水的和不吸湿的。然而，形式B是亚稳定的，在高温下在浆液中可能转换为形式A。
6.4化合物(I)的固体形式C
通过在40-50℃添加正庚烷不小于30分钟，2-甲基四氢呋喃中化合物(I)的大约22％(g/ml)溶液调节到2-甲基四氢呋喃中大约7％(g/ml)溶液的化合物(I)。在40-50℃下搅动悬浮液不小于1小时，随后缓慢冷却到0-10℃。在0-10℃下搅动悬浮液不小于1小时，过滤。湿滤饼用冷的正庚烷/2-甲基四氢呋喃(6：1)洗涤，在真空下在不超过50℃下干燥，产生白色晶体的形式C。图12中描绘的XRPD分析显示形式C主要是晶体的，在适度的平坦基线上具有尖锐的、独特的峰直到40°2θ。
6.5药物组合物
6.5.1 40mg，200mg以及300mg胶囊制剂
胶囊制剂可以如下制备：
Figure BDA0003650248280000391
6.5.3 120mg、185mg、250mg和315胶囊剂制剂
胶囊制剂可以如下制备：
Figure BDA0003650248280000392
6.5.3 150mg片剂制剂
片剂制剂可以如下制备：
Figure BDA0003650248280000393
Figure BDA0003650248280000401
缩写:NF＝国家处方集，USP＝美国药典
1在加工期间除去
6.5.4 315mg片剂制剂
315mg片剂制剂可以使用湿法制粒工艺如下制备：
Figure BDA0003650248280000402
6.5.5可选择的315mg片剂制剂
315mg片剂制剂可以使用湿法制粒工艺如下制备：
Figure BDA0003650248280000403
Figure BDA0003650248280000411
6.5.6 100mg片剂制剂
100mg片剂制剂可以使用湿法制粒工艺如下制备：
Figure BDA0003650248280000412
缩写:NF＝国家处方集，USP＝美国药典
1在加工期间除去
6.5.7 250mg片剂制剂
250mg片剂制剂可以使用湿法制粒工艺如下制备：
Figure BDA0003650248280000421
缩写:NF＝国家处方集，USP＝美国药典
1在加工期间除去。

Claims (77)

1.晶体的化合物(I)：
Figure FDA0003650248270000011
其具有一X射线粉末衍射图案，包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰，
其中所述晶体的化合物(I)基本上没有任何其他的晶体的化合物(I)。
2.权利要求1的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于15％的任何其他的晶体的化合物(I)。
3.权利要求2的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于10％的任何其他的晶体的化合物(I)。
4.权利要求3的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于5％的任何其他的晶体的化合物(I)。
5.晶体的化合物(I)：
Figure FDA0003650248270000012
其具有一X射线粉末衍射，包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰；以及
其中所述晶体的化合物(I)基本上没有无定形的化合物(I)。
6.权利要求5的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于15％的无定形的化合物(I)。
7.权利要求6的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于10％的无定形的化合物(I)。
8.权利要求7的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于5％的无定形的化合物(I)。
9.化合物(I)的晶体化合物：
Figure FDA0003650248270000021
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)基本上没有式(II)的化合物：
Figure FDA0003650248270000022
10.权利要求9的晶体的化合物，其具有一X射线粉末衍射图案，包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰。
11.权利要求9或10的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于100ppm的式(II)的化合物。
12.权利要求11的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于50ppm的式(II)的化合物。
13.权利要求12的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于10ppm的式(II)的化合物。
14.权利要求13的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于1ppm的式(II)的化合物。
15.晶体的化合物(I)：
Figure FDA0003650248270000023
其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.5％纯的。
16.权利要求15的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.6％纯的。
17.权利要求16的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.7％纯的。
18.权利要求17的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.8％纯的。
19.权利要求18的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.9％纯的。
20.权利要求15到19的任一项的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)基本上没有式(II)的化合物：
Figure FDA0003650248270000031
21.权利要求20的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于100ppm的式(II)的化合物。
22.权利要求21的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于50ppm的式(II)的化合物。
23.权利要求22的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于10ppm的式(II)的化合物。
