SI21509A - Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki - Google Patents
Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki Download PDFInfo
- Publication number
- SI21509A SI21509A SI200300157A SI200300157A SI21509A SI 21509 A SI21509 A SI 21509A SI 200300157 A SI200300157 A SI 200300157A SI 200300157 A SI200300157 A SI 200300157A SI 21509 A SI21509 A SI 21509A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- losartan
- polymorphic form
- losartan potassium
- potassium salt
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nova kristalna oblika farmacevtsko uporabne kristalinične soli 2-n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1-((2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1' bifenil)-4-il)metil)-1H-imidazola označena z najmočnejšimi ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu pri 2 theta okoli 6.9, 13.8, 20.6, 24.0, 24.8, 28.7 in 29.2 stopinj je bila pripravljena iz znanih polimorfnih oblik iz kombinacije topil, ki vsebujejo metanol.ŕ
Description
Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki
Področje tehnike, v katero spada izum (IPC7 C 07 D 403/10, A 61 K 9/19)
Pričujoči izum spada v področje kemije heterocikličnih spojin in farmacevtske industrije ter se nanaša na novo kristalno obliko farmacevtsko uporabne kristalinične kalijeve soli 2-n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1-[[2’-(1H-tetrazol-5il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-l H-imidazola in nov način njene priprave.
Tehnični problem
2-n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1 -[[2’-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 ]-bifenil]-4-il]metil]-1 Himidazo! z generičnim imenom losartan deluje na zadnjo stopnjo kaskadnega sistema renin-angiotenzin in sicer tako, da se veže na receptor za angiotenzin ll. Izkoriščajoč ta biokemijski učinek se v splošnem uporablja kot učinkovito antihipertenzivno sredstvo v obliki kalijeve soli (od tu naprej losartan kalij). V farmacevtskih pripravkih je pogosto kombiniran z diuretiki.
Obstaja potreba po losartanu oziroma njegovi soli visoke čistoče v takšni obliki, da se jo enostavno vgradi v farmacevtsko formulacijo, ki zagotovi visoko biološko razpoložljivost. Za vgradnjo v farmacevtsko obliko morajo imeti učinkovine določene želene fizikalno-kemijske lastnosti, poleg visoke čistosti zahtevamo primemo stabilnost, nehigroskopnost, ustrezno topnost in kompatibilnost z pomožnimi snovmi.
Stanje tehnike
Substituirani imidazoli z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem regulacije krvnega pritiska, med katere spada tudi losartan, so bili razkriti v patentih EP 253310 in US 5138069.
Znano je, da obstaja losartan kalij v večih polimorfnih oblikah [K. Raghavan et al., Pharm. Res., 1993, 103 900-904; L. S. Wu et al., Pharm. Res., 1993, 10, 17931795]. Avtorji patenta US 5608075 navajajo, da polimorfna oblika I, ki je karakterizirana z DSC endotermo pri 229.5 °C pri segrevanju prehaja v polimorfno obliko II, ki je karakterizirana z endotermnim maksimumom taljenja pri 273.2°. Oblika I je stabilna na sobni temperaturi, medtem ko je oblika II stabilna pri višjih temperaturah. Zardai tega se oblika II pri normalnih pogojih rokovanja postopoma pretvarja v termodinamsko stabilnejšo obliko I.
Sl 200300145 podaja losartan kalij v polimorfni obliki z vezano vodo, (pri čemer je bilo vode od 7 do 12 masnih odstotkov), poimenovani oblika III. V patentu je navedeno, da je bila oblika ill izolirana v obliki s tremi vezanimi molekulami vode na molekulo losartan kalija, pri segrevanju pa je nastala tudi polimorfna oblika z dvema vezanima molekulama vode na molekulo losartan kalija. Fizikalne analize te oblike so pokazale da gre za polimorfno obliko v obliki dihidrata torej z dvema kristalno vezanima molekulama vode na molekulo losartan kalija. Podobno snov so uspeli pripraviti avtorji patentne prijave WO 03048135, ki so pripravili polimorfno obliko z vezano med 12 % in 16 % vode (masni odstotki). Navedena patentna prijava podaja tudi nadaljnji dve polimorfni obliki losartana karakterizirani z najmočnejšimi ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu za obliko, ki so jo poimenovaii Form IV okoli 2 Θ: 4.3, 15.6 in 23.4° ter nadaljnjo polimorfno obliko, ki so jo poimenovali Form V, karakterizirano z najmočnejšimi ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu okoli 2 Θ: 6.4, 12.2, 20.7, 21.5 in 22.5°.
