CN102603518A - 非对映体盐结晶拆分邻氯扁桃酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种邻氯扁桃酸的非对映体拆分方法。该方法以手性氨基醇为拆分剂制备单一构型邻氯扁桃酸。制得的单一构型邻氯扁桃酸ee>99%，产率≥75%。，合成方法简单、成本低廉，适合工业化生产。

Description

非对映体盐结晶拆分邻氯扁桃酸的方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种利用手性拆分剂和成核抑制剂制备单一构型邻氯扁桃酸的拆分方法。

背景技术

邻氯扁桃酸是一种重要的医药和染料合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用，光学活性的邻氯扁桃酸是合成许多手性药物的重要中间体。R-邻氯扁桃酸用于制备抗血小板凝聚的药物氯吡格雷，氯吡格雷的化学名为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-乙酸甲酯，临床上用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥状样硬化，与其它几种应用比较广泛的血小板抑制剂（阿司匹林、噻氯匹定等）相比较，作用强度和耐受性高于噻氯匹定，而与阿司匹林的总体耐受性相似，副作用也较其它几种血小板抑制剂更小。随着氯吡格雷的成功以及邻氯扁桃酸用途的进一步开发，(R)-邻氯扁桃酸的消费量日益增加，市场需求正日益扩大，且市场价格高昂，市场需求无法得到满足。此外，手性邻氯扁桃酸还是一种重要的手性拆分剂。因此，对单一构型邻氯扁桃酸的进一步研究开发将具有良好的经济效益和社会效益。

手性邻氯扁桃酸的制备方法主要有：

1. 化学法：化学法制备是在手性催化剂作用下通过不对称水解、不对称还原或不对称分子内氢转移合成光学活性邻氯扁桃酸。Blacker等以TMSCN为氰化剂，Jacobsen为催化剂，通过氰化和水解两步不对称直接合成手性扁桃酸。而此类化学合成法需要的催化剂价格昂贵，反应污染大，回收不便，反应条件要求严格。

2. 酶催化法：酶催化法包含酶催化合成法和酶催化拆分法。酶催化合成法关键是手性醇氰酶，其能高度选择性地催化合成手性氰醇。手性醇氰酶法是从醛或酮出发，加入氰氢酸合成 (R)-邻氯扁桃腈，再水解得到（R）-邻氯扁桃酸。（见路线1）。

路线1 手性醇氰酶PaHNL5催化得到（R）-邻氯扁桃酸

醇氰酶是一种来源于高等植物、用来抵御外敌的关键酶，需要从植物中大量提取，不能批量生产，因此不适于工业化生产，此外，该法需要使用大量的氢氰酸，在生产安全性及对环境的污染等方面来说还存在一定的缺陷。

酶催化拆分法其原理是利用酶对特定光学异构体的专一性，催化某一对映体优先反应，再利用物理化学性质差异实现对映体分离。比较常用的是氰水解酶，酯水解酶其拆分方法分别见路线2，3。

路线2 腈水解酶水解外消旋邻氯扁桃腈生成(R)-邻氯扁桃酸

该方法也需要用到氢氰酸，不适于大规模生产。

路线3 利用脂肪酶拆分外消旋邻氯扁桃酸酯得到(R)-邻氯扁桃酸酯

Hwang 等研究发现用脂肪酶或产脂肪酶菌体细胞在水相或有机相体系条件下，立体选择性水解外消旋2-氯扁桃酸酯，得到手性2-氯扁桃酸酯和手性活性的2-氯扁桃酸，其中光学活性的2-氯扁桃酸酯可以利用氢氧化钠水解的方法得到光学活性的2-氯扁桃酸，水解后e.e.值保持不变。此方法步骤繁琐，不宜大规模应用。

酶催化拆分法如何提取出活性单一对映体，选育高效、专一的微生物菌种，提高酶自身稳定性，都是目前迫切需要解决的问题。

3. 非对映体盐结晶拆分法: 它是用手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变成非对映体，然后利用其物理性质差别将非对映体分开（如用重结晶法），最后脱去拆分剂，就可分别得到一种对映异构体。通过形成非对映体盐法来拆分化学合成的外消旋邻氯扁桃酸，从而得到两种对映体。该法十分成熟，易于实现工业化，利用光学活性的α-苯乙胺（PEA）拆分扁桃酸已成熟。而对于邻氯扁桃酸，N-苄基-α-苯乙胺（BPA）首先被用做拆分剂，Hirofumi 等在乙酸异丙酯中进行拆分，所得产品的光学纯度可达99%以上，收率大于90%。但BPA 价格昂贵，不宜大规模工业化制备，而且该方法需要重结晶。