24.权利要求23的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于1ppm的式(II)的化合物。
25.权利要求24的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于GC/MS的可检测数量的式(II)的数量。
26.药物组合物，包含权利要求1到25的任一项的晶体的化合物。
27.权利要求26的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体。
28.口服剂型，包含权利要求1到25的任一项的晶体的化合物。
29.治疗贫血的方法，包括向患有贫血的患者施用权利要求1到25的任一项的晶体的化合物。
30.治疗贫血的方法，包括向患有贫血的患者施用权利要求27的药物组合物。
31.权利要求29或30的方法，其中所述贫血是慢性肾病的贫血。
32.制备晶体的化合物(I)的方法，包括：
Figure FDA0003650248270000041
a)制备在有机溶剂中化合物(I)的溶液；
b)使所述溶液超饱和来引起晶体形成；和
c)分离所述晶体；
其中所述晶体的化合物(I)基本上没有任何其他的晶体形式的化合物(I)；或
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)基本上没有式(II)的化合物：
Figure FDA0003650248270000042
或
其中所述晶体的化合物(I)基本上没有无定形的化合物(I)。
33.权利要求32的方法，其中所述晶体的化合物(I)具有X射线粉末衍射图案，包含在大约18.1、20.3、22.9 24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰。
34.权利要求33的方法，其中通过HPLC测定的，所述方法(I)是至少99.5％纯的。
35.权利要求32到34的任一项的方法，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷和水，或其任何组合。
36.权利要求35的方法，其中所述有机溶剂是丙酮。
37.权利要求32到36的任一项的方法，进一步包括通过炭过滤器过滤所述溶液。
38.权利要求32到37的任一项的方法，其中使所述溶液超饱和包括添加反溶剂、容许所述溶液冷却、降低所述溶液的体积、溶剂交换，或其任何组合。
39.权利要求38的方法，其中容积降低是通过蒸发进行的。
40.权利要求38的方法，其中所述反溶剂是水。
41.权利要求38或40的方法，其中使所述溶液超饱和包括容许所述溶液冷却和添加反溶剂。
42.权利要求38或40的方法，其中使所述溶液超饱和包括溶剂交换和容许所述溶液冷却。
43.权利要求42的方法，其中所述溶剂交换包括在降低的压力下蒸馏溶剂交换。
44.权利要求43的方法，其中丙酮被交换为甲基异丁基酮。
45.权利要求38到44的任一项的方法，其中所述溶液被容许冷却到约19℃到约25℃之间。
46.权利要求45的方法，其中所述溶液被容许进一步冷却到约0℃到约5℃之间。
47.权利要求32到46的任一项的方法，进一步包括接种所述溶液。
48.权利要求32到47的任一项的方法，进一步包括洗涤所述晶体。
49.权利要求48的方法，其中所述洗涤包括用选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷和水、或其任何组合的液体洗涤。
50.权利要求49的方法，其中所述洗涤包括用丙酮和水的组合洗涤。
51.权利要求49的方法，其中所述洗涤包括用甲基异丁基酮洗涤。
52.权利要求32到51的任一项的方法，其中分离所述晶体包括过滤所述晶体。
53.权利要求32到52的任一项的方法，进一步包括在降低的压力下，任选地在提高的温度下干燥所述晶体。
54.权利要求53的方法，其中所述干燥在约50℃的温度下进行。
55.晶体的化合物(I)，其通过一过程产生，所述过程包括：
Figure FDA0003650248270000051
a)制备在有机溶剂中化合物(I)的溶液；
b)使所述溶液超饱和来引起晶体形成；和
c)分离所述晶体；
所述晶体的化合物(I)基本上没有任何其他的晶体的化合物(I)；或
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)基本上没有式(II)的化合物：
Figure FDA0003650248270000061
或
其中所述晶体的化合物(I)基本上没有无定形的化合物(I)。
56.权利要求55的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物(I)具有一X射线粉末衍射图案，包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3°2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰。
57.权利要求55的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.5％纯的。
58.权利要求55到57的任一项的晶体的化合物，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷和水，或其任何组合。
59.权利要求58的晶体的化合物，其中所述有机溶剂是丙酮。
60.权利要求55到59的任一项的晶体的化合物，进一步包括通过炭过滤器过滤所述溶液。
61.权利要求55到60的任一项的晶体的化合物，其中使所述溶液超饱和包括添加反溶剂、容许所述溶液冷却、降低所述溶液的体积、溶剂交换，或其任何组合。
62.权利要求61的晶体的化合物，其中容积降低是通过蒸发进行的。
63.权利要求61的晶体的化合物，其中所述反溶剂是水。
64.权利要求61或63的晶体的化合物，其中使所述溶液超饱和包括容许所述溶液冷却和添加反溶剂。
65.权利要求61的晶体的化合物，其中使所述溶液超饱和包括溶剂交换和容许所述溶液冷却。
66.权利要求61的晶体的化合物，其中所述溶剂交换包括在降低的压力下蒸馏溶剂交换。
67.权利要求66的晶体的化合物，其中丙酮被交换为甲基异丁基酮。
68.权利要求61到67的任一项的晶体的化合物，其中所述溶液被容许冷却到约19℃到约25℃之间。
69.权利要求68的晶体的化合物，其中所述溶液被容许进一步冷却到约0℃到约5℃之间。
70.权利要求55到69的任一项的晶体的化合物，进一步包括接种所述溶液。
71.权利要求55到70的任一项的晶体的化合物，进一步包括洗涤所述晶体。
72.权利要求71的晶体的化合物，其中所述洗涤包括用选自丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷和水、或其任何组合的液体洗涤。
73.权利要求72的晶体的化合物，其中所述洗涤包括用丙酮和水的组合洗涤。
74.权利要求72的晶体的化合物，其中所述洗涤包括用甲基异丁基酮洗涤。
