DE1518039B2 - Verfahren zur herstellung von d-propionitrilverbindungen - Google Patents

Description

NH-CO-niedrig-Alkyl

in welcher R Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkanoyl oder beide Reste R zusammen Methylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein D-Azlacton der allgemeinen Formel

Methyl
RO—f V-CH₂-C -C =

I Γ ^!' ' ^R°-v

20

N O

niedrig-Alkyl

mit mindestens einem Mol Ammoniak in an sich bekannter Weise zu einem D-Propionamid der allgemeinen Formel

Methyl

CH₂-C-CONH₂

NH — CO-niedrig-Alkyl L-Isomeren aus den entsprechenden Aminsalzen nach deren Abtrennung. Diese Spaltung hat man auch erreicht durch direkte Kristallisation von zuerst dem D-Isomeren, dann dem L-Isomeren aus übersättigten Lösungen des Racemats durch Animpfen mit Kristallen des gewünschten Isomeren. Die Spaltung des Endproduktes durch eine dieser Methoden ergibt eine Anreicherung des biologisch inaktiven D-Isomeren in gleicher Menge mit dem gewünschten L-Isomeren. Es ist daher von großem Interesse, Verfahren zu entwickeln, um das biologisch inaktive D-Isomere bei der Rücksynthetisierung der gewünschten enantiomorphen Form einzusetzen.

Bei einer alternativen Synthese von a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin wird als Zwischenprodukt DL-a-Acetamino-a-methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionitril gebildet. Dieses racemische Material kann man in die d- und L-Isomeren spalten durch direkte Kristallisation aus gesättigten Lösungen des Racemats; anschließend kann man das abgetrennte L-Isomere zu L-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin hydrolisieren. Das. gleichzeitig hergestellte D-Isomere racemisiert man dann durch Erhitzen mit einer katalytischen Menge einer Base für eine kurze Zeitspanne in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und Cyanidionen. Das racemisierte Material führt man dann zu der Spaltungsstufe zurück, um zusätzliches L-Isomere zu erzeugen, welches man zur Herstellung der gewünschten Verbindung anwenden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von D-Propionitrilverbindungen der allgemeinen Formel

Methyl

35

umsetzt und dieses in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines niedrig-Alkansäureanhydrids bei 50 bis 150° C zum Nitril dehydratisiert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-a-niedrig-Alkanoylamino-a-methyl-/5-(3,4-substit.-phenyl)-propionitrilverbindungen.

Die Bedeutung von L-a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin als ein antihypertonisches Mittel ist bekannt. Das L-Isömere von a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin muß zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten im wesentlichen frei von dem entsprechenden D-Isomeren sein, da das D-Isomere keine antihypertonische Aktivität besitzt, aber einen Grad an Toxizität hat, den das L-Isomere nicht aufweist.

Bei der Synthese dieses wichtigen antihypertonischen Mittels, das aus 3,4-Dimethoxyphenylaceton über ein Hydantion-Zwischenprodukt hergestellt wird, werden sowohl das D- als auch das L-Isomere der Verbindung in gleichen Mengen gebildet. Das Endprodukt nach diesem Herstellungsverfahren muß in die D- und die L-Isomeren getrennt werden. Dies kann man erreichen durch Bildung von diastereoisomeren Paaren unter Verwendung eines optisch aktiven Amins, fraktionierte Kristallisation der gebildeten Diastereoisomeren und Wiedergewinnung der D- und

R-O

CH₂-C-CN

NH — CO-niedrig-Alkyl

in welcher R Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkanoyl oder beide Reste R zusammen Methylen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein D-Azlacton der allgemeinen Formel

45

mit mindestens einem Mol Ammoniak in an sich bekannter Weise zu einem. D-Propionamid der allgemeinen Formel ■ .-.·■■

65 Methyl
CH₂-C-CONH₂

NH — CO-niedrig-Alkyl

umsetzt und dieses in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines niedrig-Alkansäureanhydrids bei 50 bis 150° C zum Nitril dehydratisiert.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten D-Propionitrilverbindungen lassen sich leicht racemisieren, spalten und in L-a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin umwandeln.

Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird es möglich, das angesammelte, unerwünschte D-Isomere in das gewünschte L-Isomere durch die folgende Synthese umzuwandeln (das erfindungsgemäße Verfahren stellt nur einen Teil der Gesamtsynthese dar):

IO

1. Umwandlung des D-a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanins in das entsprechende D-Azlacton,

2. Ammonolyse des D-Azlactons zu dem entsprechenden D-Propionamid,

3. Dehydratisierung des Propionamids zu dem ent- '⁵ sprechenden D-a-Acetaminopropionitril,

4. Racemisierung des D-Propionitrils zu dem entsprechenden D,L-Nitril,

5. Spaltung des racemischen Acetaminonitrils durch direkte Kristallisation und

6. Hydrolyse des abgetrennten L-a-Acetaminopropionitrils zu dem gewünschten L-a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin.

Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren können in hier nicht beanspruchter Weise hergestellt werden, indem beispielsweise D-a-Methyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin in Pyridinlösung (oder einem anderen säurebindenden Mittel) mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid (oder Buttersäureanhydrid oder Pentansäureanhydrid oder einem anderen niedrig-Alkansäureanhydrid) zu D-2,4-Dimethyl - 2 - (3 ',4' - dimethoxybenzyl) - azlacton umgesetzt wird.

Gemäß der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man ein Azlacton-Ausgangsm'aterial der oben angegebenen Formel in Lösung bei einer Temperatur von etwa —50 bis 100° C oder höher mit mindestens einem Mol Ammoniak unter Bildung des a-Acylaminopropionamids in praktisch quantitativer Ausbeute um. Aus praktischen Gründen führt man die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel aus. Das Lösungsmittel kann ein niedermolekulares organisches Lösungsmittel, Mischungen aus zwei oder mehreren solchen Lösungsmitteln sein, oder alternativ kann das Lösungsmittel Ammoniak, das einer der Reaktionsteilnehmer ist, sein. So schreitet die Umsetzung durch bloßes Lösen des ausgewählten Azlactons in flüssigem Ammoniak leicht fort. Das Lösungsmittel ist für die Umsetzung nicht kritisch und kann aus tert. Aminen, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, Äthern, beispielsweise Äthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wobei die Hexane bis zu den Getanen bevorzugt werden, halogenierten Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Chloroform oder Dichloräthan, genausogut wie aus niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Methanol, Äthylpropanol oder Isopropanol, und niedermolekularen aliphatischen Ketonen, beispielsweise Aceton, Diäthylketon oder Diisobutylketon, ausgewählt sein. Das Azlacton kann man zu einer ammoniakalischen Lösung oder zu flüssigem Ammoniak hinzufügen, und umgekehrt kann man eine Lösung des Azlactons in einem der Lösungsmittel mit Ammoniak in Berührung bringen, indem man gasförmiges Ammoniak durch die Azlactonlösung hindurchperlen läßt. In den Fällen, in welchen das Ausgangsmaterial ein D-2,4-Dimethyl-2-(3',4'-diniedermolek.-alkoxybenzyl)-azlacton, z. B. ein 3,4-Dimethoxy-, ein 3,4-Diäthoxy- oder ein 3,4-Dipropoxybenzylazlacton ist, sind die aus der Umsetzung mit Ammoniak erhaltenen Produkte D-a-Acetylamino-α - methyl - β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - propionamid, Di - α - Acetamino - α - methyl - β - (3,4 - diäthoxyphenyl)-propionamid bzw. D-a-Acetamino-a-methyl-ß-(3,4-dipropoxyphenyl)-propionamid. Enthält das Ausgangsmaterial eine oder mehrere phenolische Estergruppierungen, so tritt gemeinsam mit der Umsetzung des Azlactons eine partielle Hydrolyse des phenolischen Esters ein. So ergibt die Umsetzung von D-2,4-Dimethyl - 2 - (3',4' - diacyloxybenzyl) - azlacton, z. B. von Di - 2,4 - Dimethyl - 2 - (3 ',4' - diacetoxybenzyl) - azlacton ein teilweise hydrolysiertes Reaktionsprodukt nach der Umsetzung mit Ammoniak, ein D-a-Acetylamino-α - methyl - β - (3,4 - subst. - phenyl) - propionamid, worin die phenolischen Ester-Substituenten hydrolisiert worden sind; man erhält ein Gemisch aus D-a-Acetylamino - α - methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - propionamid mit den entsprechenden 3,4-Di-acetoxyphenyl- und den Monoacetoxy-monohydroxy-phenyl-Verbindungen.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt man das Ausgangsmaterial in Lösung mit einem niedermolekularen Alkansäureanhydrid. Die Propionamid-Verbindung wird unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel gelöst mit einem Überschuß des Dehydratisierungsmittels in Berührung gebracht und kurz erhitzt. Die Reaktionsdauer beträgt annähernd 1 Stunde. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Amid-Dehydratisierungsreaktion bringt man das «-Acylamino-a-methyl-jS-disubst.-phenylpropionamid, in Pyridin gelöst, mit einem Überschuß eines niedermolekularen Alkansäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, in Berührung und erhitzt die Lösung etwa 1,5 Stunden auf annähernd 100° C.

