CN109810010B - 一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，为一种拆分3‑氯‑苯甘氨酸对映体的方法。本发明通过将双膦配体(S,S)‑DIOP和钯离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将3‑氯‑苯甘氨酸对映体溶于pH值为6~12的缓冲水溶液，得含3‑氯‑苯甘氨酸对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含3‑氯‑苯甘氨酸对映体的水相混合震荡，静置至有机相和水相分离，3‑氯‑苯甘氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。与现有技术相比，本发明的方法具有工艺简单、成本较低和易于工业化的优点。

Description

一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法。
背景技术
3-氯-苯甘氨酸为α-氨基酸，是吡咯类、咪唑类农药杀虫剂的重要中间体，此外，其还可用于合成青霉素类衍生物和头孢菌素类衍生物。3-氯-苯甘氨酸为手性分子，现有技术中，对单一对映体的制备方法主要有不对称合成法和外消旋体结晶拆分法。如：文献(杨光.不对称相转移催化合成光活性α-氨基酸[J].化学试剂,2002,24(2):136-138.)利用两种不同的手性相转移催化剂(N-苄基氯化辛可尼丁、N-苄基氯化辛可宁)合成了相应R型及S型的α-氯苯甘氨酸,这两种手性相转移催化剂均表现出了良好的催化活性,得到了50％以上的收率，但是手性相转移催化剂的制备、价格及回收问题不易解决，影响了该方法的应用；采用D-樟脑磺酸为拆分剂可对3-氯-苯甘氨酸外消旋体进行拆分，D-樟脑磺酸可与D型3-氯-苯甘氨酸形成结晶盐，从而实现单一对映体的拆分，但该拆分法仍存在樟脑磺酸回收难、价格太高等缺点。现有技术中，采用液液萃取法可有效降低α-氨基酸单一对映体的获取成本，如唐课文等采用手性(S)-BINAP-金属铜配合物作为萃取剂实现了苯丙氨酸的分离。
然而，现有技术中缺乏针对3-氯-苯甘氨酸外消旋体液液萃取的技术方案。因此，针对现有技术中的不足，亟需开发一种生产成本低、分离效果好的适合于3-氯-苯甘氨酸对映体的拆分技术以解决现有技术中的不足之处显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案包括以下步骤：
步骤一：将双膦配体(S,S)-DIOP和钯离子溶于有机溶剂，搅拌0.5～24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将3-氯-苯甘氨酸对映体溶于pH值为6～12的缓冲水溶液，得含3-氯-苯甘氨酸对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含3-氯-苯甘氨酸对映体的水相混合震荡1～48小时，静置1～48小时至有机相和水相分离，3-氯-苯甘氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
双膦配体(S,S)-DIOP为((4S,5S)-(+)-4,5-双(二苯基膦甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环)，具有以下化学结构：
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由此，通过形成双膦配体(S,S)-DIOP-金属钯络合物的手性萃取剂，能够实现对3-氯-苯甘氨酸对映体进行萃取分离，分离因子可达1.8以上。本发明的方法还具有分离过程中没有涉及到气体或者固体、操作简单方便、成本较低、易于工业化的特点。
优选的，所述钯离子由醋酸钯、双(乙腈)二氯钯或三氟乙酸钯提供。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
优选的，步骤一搅拌12～24小时，使双膦配体(S,S)-DIOP和钯离子络合形成金属配合物。其中，24小时为较佳时间。
优选的，所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠或磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
优选的，所述缓冲水溶液的pH值为7～10。将pH值设置为7时，本发明的拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法具有更高的分离因子。
优选的，步骤三所述震荡时间12～24小时。
优选的，步骤三所述震荡温度为在5℃。
本发明的有益效果：
本发明的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法。通过将双膦配体(S,S)-DIOP和钯离子溶于有机溶剂，得含手性萃取剂的有机相；将3-氯-苯甘氨酸对映体溶于pH值为6～12的缓冲水溶液，得含3-氯-苯甘氨酸对映体的水相；将含手性萃取剂的有机相和含3-氯-苯甘氨酸对映体的水相混合震荡，静置至有机相和水相分离，3-氯-苯甘氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。由此，本发明采用之前没有报道过可以作为手性萃取剂的(S,S)-DIOP，首次将其用于手性萃取，通过形成双膦配体(S,S)-DIOP-金属钯络合物的手性萃取剂，实现对3-氯-苯甘氨酸对映体进行萃取分离，且分离因子可达1.8以上。本发明的方法还具有分离因子高、分离过程中没有涉及到气体或者固体、操作简单方便、成本较低、易于工业化的优点。