75.权利要求55到74的任一项的晶体的化合物，其中分离所述晶体包括过滤所述晶体。
76.权利要求55到75的任一项的晶体的化合物，进一步包括在降低的压力下，任选地在提高的温度下干燥所述晶体。
77.权利要求76的晶体的化合物，其中所述干燥在约50℃的温度下进行。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3026044B8 (en) * 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
NO2686520T3 (zh) 2011-06-06 2018-03-17
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
AR099354A1 (es) 2013-11-15 2016-07-20 Akebia Therapeutics Inc Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, composiciones, y sus usos
KR20160108554A (ko) * 2014-01-23 2016-09-19 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 안질환 치료용 조성물 및 치료방법
WO2016118858A1 (en) * 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
CN105837502A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 湖南欧亚生物有限公司 一种Vadadustat的合成方法
AU2017376517B2 (en) * 2016-12-13 2021-03-25 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
WO2020075199A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of vadadustat
EP3887356B1 (en) 2018-11-28 2023-08-02 Sandoz AG Multi-component crystals of an orally available hif prolyl hydroxylase inhibitor
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
IT202000014116A1 (it) 2020-06-12 2021-12-12 Olon Spa Nuovo composto cristallino di vadadustat
WO2021257800A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 Akebia Therapeutics, Inc. Modulation of drug-drug interactions of vadadustat
GB202011431D0 (en) * 2020-07-23 2020-09-09 Johnson Matthey Plc Polymorphs of vadadustat and methods for preparing the polymorphs
CN115996720A (zh) * 2020-09-04 2023-04-21 广东东阳光药业有限公司 一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法
AU2022206302A1 (en) 2021-01-08 2023-08-17 Akebia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods using vadadustat
WO2022179967A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Vadadustat for treating covid-19 in a hospitalized subject
KR20230152078A (ko) * 2021-03-01 2023-11-02 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3894920A (en) 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US4016287A (en) 1972-07-17 1977-04-05 Boehringer Ingelheim Gmbh Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof
JPH03502535A (ja) 1988-07-25 1991-06-13 フセソユズニ　クルガンスキ　ナウチニ　ツェントル“ボススタノビテルナヤ　トラフマトロギア　イ　オルトペディア” 手の形成的復元のための伸延装置
TW219933B (zh) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5405613A (en) 1991-12-11 1995-04-11 Creative Nutrition Canada Corp. Vitamin/mineral composition
TW352384B (en) 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4219158A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0650961B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2101420T3 (es) 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Esteres-amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
NZ270267A (en) 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
AU5762896A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and the ir use as drugs
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1282319A (zh) 1997-10-09 2001-01-31 小野药品工业株式会社 氨基丁酸衍生物