非对映体盐结晶法是目前工业上应用最广泛的一种拆分技术。但由于上述拆分剂的价格昂贵或受药物管制，这些方法未能得到广泛应用，但此方法是为数不多的可以实现工业化生产的方法。

4. 其他一些方法：电化学法、萃取拆分法、色谱拆分法、电泳拆分法共同特点是拆分规模很小，只能作为实验室的一种检测手段，实现工业化生产很困难。

发明内容

本发明目的在于提供一种操作简便，成本低廉、适合工业化生产的制备单一构型邻氯扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

本发明所述的邻氯扁桃酸，其具有如下结构通式：本发明将其简写为(RS)-1

通式Ⅰ

本发明选用手性拆分剂为手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，其具有如下结构通式：本发明将其简写为(R)-2或(S)-2

             

 

通式Ⅱ

其中R₁是邻位，间位，对位取代的-CH₃,-F , -Cl, -Br, -H其中之一；R₂，R₃分别为-H或 C1-C3的碳链烷烃。

本发明选用成核抑制剂为手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，其具有如下结构通式：本发明将其简写为(R)-3或(S)-3

通式Ⅲ

其中R₄是邻位，间位，对位取代的-OCH₃, -NO₂, -NH₂其中之一；R₅，R₆分别为-H或 C1-C3的碳链烷烃。

手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇为手性拆分剂可以参照文献[1]Jing-Yu Zhang; Hong-Min Liu; Hai-Wei Xu and Li-Hong Shan. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 512–517. [2]Erhardt, P.W.; Woo, C. M.; Gorczynski, R. J.; Anderson,W. G. J. Med. Chem. 1982, 25, 1402 合成。

本发明采用如下具体技术方案实现本发明目的：

（一）外消旋邻氯扁桃酸(RS)-1与(S)-2或（R）-2和(S)-3或（R）-3在有机溶剂中反应，抽滤得到沉淀R-1-S-2或S -1- R -2。

（二）固体R-1-S-2或S -1- R -2经过酸化，萃取，有机相得到R-邻氯扁桃酸或S-邻氯扁桃酸。

    

优选通过如下步骤实现：

步骤（一）：将外消旋扁桃酸(RS)-1、(S)-2、(S)-3加入有机溶剂中，在30℃~100℃温度下反应1~8小时，之后于室温静置，有大量R-1-S-2白色固体析出。外消旋扁桃酸(RS)-1：(S)-2：(S)-3摩尔比例为1:0.5~0.95:0.5~0.05；有机溶剂选用醇类溶剂、丙酮或乙酸乙酯。

步骤（二）：抽虑R-1-S-2白色固体，将得到的固体R-1-S-2中加入无机酸至pH=2~3，搅拌30分钟，接着用有机溶剂萃取，分别收集有机相与水相，有机相回收溶剂后得到单一构型邻氯扁桃酸(R)-1。无机酸是盐酸、硫酸、磷酸中的一种。有机溶剂选用氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种。

制备S-邻氯扁桃酸(S)-1，只需要将(S)-2和(S)-3换成(R)-2和(R)-3即可，具体操作过程同上所述。

本发明的优点在于:

1.本发明以手性氨基醇为拆分剂拆分邻氯扁桃酸，此拆分剂合成方法简单、成本低廉。

2.本方法中外消旋邻氯扁桃酸经过拆分剂S-氨基醇与成核抑制剂S-氨基醇作用后，得到R-邻氯扁桃酸·S-氨基醇的盐，此盐是固体，易于分离。

3.本方法中S-邻氯扁桃酸的制备只需要将S构型拆分剂与成核抑制剂换成R构型即可。

4.本方法中制得的单一构型邻氯扁桃酸ee>99%，产率≥75%。

具体实施方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下，本发明的范围不受这些实施例的限制： 

实施例1 通式Ⅱ中R₁=o-CH₃ ，R₂=-CH_3， R₃=-CH₃的（S/R）-2即（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂，通式Ⅲ中R₄=o-OCH₃, R₅=-CH_3， R₆=-CH₃的（S/R）-3即（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲氧苯氧基-3-氨基-2-丙醇为成核抑制剂拆分外消旋邻氯扁桃酸1。

1.步骤（一）

将18.6g(0.1mol)外消旋邻氯扁桃酸，18.8g（0.09mol）（S）-2，2.25g（0.01mol）(S)-3于150ml乙醇中，在30℃温度下磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-S-2 20.9g（0.053mol，产率82%（以单一构型邻氯扁桃酸的量计算））。