Ravno tako je iz patenta Sl 200300025 znano, da se da pripraviti alkalijske ali zemljoalkalijske soli losartana v obliki finega amorfnega prahu z liofilizacijo vodne raztopine alkalijske ali zemljoalkalijske soli losartana ali enake glede na Sl 200200145 z odparevanjem.
Znano je da zgolj določena oblika polimorfa ne zagotavlja nujno primernih fizikalno-kemijskih lastnosti. V US 5859258 so kristalizirali losartan polimorfne oblike I iz zmesi /-propanola in 2.4 - 2.6% vode. Ugotovili so, da lahko nekontrolirana kristalizacija privede do tvorbe velikih trodimenzionalnih skupkov, ki so neprimerni za vgradnjo v farmacevtsko obliko, v smislu izuma pa navajajo zelo strogo kontroliran proces, v katerem je treba izpolniti kar 14 različnih pogojev, da zagotovijo primerno obliko delcev za farmacevtsko uporabo.
Iz stanja tehnike je razvidno, da je bistven element priprave kristalnih oblik losartan kalija z vezano vodo prisotnost vode v kombinaciji z ustreznim topilom v primernem razmerju ali prisotnost vode v obliki atmosferske vlage. Kristalna oblika z okoli 7 do okoli 12 % vode je bila izolirana iz kombinacije topi! in vode ali z izpostavitvijo amorfne substance atmosferski vlagi, kristalna oblika z od 12 do 16 % vode pa je bila pripravljena zgolj z izpostavitvijo amorfnega losartan kalija ali losartan kalija oblike I z relativno dolgo izpostavitvijo kontrolirani zračni vlagi nad 80% relativen vlažnosti.
Za razliko od US 5859258, kjer so kristalizirali losartan kalij oblike I iz kombinacije alkohola in vode se da glede na WO 03048135 pripraviti polimorfno obliko Form IV z raztapljanjem losartan kalija v topilu z vreliščem pod 135 °C ter dodatkom diklorometana, pri čemer se tvori suspenzija, ter polimorfno obliko Form V z raztapljanjem losartan kalija v topilu z vreliščem pod 135 °C ter dodatkom heksana. Za oba postopka kot najprimernejše topilo patentna prijava navaja Ci do C6 alkohole, ter v primerih navaja zgolj etanol.
Opis slik
Slika 1: rentgenski praškovni difraktogram polimorfne oblike X kalijeve soli losartana.
Slika 2: DSC diagram polimorfne oblike losartan kalija dobljene po postopku opisanem v Poskusu 4.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Predmet našega izuma je popolnoma nova kristalna oblika losartan kalija.
Glede na postopek opisan v WO 03048135, ki uči tvorbo Forma V iz topilnega sistema vsebujočega enega od Ci C6 alkoholov in heksan, bi pričakovali, da bi tudi iz topilnega sistema metanol - heksan izolirali polimorfno obliko z najmočnejšimi ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu pri 2Θ okoli 6.4, 12.2, 20.7, 21.5 in 22.5°.
Presenetljivo pa se je izkazalo, da če kalijevo sol losartana oblike I raztopimo v metanolu in dobljeno raztopino skoncentriramo do goste steklaste mase, jo med mešanjem zlijemo v heksan ter dobljeno oborino filtriramo in previdno sušimo dobimo povsem novo polimorfno obliko z najmočnejšimi ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu pri 20 okoli 6.9, 13.8, 20.6, 24.0, 24.8, 28.7 in 29.2°.
Zanimivo je ista kristalna oblika nastane skupaj z že znano polimorfno obliko I če smo losartan kalij oblike I raztopili v zmesi metanola in vode ter dobljeno raztopino skoncentrirali in jo med mešanjem pri sobni temperaturi zlili v diisopropileter.
Kristalno obliko kalijeve soli losartana karakterizirano z najmočnejšimi ukloni v rentgenskem praškovnem difraktogramu pri 2Θ okoli 6.9, 13.8, 20.6, 24,0, 24.8, 28.7 in 29.2° smo poimenovali polimorfna oblika X. Glede na način izolacije so predmet izuma tudi solvati polimorfne oblike X losartan kalija.