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4495339B2 (ja) 1998-03-23 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ピペリジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
WO2000012517A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof
US6500987B1 (en) 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
WO2000032551A1 (en) 1998-11-27 2000-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
US6159379A (en) 1999-05-04 2000-12-12 Baker Hughes Incorporated Organic ammonium salts for the removal of water soluble organics in produced water
JP2001048786A (ja) 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
KR20020025217A (ko) 1999-08-11 2002-04-03 추후보정 토르세미드 동질이상
WO2001036384A1 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
US7001919B2 (en) 1999-12-14 2006-02-21 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Forms of pravastatin sodium
KR20020067545A (ko) 1999-12-16 2002-08-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 레플루노마이드의 신규 제조 방법 및 이의 신규 결정형
IL150227A0 (en) 1999-12-16 2002-12-01 Teva Pharma Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph iv
CN1434708A (zh) 1999-12-21 2003-08-06 特瓦制药工业有限公司 新的盐酸舍曲林多晶型物、其制备方法、含有它们的组合物和应用它们的方法
US20020048610A1 (en) 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
KR20020071012A (ko) 2000-01-11 2002-09-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 클래리스로마이신 다형체의 제조 방법
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
EP2168946A1 (en) 2000-07-27 2010-03-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of modafinil, and methods of preparing the crystalline form
EP1334082A4 (en) 2000-10-19 2006-02-01 Teva Pharma CRYSTALLINE BASIS OF VENLAFAXINE AND NEW POLYMORPHS OF VENLAFAXINE HYDROCHLORIDE AND PREPARATION THEREOF
US20020183553A1 (en) 2000-10-19 2002-12-05 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
YU32003A (sh) 2000-10-30 2006-05-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novi kristalni i solvatni oblici ondansteron hlorovodonika i postupci za njihovo pripremanje
IL155734A0 (en) 2000-11-03 2003-11-23 Teve Pharmaceutical Ind Ltd Atorvastatin hemi-calcium form vii
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
TR200400313T3 (tr) 2001-02-12 2004-04-21 Teva Pharma Okskarbazepinin yeni kristal biçimleri ve bu biçimlerin hazirlanmasi için islemler
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
WO2002074981A2 (en) 2001-03-21 2002-09-26 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
CA2444456A1 (en) 2001-04-09 2002-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
SE0101327D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US6852858B2 (en) 2001-08-01 2005-02-08 Biogal Gyogyszergyar Rt. Process for purifying N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-N-ethylacetamide (zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process
JP5043286B2 (ja) 2001-09-07 2012-10-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド バラシクロビル塩酸塩の結晶型
ES2272781T5 (es) 2001-10-03 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparacion de levofloxacino hemihidratado.