2.步骤（二）

第一步中抽滤到的固体R-1-S-2 20.9g溶于100ml水中，加入稀硫酸水溶液（1mol/L）26.5ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用乙酸乙酯130ml×3萃取，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到R-邻氯扁桃酸（（R）-1）8.93g（0.048mol，ee>99%，产率91%）。

实施例2：通式Ⅱ中R₁=-H ，R₂=-C₂H_5，R₃=-C₂H₅的（S/R）-2即（S/R）-N,N-二乙基-1-苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂，通式Ⅲ中R₄=o-NO₂, R₅=-CH_3， R₆=-C₂H₅的（S/R）-3即（S/R）--N-甲基-N-乙基-1-邻硝基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为成核抑制剂拆分外消旋邻氯扁桃酸1。

1.  步骤（一）

在250ml圆底烧瓶中加入1外消旋邻氯扁桃酸18.6g（0.1mol）、（S）-2 11.2g（0.05mol）、(S)-3 12.7g（0.05mol），乙酸乙酯150ml，30℃磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-S-2 15.5g（0.038mol，产率76%（以单一构型邻氯扁桃酸的量计算））。

2.  步骤（二）

第一步中抽滤得到的固体R-1-S-2 15.5g溶于50ml水中，加入稀硫酸水溶液（1mol/L）19ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用乙酸乙酯70ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到R-邻氯扁桃酸（（S）-1）6.5g（0.035mol，ee>99%，产率92%）。

 

实施例3：通式Ⅱ中R₁=o-Cl, R₂=-C₂H₅ ，R₃=-CH₃的（S/R）-2即（S/R）-N-甲基-N-乙基-1-邻氯苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂，通式Ⅲ中R₄=o-NH₂, R₅=-C₂H_5， R₆=-C₂H₅的（S/R）-3即（S/R）-N，N-二乙基-1-邻氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为成核抑制剂拆分外消旋邻氯扁桃酸1。

1.步骤（一）

在250ml圆底烧瓶中加入外消旋邻甲基扁桃酸18.6g（0.1mol）、（S）-2 17.07g（0.07mol）、(S)-3 7.1g（0.03mol），异丙醇150ml，90℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-S-2 17.2g（0.04mol，产率80%（以单一构型邻氯扁桃酸的量计算））。

2.步骤（二）

第一步中抽滤得到的固体R-1-S-2 17.2g溶于50ml水中，加入稀盐酸水溶液（1mol/L）38ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用二氯甲烷60ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到R-邻氯扁桃酸（（R）-1）6.9g（0.037mol，ee>99%，产率94%）。

 

实施例4：通式Ⅱ中R₁=р-Br, R₂=-C₂H₅ R₃=-CH₃的（S/R）-2即（S/R）-N-乙基-N-甲基-1-对溴苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂，通式Ⅲ中R₄=o-NH₂, R₅=-H_， R₆=-H的（S/R）-3即（S/R）-1-邻氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为成核抑制剂拆分外消旋邻氯扁桃酸1。

1.步骤（一）

在250ml圆底烧瓶中加入外消旋邻氯扁桃酸18.6g（0.1mol）、（S）-2 20.1g（0.07mol）、(S)-3 5.5g（0.03mol），甲醇150ml，70℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-S-2  18.9g（0.04mol，产率84%（以单一构型邻氯扁桃酸的量计算））。

2.步骤（二）

第一步中抽滤得到的固体R-1-S-2 18.9g溶于70ml水中，加入稀盐酸水溶液（1mol/L）45ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用二氯甲烷80ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到R-邻氯扁桃酸（（R）-1）7.1g（0.038mol，ee>99%，产率96%）。

 

实施例5：通式Ⅱ中R₁=р-Cl, R₂=-H，R₃=-H的（S/R）-2即（S/R）-1-对氯苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂，通式Ⅲ中R₄=m-OCH₃, R₅=-H_， R₆=-CH₃的（S/R）-3即（S/R）-N-甲基-1-间甲氧基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为成核抑制剂拆分外消旋邻硝基扁桃酸1。

1.步骤（一）

在250ml圆底烧瓶中加入外消旋邻氯扁桃酸18.6g（0.1mol）、（S）-2 18g（0.08mol）、 (S)-3 4.2g（0.02mol），丙酮150ml，60℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-S-2 15.5g（0.04mol，产率84%（以单一构型邻氯扁桃酸的量计算））。

2.步骤（二）

第一步中抽滤得到的固体R-1-S-2 15.5g溶于70ml水中，加入稀盐酸水溶液（1mol/L）45ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用二氯甲烷80ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到R-邻氯扁桃酸（（R）-1）7.1g（0.038mol，ee>99%，产率96%）。

 

