CN109467502B - 一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法 - Google Patents

一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，为一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。本发明通过将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4~12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含扁桃酸类对映体的水相混合震荡，静置至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。与现有技术相比，本发明的方法具有较高的分离因子、工艺简单、成本较低和易于工业化的优点。

Description

一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。
背景技术
扁桃酸及其衍生物为重要的医药化工中间体，可用于合成血管扩张剂环扁桃酯、尿路消毒剂扁桃酸乌洛托品等药物。扁桃酸及其衍生物为手性分子，如D-扁桃酸可用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂，L-扁桃酸用于合成S-奥昔布宁。当前扁桃酸及其衍生物的手性拆分方法有色谱法、毛细管电泳和液液萃取等。在液液萃取方面，环糊精、脯氨酸和酒石酸类衍生物为常用手性萃取剂，可用于扁桃酸类对映体的拆分。如：中国发明专利(专利号：ZL2010 1 0587515.8)提供了一种“利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法”，该方法以外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物为原料，通过加入手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，经过S-氨基醇与R-氨基醇作用后，得到S-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)、R-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)；
文献(王珍,陈晓青,等.双水相手性萃取拆分扁桃酸外消旋体.分析化学学报[J].2015,34(12):4324-4332)以β-环糊精(β-CD)为手性选择剂，利用PEG/(NH4)2SO4双水相体系萃取拆分扁桃酸外消旋体，分离因子α为2.46；
文献(陆瑞晨,彭阳峰,等.双水相体系选择性萃取分离对氯扁桃酸对映体.化学工程[J].2017,45(9):18-23)研究了对氯扁桃酸对映体在含有羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的聚乙二醇(PEG)/硫酸铵[(NH4)2SO4]双水相体系中的萃取分配行为，结果表明分离因子α为1.61。
然而，上述现有技术分离扁桃酸类化合物对映体的选择性较普遍较低。因此，针对现有技术中的存在问题，亟需开发一种针对扁桃酸类化合物对映体选择性高的分离方法以解决现有技术中的不足之处显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案包括以下步骤：
步骤一：将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，搅拌0.5～24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4～12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含扁桃酸类对映体的水相混合震荡1～48小时，静置1～48小时至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
由此，通过本发明方法，使用轴手性双膦配合物为萃取剂拆分扁桃酸类化合物对映体，具有较高的分离因子(α>2.5)。
优选的，所述扁桃酸类化合物为扁桃酸、2-氯-扁桃酸、3-氯-扁桃酸、4-氯-扁桃酸、2-硝基-扁桃酸、3-硝基-扁桃酸、4-硝基-扁桃酸、2-羟基-扁桃酸、3-羟基-扁桃酸、4-羟基-扁桃酸、2-甲氧基-扁桃酸、3-甲氧基-扁桃酸或4-甲氧基-扁桃酸。以上为例举，但并不限定于上述化合物
优选的，所述轴手性双膦配体为(S)-BIPHEMP、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-H8-BINAP或(S)-SEGPHOS，具有以下化学结构：
Figure BDA0001873398030000021
优选的，所述金属离子为钌离子、钯离子或铜离子。其中，金属离子为钌离子时，本发明的拆分扁桃酸类化合物对映体的方法具有更高的分离因子。
更优选的，所述金属离子由醋酸钌、双(乙腈)二氯钯或六氟磷酸四乙腈铜提供。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
优选的，步骤一搅拌12～24小时，使轴手性双膦配体和金属离子络合形成金属配合物。其中，24小时为较佳时间。
优选的，所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
优选的，所述缓冲水溶液的pH值为7～10。将pH值设置为7～10时，本发明的拆分扁桃酸类化合物对映体的方法具有更高的分离因子。
优选的，步骤三所述震荡为在5℃下震荡12～24小时。
本发明的有益效果：
本发明的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法。通过将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4～12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含扁桃酸类对映体的水相混合震，静置至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
本发明具有以下特点：
1、本发明采用立体选择性高的轴手性双膦配体为手性萃取剂对扁桃酸类对映体进行拆分，可获得比现有技术更高的分离因子；
2、分离过程中没有涉及到气体或者固体，操作简单方便；
3、本发明具有工艺简单、成本较低、易于工业化的优点。
具体实施方式
结合以下实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下的实施例是仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，并非是以此来限制本发明所要求保护的范围。
实施例1：
(1)将1mmol轴手性双膦配体(S)-SEGPHOS与1mmol六氟磷酸四乙腈铜溶于100mL1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为10mmol/L的(S)-SEGPHOS-Cu金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将2mmol的扁桃酸对映体溶于100mL pH值为8的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为20mmol/L的扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-扁桃酸和L-扁桃酸浓度，D-扁桃酸和L-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.18722和0.06993，分离因子(α)为2.677。
实施例2：
(1)将1mmol轴手性双膦配体(S)-MeO-BIPHEP与1mmol双(乙腈)二氯钯溶于100mL1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为10mmol/L的(S)-MeO-BIPHEP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将2mmol 2-氯-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为7的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为20mmol/L的2-氯-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡24小时，后静置12小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的浓度，D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.12277和0.04112，分离因子(α)为2.986。
实施例3：
(1)将0.1mmol轴手性双膦配体(S)-SEGPHOS与0.1mmol六氟磷酸四乙腈铜溶于100mL1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为1mmol/L的(S)-SEGPHOS-Cu金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol 2-氯-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为7的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2mmol/L的2-氯-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡24小时，后静置12小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的浓度，D-2-氯-扁桃酸和L-2-氯-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.17294和0.04876，分离因子(α)为3.547。
实施例4：
(1)将0.1mmol轴手性双膦配体(S)-H8-BINAP与0.1mmol醋酸钌溶于100mL二氯甲烷中，搅拌24小时络合形成浓度为1mmol/L的(S)-H8-BINAP-Ru金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol 3-羟基-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为10的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2mmol/L的3-羟基-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡24小时，后静置24小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-3-羟基-扁桃酸和L-3-羟基-扁桃酸的浓度，D-3-羟基-扁桃酸和L-3-羟基-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.41224和0.09532，分离因子(α)为4.325。
实施例5：
(1)将0.1mmol轴手性双膦配体(S)-BIPHEMP与0.1mmol醋酸钌溶于100mL三氯甲烷中，搅拌24小时络合形成浓度为1mmol/L的(S)-BIPHEMP-Ru金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol 3-甲氧基-扁桃酸对映体溶于100mL pH值为8的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2mmol/L的3-甲氧基-扁桃酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的摇床中震荡12小时，后静置24小时使两相分离，分别测定有机相和水相中D-3-甲氧基-扁桃酸和L-3-甲氧基-扁桃酸的浓度，D-3-甲氧基-扁桃酸和L-3-甲氧基-扁桃酸的分配系数kD和kL分别为0.37818和0.10847，分离因子(α)为3.486。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (7)