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003039482A2 (en) 2001-11-08 2003-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine base
CN1612866A (zh) 2001-11-14 2005-05-04 特瓦制药工业有限公司 无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法
IL162323A0 (en) 2001-12-04 2005-11-20 Biogal Pharmaceutical Co Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms
US20030176317A1 (en) 2001-12-06 2003-09-18 Volkmar Guenzler-Pukall Stabilization of hypoxia inducible factor (HIF) alpha
IL162461A0 (en) 2001-12-18 2005-11-20 Teva Pharma Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0600679A2 (en) 2001-12-28 2008-06-30 Biogal Gyogyszergyar Processes for preparing crystalline and amorphous mupirocin calcium and pharmaceutical compositions containing the same
PL371409A1 (en) 2002-01-15 2005-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation
WO2003070702A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
IL164155A0 (en) 2002-03-20 2005-12-18 Teva Pharma Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
CA2480352A1 (en) 2002-03-27 2003-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
JP3803672B2 (ja) 2002-04-11 2006-08-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 新規多形及び偽多形
WO2003093217A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
CA2483532A1 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them
CN1665504A (zh) 2002-05-10 2005-09-07 特瓦制药工业有限公司 新晶型的加替沙星
WO2003104197A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride
JP2005532364A (ja) 2002-06-14 2005-10-27 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ガチフロキサシンの新規結晶質形態
JP2006511614A (ja) 2002-07-18 2006-04-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ナテグリニドの多形性形状
US7534913B2 (en) 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
US20040022764A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Hanan Polansky Inhibition of microcompetition with a foreign polynucleotide as treatment of chronic disease
AU2003258109A1 (en) 2002-08-06 2004-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystalline forms of gatifloxacin
WO2004018470A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof
US20050043329A1 (en) 2002-09-06 2005-02-24 Shlomit Wizel Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
AU2003297594A1 (en) 2002-11-28 2004-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
WO2004054583A1 (en) 2002-12-12 2004-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of gatifloxacin and processes for preparation
WO2004058773A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
PL1507531T3 (pl) 2003-03-12 2007-06-29 Teva Pharma Trwałe kompozycje farmaceutyczne desloratadyny
ES2245277T1 (es) 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
US20040242661A1 (en) 2003-03-17 2004-12-02 Igor Rukhman Polymorphs of valsartan
EP1622900A1 (en) 2003-05-15 2006-02-08 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Aztreonam beta-polymorph with very low residual solvent content
EP1638972A2 (en) 2003-06-02 2006-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
WO2005016325A2 (en) 2003-06-03 2005-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
PL1644336T3 (pl) 2003-06-06 2011-07-29 Fibrogen Inc Związki heteroarylowe zawierające azot i ich zastosowanie w zwiększaniu poziomu endogennej erytropoetyny
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7368468B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
DE602004018494D1 (de) 2003-06-18 2009-01-29 Teva Pharma Fluvastatin-natrium in der kristallform xiv, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende zusammensetzungen und enstprechende anwendungsverfahren
US20050054616A1 (en) 2003-07-03 2005-03-10 Judith Aronhime Zoledronic acid crystal forms, zoledronate sodium salt crystal forms, amorphous zoledronate sodium salt, and processes for their preparation
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
WO2005058819A2 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of tegaserod base and salts thereof
ES2374922T3 (es) 2003-12-16 2012-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos de preparación de formas cristalinas de aripiprazol.
EP1592688A2 (en) 2003-12-18 2005-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
US20050187243A1 (en) 2004-01-30 2005-08-25 Valerie Niddam-Hildesheim Montelukast free acid polymorphs
WO2005075427A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Montelukast sodium polymorphs
EP1713795A2 (en) 2004-02-11 2006-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
MXPA06012281A (es) 2004-04-26 2007-07-18 Teva Pharma Formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion.