Predmet predloženega izuma so tudi farmacevtski pripravki, ki vsebujejo polimorfno obliko X losartan kalija ali solvate polimorfne oblike X losartan kalija. Primerna dnevna doza vsebuje 1 do 500 mg polimorfne oblike X losartan kalija ter lahko vsebuje druge primerne učinkovine na primer diuretik.
Farmacevtski pripravek je lahko v obliki primerni za peroralno oziroma parenteralno uporabo in je indiciran na primer za zdravljenje hipertenzije, farmacevtski pripravek, ki je predmet tega izuma je lahko tako na primer v obliki tablet, kapsul, pelet, granul in supozitorijev. Trdne farmacevtske oblike so lahko obložene, na primer z namenom povečanja peletibilnosti ali uravnavanja razpadnosti oziroma absorpcije.
V skladu s predmetom našega izuma se da pripraviti filmsko obložene tablete po postopku direktne suhe zmesi ali po postopku mokre granulacije ali s katerimkoli primernim postopkom znanim v farmaciji.
Eksperimentalni del
Rentgenska praškovna analiza (XRD)
Vuporabili smo aparaturo Philips PVV1710 z refleksijsko tehniko pri pogojih: CuKa radiacija, območje od 2° do 37° 20, korak 0.04y 2Θ, integracijski čas 1 sekunda).
Tipičen difraktogram polimorfne oblike X losartan kalija je prikazan na priloženi Sliki 1.
Diferencialna termična analiza (DSC)
DSC termogram vzorca izoliranega po postopku opisanem v Poskusu 4 je prikazan na Sliki 2. Pri ponovnem snemanju sušenega vzorca smo dobili bistveno enak DSC termogram.
V naslednjih izvedbenih primerih, ki pojasnjujejo, vendar v ničemer ne omejujejo našega izuma, podajamo nam znane najboljše načine priprave nove farmacevtsko uporabne polimorfne oblike losartana v skladu s predloženim izumom.
Poskus 1 (priprava amorfne kalijeve soli losartana)
29.3 g čiščenega losartana suspendiramo v 293 ml vode. Pri sobni temperaturi naravnamo pH na 9.3 z 10% vodno raztopino kalijevega hidroksida. Reakcijska zmes se zbistri. Raztopino filtriramo in liofiliziramo. Dobimo bel, popolnoma amorfen produkt losartan kalij v količini 31.8 g.
Poskus 2 g kalijeve soli losartana oblike I raztopimo v zmesi 200 mi metanola in 1.2 ml vode.Dobljeno raztopino skoncentriramo na volumen 13 ml in jo med mešanjem pri sobni temperaturi zlijemo v 500 ml dietiletra. Dobljeno oborino mešamo pri sobni temperaturi 1 uro ter jo filtriramo. Sušimo pri temperaturi 45 DC v vakuumu. Dobitek 9.3 g.
Poskus 3 (priprava kailjeve soli losartana vsebujoče polimorfno obliko X) g kalijeve soli losartana oblike I raztopimo v zmesi 200 ml metanola in 1.2 ml vode.Dobljeno raztopino skoncentriramo na volumen 35 ml in jo med mešanjem pri sobni temperaturi zlijemo v 500 ml diisopropiletra.Dobljeno oborino mešamo pri sobni temperaturi 1 uro ter jo filtriramo in posušimo. Dobitek 9.93 g.
Poskus 4 (priprava polimorfne oblike X kailjeve soli losartana) g kalijeve soli losartana oblike l raztopimo v 20 ml metanola.Dobljeno raztopino skoncentriramo 'do goste .steklaste mase in jo med mešanjem pri sobni temperaturi zlijemo v 100 ml n-heksana. Dobljeno oborino mešamo pri sobni temperaturi 1 uro ter filtriramo. Previdno posušimo. Dobitek 0.92 g.
Claims (8)
- Patentni zahtevki1. Polimorfna oblika X kalijeve soli losartana označena s tem, da obstaja v kristalni obliki in ima njen rentgenski praškovni difraktogram uklone pri 2Θ okoli 6.9, 13.8, 20.6, 24.0, 24.8, 28.7 in 29.2°.
- 2. Polimorfna oblika X kalijeve soli losartana po zahtevku 1, označena s tem, da ima rentgenski praškovni difraktogram v bistvu, kot je prikazan na Sliki 1.
- 3. Polimorfna oblika X kalijeve soli losartana po zahtevku 1, označena s tem, da obstaja v kristalni obliki v obliki solvata.
- 4. Postopek priprave polimorfne oblike X kalijeve soli losartana in njenih solvatov označen z izolacijo iz zmesi metanola in heksana.