实施例6：通式Ⅱ中R₁=m-F, R₂=-H，R₃=-H的（S/R）-2即（S/R）-1-间氟苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂，通式Ⅲ中R₄=р-NH₂, R₅=-H_， R₆=-CH₃的（S/R）-3即（S/R）-N-甲基-1-对氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为成核抑制剂拆分外消旋邻氯扁桃酸1。

1.步骤（一）

在250ml圆底烧瓶中加入1外消旋邻氯扁桃酸18.6g（0.1mol）、（S）-2 9.3g（0.05mol）、(S)-3 9.8g（0.05mol）,乙醇150ml，30℃磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-S-2 14.0g（0.038mol，产率76%（以单一构型邻氯扁桃酸的量计算））。

2.步骤（二）

第一步中抽滤得到的固体R-1-S-2 14.0g溶于50ml水中，加入稀硫酸水溶液（1mol/L）19ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用乙酸乙酯70ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到R-邻氯扁桃酸（（R）-1）6.5g（0.035mol，ee>99%，产率92%）。

 

手性拆分剂和手性成核抑制剂的合成如同文献Jing-Yu Zhang; Hong-Min Liu; Hai-Wei Xu and Li-Hong Shan. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 512–517中所述。

其制备路线如下：

实例1中用到的手性拆分剂（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲苯氧基-3-氨基-2-丙醇的制备：

将邻甲基苯酚、碳酸钾、（R/S）-环氧氯丙烷加入到250ml三口烧瓶中，110℃搅拌4小时，TLC检测原料消失，停止加热与搅拌，抽滤，滤液减压蒸馏回收（R/S）-环氧氯丙烷，得到淡黄色粘稠液手性醚。接着手性醚与二甲胺水溶液反应，结束后，除去水，用乙酸乙酯重结晶可以得到（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲苯氧基-3-氨基-2-丙醇。

实例2、3、4、5、6中用到的手性拆分剂（S/R）-N,N-二乙基-1-苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-N-甲基-N-乙基-1-邻氯苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-N-乙基-N-甲基-1-对溴苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-1-对氯苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-1-间氟苯氧基-3-氨基-2-丙醇的制备同上，只是将邻甲基苯酚分别换成苯酚、邻氯苯酚、对溴苯酚、对氯苯酚或间氟苯酚，二甲胺水溶液换成二乙胺水溶液、甲乙胺或氨水。

实例1,2,3,4,5,6中用到的手性成核抑制剂（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲氧苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）--N-甲基-N-乙基-1-邻硝基苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-N，N-二乙基-1-邻氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-1-邻氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-N-甲基-1-间甲氧基苯氧基-3-氨基-2-丙醇、（S/R）-N-甲基-1-对氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇的制备同上，只是将邻甲基苯酚换成邻甲氧苯酚、邻硝基苯酚、邻氨基苯酚、间甲氧基苯酚、对氨基苯酚，二甲胺水溶液换成甲乙氨、二乙胺水溶液、氨水或甲胺水溶液。

Claims (5)

1.邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，通过如下步骤实现：

（1）外消旋邻氯扁桃酸RS-1与手性拆分剂（S）-2或（R）-2和成核抑制剂(S)-3或（R）-3在有机溶剂中反应，抽滤得到固体R-1-S-2或S -1- R -2；

（2）固体R-1-S-2或S -1- R -2经过酸化，萃取，有机相得到R-邻氯扁桃酸或S-邻氯扁桃酸；

所述的外消旋邻氯扁桃酸RS-1具有通式Ⅰ结构：

通式Ⅰ

所述的手性拆分剂为手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，其具有通式Ⅱ结构：

通式Ⅱ

其中R₁为邻位，间位，对位取代的-CH₃,-F, -Cl, -Br, -H其中之一；R₂,R₃分别为-H或 C1-C3的碳链烷烃；

所述的成核抑制剂为手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，其具有通式Ⅲ结构：

通式Ⅲ

其中R₄是邻位，间位，对位取代的-OCH₃, -NO₂, -NH₂其中之一；R₅，R₆分别为-H或 C1-C3的碳链烷烃。

2.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤（1）中，外消旋邻氯扁桃酸：（S）-2或（R）-2： (S)-3或(R)-3摩尔比为1:0.5-0.95:0.5-0.05；反应温度优选30℃-100℃。

3.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤（1）中，有机溶剂选用醇类溶剂、丙酮或乙酸乙酯。

4.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤（2）中，酸化固体R-1-S-2或S -1- R -2调pH=2-3。

5.如权利要求1所述的邻氯扁桃酸的非对映体盐结晶拆分方法，其特征在于，步骤（2）中，萃取所用有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。