EP1656339A1 (en) 2004-05-07 2006-05-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphic forms of nateglinide
WO2005116031A1 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drying process for preparing crystalline solid famciclovir
JP2006528201A (ja) 2004-05-20 2006-12-14 テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ 塩酸レバルブテロールの製造
WO2006002348A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Teva Pharmaceutical Industies Ltd. Solid and crystalline ibandronic acid
EP1658275A1 (en) 2004-06-29 2006-05-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form iv of linezolid
US20060052350A1 (en) 2004-07-01 2006-03-09 Alexei Ploutno Crystalline forms of 1,24(S)-dihydroxy vitamin D2
CA2573781A1 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium
CN1976894A (zh) 2004-07-22 2007-06-06 特瓦药物精化学品股份有限公司 阿托莫西汀盐酸盐的多形体
JP2007505944A (ja) 2004-07-22 2007-03-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アトルバスタチンヘミカルシウム及びその調製の方法
CA2576659A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof
EP1704152A2 (en) 2004-09-21 2006-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
EP1685106A2 (en) 2004-09-28 2006-08-02 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof
KR20070072891A (ko) 2004-11-02 2007-07-06 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타달라필 결정형 및 이의 제조 방법
US20060293377A1 (en) 2004-11-03 2006-12-28 Shlomit Wizel Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium
EP1812428A2 (en) 2004-11-19 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Zolmitriptan crystal forms
EP1817314A1 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus
WO2006060808A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe polymorphs
SI1836157T1 (sl) 2005-01-11 2009-12-31 Teva Pharm Fine Chemicals Srl Postopek priprave 1-amino-3,5-dimetiladamantan hidroklorida
WO2006081515A2 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Duloxetine hydrochloride polymorphs
US20080213404A1 (en) 2005-02-04 2008-09-04 Johnson Randall S Hif Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
EP1866295A2 (en) 2005-02-24 2007-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Processes for the preparation of linezolid intermediate
CA2600010A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystals of ladostigil tartrate, methods of production and pharmaceutical compositions thereof
EP1856087A1 (en) 2005-03-08 2007-11-21 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof
CA2599391A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
CA2603129A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of pregabalin
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
CA2605736A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Purification of cinacalcet
JP4750184B2 (ja) 2005-05-23 2011-08-17 キャドバリー アダムス ユーエスエー エルエルシー 味覚増強組成物並びに味覚増強組成物を含有する、食用菓子製品及びチューインガム製品
JP5390184B2 (ja) 2005-06-06 2014-01-15 ファイブローゲン、インコーポレーテッド 貧血の改良された治療方法
WO2007008317A2 (en) 2005-06-09 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
EP1781611A1 (en) 2005-06-09 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation
CN101242817B (zh) 2005-06-15 2016-08-31 菲布罗根公司 HIF1α调节剂在治疗癌症中的用途
BRPI0605901A (pt) 2005-06-22 2007-12-18 Teva Pharma formas polimórficas de maleato de tegaserode
US20070154482A1 (en) 2005-09-12 2007-07-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
US20070088082A1 (en) 2005-09-28 2007-04-19 Judith Aronhime Polymorphic forms of ladostigil tartrate
US20090176726A1 (en) 2005-10-11 2009-07-09 Fisher David E Methods for treating mitf-related disorders
RS53666B1 (en) 2005-10-19 2015-04-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd CRYSTALS OF SODIUM LAKVINIMOD AND THE PROCESS FOR OBTAINING THEM
WO2007053724A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of cefdinir potassium salt
JP2008526782A (ja) 2005-10-31 2008-07-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド セフジニルセシウム塩結晶
US20070167382A1 (en) 2005-11-15 2007-07-19 Nina Finkelstein Crystalline and amorphous forms of telithromycin
KR20080055990A (ko) 2005-11-22 2008-06-19 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 시나칼셋 ＨＣｌ의 결정형 및 이의 제조 방법
US7728130B2 (en) 2005-12-09 2010-06-01 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity
KR20100023059A (ko) 2005-12-13 2010-03-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법
US20070203176A1 (en) 2006-01-05 2007-08-30 Janos Hajko Crystalline forms of dolasetron base and processes for preparation thereof
CA2635370A1 (en) 2006-01-09 2007-07-09 Btg International Limited Modulators of hypoxia inducible factor-1 and related uses
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
WO2007084697A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing a crystalline form of tegaserod maleate
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP4801451B2 (ja) 2006-01-19 2011-10-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 走査電子顕微鏡等に用いる電子銃の制御装置及び制御方法
ITMI20060179A1 (it) 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
MX2007012605A (es) 2006-02-21 2008-01-11 Teva Pharma Formas cristalinas novedosas de armodafinil y preparacion de ellas.