具体实施方式
结合以下实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下的实施例是仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，并非是以此来限制本发明所要求保护的范围。
实施例1：
(1)将0.1mmol双膦配体(S,S)-DIOP与0.1mmol双(乙腈)二氯钯溶于100mL 1,2-二氯乙烷中，搅拌16小时络合形成浓度为1.0mmol/L的(S,S)-DIOP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol的3-氯-苯甘氨酸对映体溶于100mL pH值为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2.0mmol/L的3-氯-苯甘氨酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-3-氯-苯甘氨酸和L-3-氯-苯甘氨酸，3-氯-苯甘氨酸的分配系数kD和kL分别为0.4368和0.8291，分离因子(α)为1.898。
实施例2：
(1)将0.3mmol双膦配体(S,S)-DIOP与0.3mmol双(乙腈)二氯钯溶于100mL二氯甲烷中，搅拌16小时络合形成浓度为3.0mmol/L的(S,S)-DIOP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol的3-氯-苯甘氨酸对映体溶于100mL pH值为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2.0mmol/L的3-氯-苯甘氨酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于5℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-3-氯-苯甘氨酸和L-3-氯-苯甘氨酸，3-氯-苯甘氨酸的分配系数kD和kL分别为1.9881和4.0516，分离因子(α)为2.038。
实施例3：
(1)将0.1mmol双膦配体(S,S)-DIOP与0.1mmol醋酸钯溶于100mL二氯甲烷中，搅拌17小时络合形成浓度为1.0mmol/L的(S,S)-DIOP-Pd金属配合物，得含手性萃取剂的有机相；
(2)将0.2mmol的3-氯-苯甘氨酸对映体溶于100mL pH值为9.0的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠缓冲水溶液中，得浓度为2.0mmol/L的3-氯-苯甘氨酸对映体水相；
(3)取步骤(1)和步骤(2)中的有机相和水相各10mL混合，于10℃的水浴恒温振荡器中震荡24小时，后静置48小时使两相分离，应用高效液相色谱法分别测定有机相和水相中D-3-氯-苯甘氨酸和L-3-氯-苯甘氨酸，3-氯-苯甘氨酸的分配系数kD和kL分别为0.5185和0.9395，分离因子(α)为1.812。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，包括以下步骤：
步骤一：将双膦配体(S,S)-DIOP和钯离子溶于有机溶剂，搅拌0.5~24小时，得含手性萃取剂的有机相；
步骤二：将3-氯-苯甘氨酸对映体溶于pH值为6~12的缓冲水溶液，得含3-氯-苯甘氨酸对映体的水相；
步骤三：将所述含手性萃取剂的有机相和所述含3-氯-苯甘氨酸对映体的水相混合震荡1~48小时，静置1~48小时至有机相和水相分离，3-氯-苯甘氨酸的两种对映体分别富集于有机相和水相，实现分离。
2.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：所述钯离子由醋酸钯、双(乙腈)二氯钯或三氟乙酸钯提供。
3.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：步骤一所述搅拌时间为12~24小时。
5.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的缓冲盐为醋酸/醋酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的缓冲盐为磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
7.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的pH值为7~10。
8.根据权利要求7所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：所述缓冲水溶液的pH值为7。
9.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：步骤三所述震荡时间为12~24小时。
10.根据权利要求1所述的一种拆分3-氯-苯甘氨酸对映体的方法，其特征在于：步骤三所述震荡的震荡温度设置为5℃。
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