Gleichzeitig mit der Dehydratisierung des Amids tritt eine Acylierung der gegebenenfalls vorhandenen phenolischen Hydroxylgruppen zu den entsprechenden phenolischen Estern ein. So bildet sich in guten Ausbeuten bei der Umsetzung von D-a-Acetamino- a - methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - propionamid, D - α -Acetamino - α - methyl - β - (3 - acetoxy - 4 - hydroxyphenyl) - propionamid oder D - α - Acetamino - α - methyl - β - (3 - hydroxy - 4 - acetoxyphenyl) - propionamid mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Pyridin das entsprechende d - α - Acetamino - α - methyl-/3-(3,4-diacetoxyphenyl)-propionitril.

Das Nitril wird nach seiner Bildung leicht durch Extraktion mit einem niedermolekularen organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist, gewonnen. Das extrahierte Produkt isoliert man dann, indem man das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt, um das Produkt in Form eines festen Rückstandes in im wesentlichen reiner Form zu erhalten.

Beispiel

a) Gasförmiges Ammoniak läßt man durch eine Lösung vom 2,3 g D-2,4-Dimethyl-2-(3',4'-diacetoxybenzyl)-azlacton in 5 ml Pyridin etwa 15 Minuten perlen. Das Ammoniak und Pyridin entfernt man aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation im Vakuum,

wobei als Rückstand annähernd 2 g eines Monoacetats von D - α - Acetylamino - α - methyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl)-propionamid zurückbleibt.

b) Zu 1 g Pyridinhydrochlorid fügt man eine Lösung von 2 g des Produktes, das man gemäß der in a) angegebenen Verfahrensweise hergestellt hat, in 10 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid. Die Lösung erhitzt man 90 Minuten auf 95° C. Die Lösungsmittel entfernt man aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation im Vakuum und der Rückstand, der das Produkt D-a-Acetylämino-a-methyl-j3-(3,4-diacetoxyphenyl)-propionitril enthält, wird mit drei 10-ml-Anteilen Pyridin gewaschen. Das zurückbleibende Material löst man, nach Entfernung des Pyridine durch Destillation, in Äthylacetat und wäscht die Lösung nacheinander mit zwei 5-ml-Anteilen 0,5n-Salzsäure, zwei 5-ml-Anteilen Wasser und zwei 5-ml-Anteilen gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung. Die Äthylacetat-Lösung des Produktes trocknet man dann und entfernt das Äthylacetat durch Destillation im Vakuum, wobei als Rückstand 2,07 g D-a-Acetylaminoa-methyl-^-(3,4-diacetoxyphenyl)-propionitril in im wesentlichen teirier Form zurückbleiben (Fp. 117° C).

Das als Ausgangsstoff verwendete D-2,4-Dimethyl-2-(3',4'-diacetoxybenzyl)-azlacton kann folgendermaßen hergestellt werden:

Ein Gemisch aus 50 g D-a-Methyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, 300 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin erhitzt man 2,5 Stunden auf etwa 95° C. Das Pyridin und das nicht umgesetzte Essigsäureanhydrid destilliert man aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ab und destilliert den Rückstand, der das gebildete Produkt enthält, bei 169 bis 173° C und 0,6 mm. Man erhält 59,34 g eines Öls, das aus D - 2,4 - Dimethyl - 2 - (3',4' - diacetoxybenzyl) - azlacton besteht.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von D-Propionitrilverbindungen der allgemeinen Formel

   Methyl

   CH₇-C-CN

   IO