CA2642180A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium novel forms and preparation therof
AR059733A1 (es) 2006-03-07 2008-04-23 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de glicina n- sustituida con heteroaromaticos bicicicos, composicion farmaceutica que lo comprende, uso para preparar un medicamento para tratar la anemia y proceso para su preparacion
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
WO2007109799A2 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of eszopiclone malate
JP2009537558A (ja) 2006-05-16 2009-10-29 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
PE20080209A1 (es) 2006-06-23 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de glicina como inhibidores de prolil hidroxilasa
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
US20100056563A1 (en) 2007-04-18 2010-03-04 Deodialsingh Guiadeen Novel 1.8-naphthyridine compounds
US7569726B2 (en) 2007-04-18 2009-08-04 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
EP2150251B9 (en) 2007-05-04 2013-02-27 Amgen, Inc Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
JP5349462B2 (ja) 2007-05-16 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション スピロインダロン
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
CA2696725A1 (en) 2007-08-10 2009-03-26 Crystalgenomics, Inc. Pyridine derivatives and methods of use thereof
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
AU2008323939A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Genentech, Inc. Anti-factor B antibodies and their uses
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
AU2008329746A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
AU2008331480A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
EP2227475B1 (en) 2007-12-03 2014-02-19 Fibrogen, Inc. Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions
WO2009086044A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Smith Kline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009086592A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
WO2009089547A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
WO2012170439A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 The Ohio State University Methods for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (zh) 2011-06-06 2018-03-17
JP6099644B2 (ja) * 2011-07-22 2017-03-22 ベイジン ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用
US8772895B2 (en) 2011-11-28 2014-07-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Dark current reduction for back side illuminated image sensor
EP2637274B1 (en) 2012-03-05 2022-05-04 Vetco Gray Scandinavia AS Power cable termination arrangement
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
AR099354A1 (es) 2013-11-15 2016-07-20 Akebia Therapeutics Inc Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, composiciones, y sus usos
KR20160108554A (ko) 2014-01-23 2016-09-19 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 안질환 치료용 조성물 및 치료방법
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CA2979985A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Akebia Therapeutics, Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
AU2017376517B2 (en) 2016-12-13 2021-03-25 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
WO2021087144A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Akebia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods using vadadustat
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021001169A (es) 2023-02-10
SG10202012791TA (en) 2021-01-28
US10596158B2 (en) 2020-03-24
TW201605801A (zh) 2016-02-16
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JP2022176961A (ja) 2022-11-30
US9701636B2 (en) 2017-07-11
TW202335670A (zh) 2023-09-16
US20240122910A1 (en) 2024-04-18
ZA201905255B (en) 2020-11-25
BR112016011065A2 (pt) 2017-08-08
US10149842B2 (en) 2018-12-11
US20170258773A1 (en) 2017-09-14
JP2019167353A (ja) 2019-10-03
AU2022259767A1 (en) 2022-12-01
TW201946625A (zh) 2019-12-16
AR128483A2 (es) 2024-05-15
CR20160222U (es) 2016-08-26
MY180626A (en) 2020-12-03
TWI788702B (zh) 2023-01-01
AU2014348523B2 (en) 2019-01-03
DOP2016000109A (es) 2016-08-31
EP3068394A4 (en) 2017-04-26
NZ759132A (en) 2022-03-25
RU2016123382A (ru) 2017-12-20
TWI665190B (zh) 2019-07-11
CA2930128A1 (en) 2015-05-21
CL2016001150A1 (es) 2016-12-09
CR20200220A (es) 2020-11-18
US20150141467A1 (en) 2015-05-21
MX2016006271A (es) 2017-05-04
ZA201603189B (en) 2019-11-27
PH12016500866A1 (en) 2016-06-20
US9987262B2 (en) 2018-06-05
SG10201803862UA (en) 2018-06-28
PE20160945A1 (es) 2016-09-26
JP2020183408A (ja) 2020-11-12
MX2021007268A (es) 2021-07-15
BR112016011065A8 (pt) 2020-04-22
SA516371129B1 (ar) 2019-07-28
AU2014348523A1 (en) 2016-06-09
US11065237B2 (en) 2021-07-20
WO2015073779A1 (en) 2015-05-21
AU2020294308A1 (en) 2021-02-18
MA39033A1 (fr) 2017-11-30
AU2019202144B2 (en) 2020-10-08
BR112016011065B1 (pt) 2022-10-25
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