DE1795461A1 - D-Azlactone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

D-Azlactone und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1795461A1
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DE
Germany
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lower alkyl
anhydride
preparation
alanine
methyl
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DE19651795461
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English (en)
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Firestone Raymond Armond
Reinhold Donald Floyd
Sletzinger Meyer
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
β München 27, Pienzenauersfraße 28 Telefon 483225 und 48 A415 Telegramme: Chemindus München
15. Februar 1959
12 628 / M 67 022 Tr.Λ
"MERCK * CO., INC. East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, Y,St.A.
D-Azlactone und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind D-AzIactone der allgemeinen Formel
Niedrigalkyl
R1O-R1O-
- CH2 -
Miedrigalkyl
in welcher R1 Hiedrlgalkyl oder Hiedrlgalkenoyl oder beide Bette H1 Methylen bedeuten, aowie ein Verfahren tür Herstellung dieser Verbindungen, da· dadurch gekennttiohnet lit, daas •ine !^Verbindung der Fomel
Niedrigalkyl
- OH8 - f - COOH
in. »eioher R- und Bj| VeAsera^off« HiedrigAlkyl oder Methylen bedeuten, in «inet* ^AufCbindenden Kittel alt
• 1 00M1S/1S4S
BAD ORIGINAL
12 628 · -*-
einem Niedrigalkansäureanhydrid umsetzt.
Zur DurchfUhrung des erf indungegeaiässen Verfahrene octet man die Ausgangsverbindung während einer kurzen Zeitspanne mit einem niedermolekularen Alkansfcureanhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrld, Pent&nsäuraaahjdrld und dgl«, in einem stture-
bindenden Mittel, beispielsweise PyridIn1 um. Während des Verlaufes dieser Umsetzung acyl it» rt das nledenaolekulare Alkansäureanhydrid die freien phenolisehen Hjdroxyl-Subetituenten unter gleichzeitiger Bildung des AzlaetonrInges. So erhält man beispielsweise, wenn man D-a-»sthyl-{;3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, D-a-Methyl-(3,4-diraethcatypiienyl)-alanin oder D-a-Methyl-(3-methoxy-4-.hydroxyphenyi)-alanin in Pyridinlösung mit einem überschuss an EBsigsÄuTeanhydrid behandelt, die entsprechenden
aslaotoQ«, näelich 0-2,4-Ο1π»·^7ΐ-4-(3'»♦'-, D>2,4-Dimethy1-4-(J·,4'-diaethoxybensyl)-aalacton D-.^^^-Diaethyl-A- (J1 -»ethoxy-4' -aeetoxybensyl) -azlaoton.
Weitere Beispiele für erfindungageeäsee Verbindunswi sind D-2,4-Dia«thyl-4-(5t ,4'-dini*d«r»olelc.-allKHtyb«nzyl)-azlactone, wie ein 2,4-Dieethoxy-, >,4-OiAWiOXy- oder ein ^
Dit Böd«utun« Von L-a-Methyl- {39 4-di^hanyl)-alanin alt antihypertensivte Mittel ist wohlb«ltcnnt. Ss %m% bei der Herettllung der Verbindung zur Verwfcftduo* b«i der BeJwjdlung von «enschlioben Patienten wichtig, da·· das h~I*ameT* wm
BAD ORIGINAL
-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin im wesentlichen frei von dem entsprechenden D-lEocjeren ist, da das D-Isoaiere
keine antlhyperkensive Aktivität besltst, aber dintn Grad
an Toxizität hat, den das L-Isoraere nicht besitzt.
Bei der Synthese dieses wichtigen antihypcrtenaiven Mittels« das aus 3#*!*-Ditnethoxyphenylaoeton über ein Hydantoin-Xwischenprodukt hergestellt wird, werden sowohl das D- als auch das Ir-Isomere der Verbindung in gleichen Mengen gebildet. Das Endprodukt nach diesem Herstellungsverfahren nuss in die D- und die !> Isomeren getrennt werden. Dies kann man durch Bildung von diastcreoisomeren Paaren unter Verwendung eines optisch aktiven Amins 2-ur Bildung der Salze des Raceeats, fraktionierte Kristallisation der gebildeten Diastereoisomeren und Wiedergewinnung der D- und L-Isomeren aus den entsprechenden Aminsalzen nach Abtrennung erreichen. Diese Spaltung hat man auch durch direkte Kristallisation von zuerst dee D-Isommeren und dann dem L-Isoeeren aus Übersättigten Lösungen des Racenats durch Animpf·η ait Kristallen des gewünschten Isoaeren. Di· Spaltung des Endproduktes durch ein· dieser Methoden ergibt eine Anreicherung des biologisch inaktiven D-Isoaeren in gleicher Menge alt, den gewünschten L-Ieoeeren. Bs 1st daher von grossem Interesse,Verfahren zu entwickeln« um das biologisch
inaktive D-Ieoaere bei der RUcksynthetisierung der gewünschten enontioQorphen Ports einzusetzen.