- 5. Postopek v skladu z zahtevkom 4 označen s tem, da vsebuje naslednje korake:a) da se pripravi metanolna raztopina kalijeve soli losartana,b) da se dobljena raztopina skoncentrira,c) da se dobljena koncentrirana raztopina zmeša z heksanom,d) da se izolira polimorfna oblika X losartan kalija.
- 6. Farmacevtski pripravek, ki vsebuje kot aktivno učinkovino polimorfno obliko X kalijeve soli 2-n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-1 -[[2’-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenilj4-il]metil]-1 H-imidazola ali njene solvate.
- 7. Uporaba polimorfne oblika X kalijeve soli losartana za pripravo zdravila.
- 8. Uporaba polimorfne oblika X kalijeve soli losartana po zahtevku 7 za pripravo zdravila za zdravljenje hipertenzije.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200300157A SI21509A (sl) | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki |
| SI200431599T SI1589966T1 (sl) | 2003-01-30 | 2004-01-29 | Postopek čiščenja losartana |
| EP04706411A EP1589966B1 (en) | 2003-01-30 | 2004-01-29 | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods |
| PCT/SI2004/000001 WO2004066997A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-01-29 | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods |
| US10/524,993 US7271269B2 (en) | 2003-01-30 | 2004-01-29 | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods |
| DE602004029982T DE602004029982D1 (de) | 2003-01-30 | 2004-01-29 | Herstellung eines neuen pharmazeutisch geeigneten losartan-salzes und von seinen formen mittels neuer reinigungs- und isolationsverfahren |
| AT04706411T ATE487478T1 (de) | 2003-01-30 | 2004-01-29 | Herstellung eines neuen pharmazeutisch geeigneten losartan-salzes und von seinen formen mittels neuer reinigungs- und isolationsverfahren |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200300157A SI21509A (sl) | 2003-06-26 | 2003-06-26 | Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21509A true SI21509A (sl) | 2004-12-31 |
Family
ID=33550674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200300157A SI21509A (sl) | 2003-01-30 | 2003-06-26 | Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI21509A (sl) |
-
2003
- 2003-06-26 SI SI200300157A patent/SI21509A/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ332154A (en) | Process for the production of a magnesium salt of a substituted sulphinyl benzimidazole | |
| EP2651918A1 (en) | Crystalline forms of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine | |
| KR20220008273A (ko) | 암 치료를 위한 raf 억제제로서의 n-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2 (트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 새로운 결정질 형태 | |
| RU2613555C2 (ru) | Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция | |
| SI22092A (sl) | Postopek za pripravo olmesartan medoksomila | |
| WO2006050921A2 (en) | Preparation of telmisartan salts with improved solubility | |
| CZ2016391A3 (cs) | Farmaceutická formulace olaparibu | |
| CN104031049A (zh) | 极光激酶抑制剂的结晶形式 | |
| US20160280731A1 (en) | CRYSTALLINE FORMS B, C, and D OF CANAGLIFLOZIN | |
| US20020107275A1 (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
| KR101501253B1 (ko) | 결정성 페북소스타트 피돌레이트 염 및 이의 제조 방법 | |
| US7271269B2 (en) | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods | |
| WO2018106657A1 (en) | Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists | |
| CN103664890B (zh) | 喹啉衍生物的结晶及制备方法 | |
| SI21509A (sl) | Priprava tetrazolskega derivata v novi kristalni obliki | |
| EP2046786A2 (en) | Polymorphic forms of ziprasidone sulfates | |
| WO2007084697A2 (en) | Process for preparing a crystalline form of tegaserod maleate | |
| EP2832723B1 (en) | Stabilised amorphous forms of Saxagliptin | |
| JPH09176119A (ja) | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 | |
| JP2008120683A (ja) | Ｎ−ベンジル−ｎ−エチル−２−（７−メチル−８−オキソ−２−フェニル−７，８−ジヒドロ−９ｈ−プリン−９−イル）アセトアミドの新規結晶 | |
| KR101129575B1 (ko) | 반수화물 아데포비어 디피복실 및 이온성 액체를 사용한 이의 제조 방법 | |
| US20050215600A1 (en) | Polymorphs of torsemide hydrochloride and process for production thereof | |
| SI21508A (sl) | Proces priprave tetrazolskih derivatov v novi kristalni obliki | |
| ZA200303000B (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date | ||
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20040311 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20130205 |