1.一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，包括以下步骤：
步骤一：将轴手性双膦配体和金属离子溶于有机溶剂，搅拌0.5～24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将扁桃酸类化合物对映体溶于pH值为4～12的缓冲水溶液，得含扁桃酸类对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含扁桃酸类对映体的水相混合震荡1～48小时，静置1～48小时至有机相和水相分离，扁桃酸类化合物的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离；
所述扁桃酸类化合物为扁桃酸、2-氯-扁桃酸、3-氯-扁桃酸、4-氯-扁桃酸、2-羟基-扁桃酸、3-羟基-扁桃酸、4-羟基-扁桃酸、2-甲氧基-扁桃酸、3-甲氧基-扁桃酸或4-甲氧基-扁桃酸；所述轴手性双膦配体为(S)-BIPHEMP、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-H8-BINAP或(S)-SEGPHOS；所述金属离子为钌离子、钯离子或铜离子。
2.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述金属离子由醋酸钌、双(乙腈)二氯钯或六氟磷酸四乙腈铜提供。
3.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：步骤一所述搅拌时间为12～24小时。
5.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
6.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的pH值为7～10。
7.根据权利要求1所述的一种拆分扁桃酸类化合物对映体的方法，其特征在于：步骤三所述震荡为在5℃下震荡12～24小时。
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