Dis erflndungsgemXssen D-Azlaotone und das Verfahren zu ihrer Herstellung lassen sich nun zur Umwandlung des D-Iscmeren von c-^ethyldihydroxyphenylalanin in das pharnakologisch wertvolle L-T.eosiere verwenden, indea beispielsweise dau Azläcton, das sich von D-a-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin ableitet, mit
AmrconitJc .In das a-Acylaralno-a-aethyl-fl-(3,4-dihydroxyphenyl)-prsjior.amid umgewandelt und dieses anschlieseend zu dee entsprechenden Kitril dshydratislert wird, das sich dann wieder i-u dem entsprechenden D,L-Nitril racemisieren lässt. Dieses kann,
ΟΌ5Θ-18/18Α5
ure U , ,-. 8AO ORJGlNAL
wie oben beschrisben, in die Diastereoaeren gespalten, und dao abgetrennte L-a-Aoetaminopropionitril kann zu dem gewünschten Ir-a«Methyl-(3J)4-dihydroxyphenyl)-alanin hydrolysiert werden.
Beispiel D-2,4-Dlmethyl-2-(3<>4'-diaoetoxyDenzyl)-azlacton
Ein Gemisch aus 50 g D-a-Hethyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, 300 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin erhitzt man zusammen 2,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 95 0C. Das Pyridin iud das nicht umgesetzte EssigsHureannydrld destilliert man aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ab und destilliert den RUckatand, der das gebildete Produkt enthalt, bei I69 bis 173 0C bei 0>6 imn, u» 5a*^%# eines Öles zu erhalten, das D-2,4-Di«ethyl-2-(3',4'-diacetoxybenzyl)-az Iac ton enthält. ' '*.'..«? , ( ^ -
Die obige Verfahrensweise wiederholt man unter Verwendung von PropionsKureanhydrid und Buttersilureanhydrid ana&elie des Essigaäureanhydrids. Die nach dieser VerfahrenaweisV erhaltenen Produkte sind D-2-Methyl-4-Ithyl-2-(5l^'-dlpropionyloxybenzylj-azlacton bzw. D-2-Methyl-4~propyl-2-(3f,4'-dibutyryloxybenzyl)-azlacton. - ^ / :^
Die Verfahrensweise des Beispiels wiederholt nan, wobei man als Auegangsmateriälien anstelle des I>-a~Methyl-ß-'(>,4-di- ? ^ hydroxyphenyl)-alanine Kquinolare Mengen von D-OjrJlethyI- ..,,·. β-(3* 4-dieethoxyphenyl\-alanin oder D-a-Hethyl-ö-(3,4-nethylendioxyphenylj-alanin verwendet. Die erhaltenen Produkte sind D-2,4-Diraethyl-2-(3? »^'-dimeth^qrbensiylf-azlaoton bzw. D-2,4-Dimethyl-2-(3* ,4'-b azlacton.
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Claims (1)

  1. M 67 022 Tr.~Ao c l3· Februar I969
    Merck ft Co., Inc. *" 12
    Pat entanaprttch β
    1, D-Azlactone der allgemeinen Formel
    Nledrigallqrl - CH2 - C C-O
    Miedrigalkyl
    in welcher R1 Miedrigalkyl oder Niedrlgalkanoyl oder beide Reste R1 Methylen bedeuten·
    2. D-Azlaotone nach Anspruch 1, welche die Formel
    ^3
    R,0~
    Niedrlgalkyi
    aufweisen» in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, hat· ·
    Verfahren sur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, dass man eine D-Verbindung der Fonsel
    Miedrigalkyl -C- COOH
    in welcher R5 und Rh Wasserstoff, Miedrigalkyl oder ge« oeineae Methylen bedeuten, in eine» sturebindenden mttel
    8AD ORIGINAL
    rai-t einem NledrigalkansKureanhydrid umsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als s&urebindendes Mittel Pyridin verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 5 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Niedrigalkansäurtanhydrid Eseigsäureanhydrld, Buttersäureanhydrid oder PentanaKureanhydrid verwendet.
    00S81I/1I45
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